丹参治疗心血管疾病的药理作用研究

丹参治疗心血管疾病的药理作用研究

丹参是嘴唇科植物的干燥根和根茎，被记录在《神农本草经》中，并被列为优秀。其味苦,性微寒,归心肝二经,具有祛瘀止痛、活血通经、清心除烦等功效,中医有“一味丹参,功同四物”之说,补血生血,功过归地;调血敛血,力堪芍药;逐血生新,性倍川芎。现代药理研究发现,丹参具有扩张冠状动脉、防止心肌缺血和心肌梗死、改善微循环、降低心肌耗氧量等作用,被广泛用于临床各种心血管疾病的治疗。对丹参化学成分的研究开始于20世纪30年代,日本学者Nakao首先得到了3种脂溶性成分。从20世纪80年代初,我国学者开始对丹参水溶性成分进行研究,首先明确了水溶性成分丹参素的结构,此后又陆续发现了数十种水溶性成分,并将多数酚酸类化合物命名为丹酚酸,可见丹参素是各种丹酚酸的基本化学结构。故丹参成分主要包括:根主含脂溶性的二萜类成分和水溶性的酚酸成分,还含黄酮类、三萜类、甾醇等其他成分。脂溶性成分(二萜醌类化合物)主要有丹参酮I、丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB、隐丹参酮等10多种;水溶性成分(酚性酸类化合物)主要有丹参素、原儿茶醛、丹酚酸A、B、C等。近年来研发的中药制剂以丹参为主者众多,如复方丹参滴丸、丹参注射液、丹参多酚盐注射液、复方丹参注射液等,临床用途广泛,故现将丹参在治疗心血管疾病中的药理作用文献研究作一综述。一、关于丹参单体的基本研究1.种植养草粉中丹参酮a含量及其组成的变化丹参酮ⅡA(tanshinoneⅡ,TsnⅡ)是丹参中脂溶性成分的代表,醌类成分易被还原为二酚类衍生物而被氧化为醌,起到电子传递作用,作为生物体新陈代谢的产物,通过促进或干扰生物的多种生化反应表现出多种生物活性。2005年版《中国药典》规定以丹参酮ⅡA含量作为衡量丹参药材质量优劣的指标,丹参酮ⅡA(C19H18O3)含量不得少于0.20%。二年生栽培品种甘西鼠尾草根丹参酮ⅡA含量达0.553%,虽不如三年生栽培品种中丹参酮ⅡA(含量最高,达0.759%),但已超出《中国药典》(2005版)规定丹参中丹参酮ⅡA含量0.20%的范围。丹参素是分离丹参水提液得到的D-(+)β-(3,4-二羟基苯)乳酸,由于游离酸不稳定,故将其制成钠盐,其水溶性好,性质较其他水溶性大分子酚酸稳定,并且在体内可被快速吸收。丹酚酸多数是由丹参素与其他有机酸类化合物结合而成,且大多以丹酚酸B作为质量控制的标准。目前,丹参有效成分的提取分离存在提取效率不高,分离纯化困难,有效成分纯度低等问题。尤其丹参酮ⅡA对光不稳定和丹酚酸B受热分解等因素,进一步限制了提取分离方法的使用。相信随着微波萃取、生物酶、半仿生提取、CO2超临界流体萃取、大孔树脂吸附、超滤、高速逆流色谱等新技术的推广应用,高纯度有效成分的提取分离将成为可能。2.治疗冠心病再灌注损伤的活性成分及作用机制(1)抗心肌肥大:左心室肥厚是高血压病的并发症之一,在压力负荷等病理因素所导致的心肌细胞肥大反应中,血管紧张素Ⅱ是重要的刺激因子,龚丽娅等研究显示,丹参酮ⅡA能抑制血管紧张素Ⅱ诱导的心肌肥大,主要通过阻断血管紧张素Ⅱ结合于G蛋白耦联受体从而抑制磷脂酶C(PLC)和蛋白激酶C(PKC)的激活,降低心肌细胞(Ca2+)水平,阻断心肌肥厚信号向核内传导。郭自强等在实验中观察到血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)可明显增加心肌细胞心钠素(ANP)和肌动蛋白β(β-actin)表达,而丹参素抑制AngⅡ对心肌细胞ANP和β-actin基因表达的增加,故减少心肌细胞内蛋白的增多,特别是异常蛋白质的增多,可防止心肌细胞肥大,其作用机制与丹参素具有钙离子拮抗剂作用,能抑制心肌细胞内钙离子浓度增高有关。(2)抗氧自由基:自由基性质极为活泼,可与各种细胞成分,如膜磷脂、蛋白质、核酸等发生反应,造成细胞结构损伤和功能代谢障碍。