Brain（IF=14.5）上海交通大学崔东红团队发现细胞外囊泡补体蛋白为精神分裂症精准诊疗的生物标记物

Brain（IF=14.5）：上海交大崔东红团队发现细胞外囊泡补体蛋白为精神分裂症精准诊疗的生物标记物小高精神分裂症（Schizophrenia，SZ）的诊断通常依赖于临床医生对患者症状的主观评估，且症状与其他精神障碍（例如双相障碍和重度抑郁障碍）有重叠，因此误诊的风险较高（误诊率高达近25%，甚至更高）。此外，患者对抗精神病药物的反应存在很大差异，这些临床挑战导致了精神分裂症的治疗延迟或用药不当。因此，迫切需要可靠且客观的生物标志物来指导临床医生进行准确的诊断和用药决策。2023年10月10日，上海交通大学医学院附属精神卫生中心崔东红研究员团队在神经科学顶级期刊Brain（IF=14.5）上发表了题为“ExtracellularVesicleBiomarkersforComplementDysfunctioninSchizophrenia”的文章。利用细胞外囊泡（EVs）蛋白质组和基于XGBoost的机器学习，开发了用于精神分裂症诊断和药物疗效预测的EVs标志物，并建立了个性化诊断和预测评分系统。一、研究设计研究分析了343例参与者的血浆和血浆来源的EVs，其中包括100例慢性精神分裂症患者、34例首发和未用药（FEDN）患者、35名双相情感障碍（BD）患者、25例重度抑郁症(MDD)患者，以及149名年龄和性别匹配的健康对照。1、外泌体蛋白质组学确定差异蛋白研究首先用超速离心法提取了所有参与者血浆来源的EVs并进行了鉴定。外泌体计数发现相比健康对照，精神分裂症患者的血浆EVs数量显著增多且EVs数量与病程显著相关，提示血浆EVs与疾病的相关性（图1A）。进一步利用蛋白组学技术比较了精神分裂症患者（20例）和健康对照组（28例）的EVs蛋白谱的变化，通过一系列生物信息学分析，最终聚焦在与补体系统相关的一组EVs蛋白上（图1B）。结果发现，相较健康对照，该组EVs补体蛋白在精神分裂症患者中表达均显著升高（图1C）。研究人员在另一组精神分裂症和健康对照样本中验证了这组EVs补体蛋白（图1D）。研究者还发现，相比血浆补体蛋白，EVs的补体蛋白表达的稳定性在多个队列间表现出更好的一致性（图1E），提示其在精神分裂症生物标志物的开发上优于血浆（图1F）。图1EVs数量、大小及蛋白谱在SZ和健康对照中的差异2、基于外泌体补体蛋白建立诊断模型基于上述锁定的EVs补体蛋白，研究者采用基于XGBoost的机器学习建立了精神分裂症分类模型，发现在用于区分精神分裂症和健康对照时，两种或两种以上EVs补体蛋白组合实现了≥0.84的AUC。其中，所有四个指标的组合显示出最高的AUC（0.895）（图2A）。这四项指标在区分慢性和首发患者方面表现也同样出色，AUC为0.881（图2B）。鉴于精神分裂症误诊为双相障碍和重度抑郁症的比率较高，研究者测试了基于EVs的补体蛋白能否区分这些疾病。结果发现，该指标在区分精神分裂症和双相障碍间达到0.966的AUC（图2C）。当区分精神分裂症和抑郁症时，AUC为0.893（图2D）。综上，该EVs补体蛋白标记物在SZ、BD和MDD的诊断和区分上有较好的表现。图2EVs补体蛋白区分首发、慢性SZ、BD、MDD及健康对照3、基于EVs补体蛋白的个性化打分系统个性化评估工具在临床实践中具有重要意义。研究者进一步利用XGBoost算法构建了基于EVs补体蛋白的个性化打分系统（PDS），用于个体化诊断精神分裂症。结果发现，PDS能显著将精神分裂症与健康对照区分，然而无法将健康个体与双相障碍或抑郁症区分。因此，该PDS系统对精神分裂症诊断具有高度敏感性和特异性（图3A-C）。