丹参能清除自由基,其成分中的丹参酮类、丹参素、丹酚酸类化合物、原儿茶醛、咖啡酸及迷迭香酸均具有很强的抗氧化作用。研究发现,丹参酮ⅡA作用后可抑制细胞膜上的NADH/NADPH氧化酶的激活,提高SOD的活性,清除氧自由基并抑制脂质过氧化反应,保护血管内皮细胞。陈海明和叶攀研究丹参酮ⅡA对H2O2所致人脐静脉内皮细胞(ECV-304)损伤的保护作用,发现其能剂量依赖性地降低MDA含量,增强SOD活性,抑制H2O2对ECV-304细胞的损伤作用。孙可青等首次研究了丹参素心肌保护的细胞电生理机制。7例离体灌流大鼠心脏冠脉结扎松脱的再灌注期全部发生再灌注性心律失常。再灌注加丹参素保护组仅见1例发生心律失常,证明其发挥清除自由基的作用,主要是通过降低H+-ATP酶水解活性和增加H+-ATP酶合成活性来调节能量代谢;阻止黄嘌呤脱氢酶向黄嘌呤氧化酶的转变,减少自由基的产生,故能明显降低再灌注性和外源性自由基诱导的心律失常发生率。(3)钙拮抗作用:目前认为细胞内“钙超载”主要储存于线粒体和肌浆网内,各种因素引起细胞损伤后均可见细胞内Ca2+水平明显升高,是心肌缺血再灌注损伤的重要病理改变。丹参水溶性成分可能通过其拮抗作用减轻细胞损伤,钱卫民等观察发现,丹参素可使豚鼠心室肌细胞L型钙通道电流—电压曲线明显上移,具有类似异搏停样的L型钙通道阻断剂作用。心肌再灌注损伤的发生与钙离子细胞内外分布的破坏即细胞内钙超载有密切关系。故丹参素的钙拮抗作用是丹参素心肌保护作用的重要机制。丹酚酸在浓度<10.6mol·L-1时,可降低细胞内游离钙浓度,该作用在大鼠的心肌细胞、血管平滑肌和脾淋巴细胞实验中均得到证明,而且对不同激动剂引起的细胞钙增高均有一定的抑制作用。(4)钙激活钾通道的激活机制:钙激活钾通道是血管平滑肌上最主要的外向电流通道,与冠脉舒张密切相关。张洁等应用膜刮钳技术,研究了丹参酮ⅡA磺酸钠和丹参素与冠脉舒张作用的相关性,结果发现丹参素能激活心肌细胞内向整流钾通道,保护心肌,其对通道的激活表现为通道开放概率和开放数量的增加,通道平均开放时间无明显变化,同时丹参素对通道的激活作用需一系列的胞内过程来完成。(5)抗氧化作用:廖力夫和周昕研究结果表明,丹参素抑制亚硝酸根能力比半胱氨酸和抗坏血酸强得多,过亚硝酸根是心肌损伤、动脉硬化等疾病的重要介导者,半胱氨酸和抗坏血酸是体内的两种基本抗氧化剂,故当丹参素存在时,能有效保护机体免受过亚硝酸根损伤,说明丹参素对过亚硝酸根的抑制是其保护心肌等药理作用的重要分子机制之一。另有实验表明,丹酚酸B可减轻高胆固醇血症动物的动脉粥样硬化程度,不仅与其降低胆固醇的作用有关,而且可能是因为其抗氧化作用阻止了内皮损伤和LDL氧化修饰。3.对血小板聚集的影响丹参抗血栓形成与其抗凝血及抑制血小板聚集等作用有关。实验表明,丹参中的有效成分丹参酮ⅡA磺酸钠、丹参素能抑制体外血栓形成,通过抑制ADP诱导的血小板聚集,使血小板黏性降低。通过抑制磷酸二酯酶的活力,增加血小板中cAMP,从而抑制血小板聚集。另一方面,白细胞与血栓形成的关系很早就引起极大关注。富血小板血栓部位常有白细胞积聚,白细胞通过呼吸爆发产生大量氧自由基及过氧化氢等激活血小板。丹参素对细胞因子活化内皮细胞的抑制及保护血管内皮,减少白细胞黏附作用,可能是其发挥抗血栓形成作用的机制之一。杨佳等观察丹酚酸B48mg·kg-1可明显抑制正常大鼠血浆血小板黏附性,但对ADP诱导正常大鼠血浆血小板聚集无明显抑制作用,同时可明显降低血浆TXB2的水平,对6-Keto-PGF1α均无明显影响。推测丹酚酸B抑制正常大鼠血浆血小板黏聚性的作用机制可能与抑制TXA2合成有关。4.对特殊患者的治疗丹参酮ⅡA能抑制炎症因子如IL-1β、TNF-α等的产生,抑制溶酶的释放,降低血中前列腺素F2a(PGF2a)和前列腺素E(PGE)的水平。