为了确定PDS是否与精神分裂症患者的抗精神病药物反应相关，研究者招募了一个随访队列。研究发现，与无应答者相比，药物应答者的基线PDS显著高于无应答者。重要的是，基线PDS与PANSS总分以及阳性、阴性和一般心理分量表的降低百分比显著相关（图3D-G）。综上，基于横断面数据开发的PDS与纵向队列中的个体治疗反应显著相关，证明了其在水平上的疗效预测能力。图3个体化打分系统对SZ的个体化诊断及药物预后总结与讨论该研究的创新方法揭示了不同疾病状态下的EVs补体蛋白变化。发现基于EVs补体蛋白的标志物优于其对应的血浆标志物，不仅能准确区分精神分裂症患者和健康人，而且该组EVs补体蛋白标志物还能有效将精神分裂症与双相障碍和抑郁症区分开来。同时，基于EVs标志物开发的个性化评分系统为精神分裂症患者提供了个性化诊断和药物疗效预测手段。总之，通过细胞外囊泡（EVs）蛋白质组分析和机器学习的结合，研究者证明了EVs生物标志物在SZ个性化精准诊断和治疗方面的作用。研究提出EVs补体蛋白在其生物学稳定性和反映大脑病理学方面的潜力超过了血浆中的同类蛋白，成为极具临床转化潜力的精神分裂症诊疗生物标志物。华盈生物--血液标志物完整解决方案构建者1）“蛋白芯片”和“蛋白质谱”双平台技术服务体系将完美助力于血液蛋白标志物的发现，双管齐下，最大限度的不漏筛低丰度的血液蛋白，发现最具临床意义的标志物。2）“外泌体研究体系”可全面筛选血液外泌体中的RNA、蛋白、脂类等，针对外泌体微量体系，后续验证阶段华盈生物可提供数字PCR、Simoa等超灵敏检测技术，最大限度减少在大队列验证过程中数据缺失值的问题。目前华盈已经实现了外泌体“分离—鉴定—标志物筛选—验证—建模”一站式服务体系。3）“20k人类蛋白组芯片”包含大约2万多种人类蛋白，可全面筛选血液自身抗体，发现肿瘤、自身免疫疾病等新的自身抗体诊断标志物。4）“ISOP单细胞功能蛋白组”可实现对单个细胞亚群的32种功能分泌蛋白组的检测，发现关键的多功能性细胞，作为肿瘤免疫治疗、CAR-T细胞治疗的预测标志物。多年来华盈生物服务客户已经覆盖国内各大著名的高校院所和多位院士课题组。华盈的专业和专注也已获得业界普遍认可，合作者的科研成果也先后在CancerCell、PNAS、JClinInvest、NatCommun、JHepatol、SciTranslMed、Circulation等著名期刊上发表。业务咨询400-869-2936微信同号）相关文献XueT,LiuW,WangL,etal.Extracellularvesiclebiomarkersforcomplementdysfunctioninschizophrenia.Brain.2023Oct10:awad341.doi:10.1093/brain/awad341.Epubaheadofprint.PMID:37816260.相关阅读1）ACSNano（IF=17.1）：北京协和医学院揭示血清细胞外囊泡miRNA作为卵巢癌诊断和预后标志物2）BiomarkRes（IF=11.1）：血清外泌体miRNA作为小细胞肺癌诊断和预后生物标志物3）Gastroenterology（IF=29.4）：粪便、组织和血浆细胞外囊泡的miRNA特征诊断结直肠癌4）AnnRheumDis（IF=27.4）：强直性脊柱炎患者血浆外泌体蛋白质组学和miRNA分析5）Circulation（IF=37.8）：组织来源细胞外囊泡的多组学分析发现动脉粥样硬化和钙化主动脉瓣狭窄的独特调节因子6）Gastroenterology（IF=29.4）：暨南大学张灏团队揭示唾液细胞外囊泡miRNA用于食管癌的早期检测和预后7）Gastroenterology（IF=33.883）：外泌体miRNA用