在炎症反应过程中,炎症因子如IL-1β、TNF-α等可激活淋巴细胞,促进中性粒细胞等炎症细胞表达黏附分子,促进细胞因子和化学因子的释放,加重炎症反应,引起血管内皮功能损伤;并且IL-6可直接通过毒性作用引起损伤的肾脏功能延迟恢复,TNF-α则可直接诱发急性肾功能衰竭发生,予丹参酮ⅡA磺酸钠后,可显著降低心肾综合征患者血清IL-6、TNF-α、CRP的水平,从而改善患者的全身炎症反应状态,改善心肾综合征患者近期预后。Jang等研究发现,丹参酮ⅡA具有Ca2+阻滞剂的作用,能减少钙离子内流,防止细胞内钙离子超载引发的细胞损伤,并抑制炎性细胞因子IL-1β、TNF-α的产生。丹参酮抑制炎症细胞的活化及趋化因子、炎症细胞因子表达的机制可能与天然免疫细胞,如巨噬细胞、树突状细胞等表达的模式识别受体即Toll样受体的信号途径有关。二、丹参制剂的临床应用1.纯中药制剂复方丹参滴丸是丹参、三七、冰片三味中药组成的复方,是传统中医理论与现代医药技术相结合研制的新型纯中药制剂,具有活血化瘀、理气止痛功效。陈树彤等用复方丹参滴丸和洛伐他汀治疗冠心病并高血脂患者79例,取得良好疗效。治疗组的心绞痛有效率90.5%,明显高于对照组的54.0%。2.丹参酮a磺酸钠对心血管内皮功能的作用丹参酮ⅡA是从唇形科中药丹参中提取的有效精华成分,丹参酮ⅡA磺酸钠注射液是从丹参中分离出的二萜醌类化合物丹参酮ⅡA经磺化而得出的一种水溶性物质。动物实验研究发现,其通过减弱血管紧张素Ⅱ诱导的心肌肥大及增加钙离子而发挥心肌保护作用,故在血管紧张素Ⅱ这一环节方面,可能对阻止心室重塑产生有益作用。血管内皮是公认的氧化剂产生和攻击的关键点,丹参酮ⅡA磺酸钠通过保护重要组织的血管内皮,具有抗氧化、抗氧自由基、防治心肌缺血再灌注损伤、保护心脏功能的作用,在动物再灌注模型上能减少心肌梗死面积。宋利等将51例患者随机分两组,治疗组41例,静脉滴注丹参酮ⅡA磺酸钠针,联合常规用药;对照组10例,所用西药与治疗组相同。结果发现,丹参酮ⅡA磺酸钠针在治疗心力衰竭方面疗效肯定,并且安全有效。3.离体心脏能量代谢丹参注射液内主要为水溶性成分,包括丹参素、丹酚酸B、丹酚酸A和原儿茶醛等。马晨等采用大鼠离体心脏灌流技术,研究丹参注射液对大鼠离体心脏能量代谢的调节作用。结果证实,丹参注射液可通过抑制离体大鼠心脏中脂肪酸的氧化,提高心肌能量代谢的效率,而起到心肌保护作用。4.其它同系物新药丹参多酚盐注射液是国家二类中药新药,是从丹参中提取的具有心血管活性的水溶性有效成分制成的冻干粉针剂,其中丹参乙酸镁含量超过80%,其余为丹参乙酸镁的同系物,如紫草酸镁、紫草酸二钾和迷迭香酸钠等,成分相对单一,质量稳定,故副反应相对于丹参注射液要少很多。李湘平和尹桃观察168例冠心病患者应用丹参多酚酸盐注射液安全有效,疗效优于丹参注射液,其作用机制是通过多种途径、多个机制来发挥抗血栓、促血管生成、抑制低密度脂蛋白氧化修饰及抑制血小板聚集和活化的作用。5.不同途径治疗慢性肺心病伴心力衰竭患者复方丹参注射液是由降香和丹参组成,功能为活血化瘀,行气止痛,在现代医学临床中具有保护心肌、改善血液流变学的作用。刘孝蓉等研究结合NYHA心功分级,将203例慢性肺心病伴心衰患者,随机分成治疗组101例和对照组102例,两组均常规治疗,治疗组在常规治疗基础上,加用复方丹参注射液和酚妥拉明,疗程2周。结果:治疗组显效65例占64.36%,总有效率91.09%,对照组总有效率62.75%,两组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。6.复方麻黄液干预后血管内皮组织黏附行为变化,总内毒素及血管内皮损伤刘育英等利用活体循环观察内毒素引起大鼠肠系膜微血管内白细胞、血小板与内皮的黏附行为和血管内皮损伤的变化,发现内毒素明显引起血管内白细胞黏附和游出,血流减慢,内皮水肿,内皮细胞间隙增大,用复方丹参液干预后可明显减轻,白细胞黏附数量较少,未见明显红细胞聚集、血管内皮水肿及出血。7.两组患者临床疗效分析丹参粉针主要成分为丹参素、儿茶醛、丹酚酸A和丹酚酸B。史载祥等观察丹参粉针联合西药治疗冠心病心绞痛的临