食管和胃静脉曲张出血的药物治疗

食管和胃静脉曲张出血的药物治疗

门脉高血压和胃支静脉治疗的目的是控制急性出血，防止首次出血和重新出血。治疗手段包括药物治疗、气囊压迫止血、内镜治疗(包括硬化剂治疗、组织粘合剂栓塞、曲张静脉套扎及金属夹治疗等)、介入治疗以及外科手术治疗等。已知首次曲张静脉破裂出血的患者中有一半须医疗措施干预才能止血,而紧急止血后未经进一步治疗的患者中有60%再发出血。及时恰当的治疗能够稳定病情,为患者施行外科断流术、分流术、经静脉球囊封堵逆行栓塞术(B-RTO)术及肝移植术等进一步治疗创造条件。食管和胃静脉曲张出血的药物治疗门脉高压药物治疗的目的是通过降低门脉压力而达到预防和控制胃食管静脉曲张破裂出血。这些药物可以分为以下几类:1.缩血管药物:如垂体加压素、特利加压素、生长抑素及β-受体阻滞剂,其作用机制为直接或间接引起内脏血管收缩,从而减少门脉血流,降低门脉压力和侧支循环血流;2.血管扩张剂:如硝酸酯类、哌唑嗪和可乐定等,其作用机制为通过扩张肝内和侧支血管,从而降低门脉压力;3.降低循环血流量的药物如利尿剂等,因降低门脉压效果有限,须与上述两类药物合用,临床上应用亦受限。经内镜检查发现中重度静脉曲张的门脉高压患者须行药物预防治疗,使用的药物主要为β-受体阻滞剂与硝酸酯类制剂。非选择性β-受体阻滞剂作为门脉高压预防性治疗一线药物的临床地位已获公认,荟萃分析显示其能减少45%的首次出血率,并降低一半死亡率。合用硝酸酯类药物与β-受体阻滞剂较之单用能显著改善降低门脉压的效果,可用于单用β-受体阻滞剂反应不佳、肝功能尚可的患者。生长抑素八肽合成物的长效制剂可有效降低门脉压力与再出血风险,但价格昂贵,适用于静脉曲张程度较重、经济上可承受的患者。静脉曲张破裂出血临床上病情凶险,且易发生误吸、诱发感染与肝性脑病等各类并发症,死亡率甚高。应用于紧急止血治疗的药物包括生长抑素及其八肽合成物、垂体加压素和特利加压素等,通过阻断如胰高糖素与血管活性肠肽等多种血管扩张激素的释放,收缩内脏血管进而降低门脉压力。这些药物的临床应用大大降低了食管和胃静脉曲张出血的风险。食管和胃静脉曲张出血的内镜治疗内镜治疗在门脉高压食管和胃静脉曲张破裂出血的预防和治疗中占有相当重要的地位,但通常须在药物治疗的基础上使用,以获得最佳止血效果。以下介绍常用的几种方法及其临床疗效。1.急性出血管张压内镜硬化剂注射止血治疗食管和胃静脉曲张急性出血迅速有效,内镜下在溃破出血食管静脉曲张处两侧注入足够量的硬化剂,70%~90%的急性出血可获即刻止血。就止血而言其优于气囊压迫与血管加压素。目前使用的硬化剂主要包括乙氧硬化醇与乙醇胺油酸盐等。(1)乙氧硬化醇注射乙氧硬化醇是当前世界上应用最普遍的硬化剂,其内镜注射治疗的剂量一般为10~30ml不等,每隔1~3周重复治疗1次直至曲张静脉完全消退,此后每半年随访1次。用于急性出血时原则上先止血,其余无出血曲张静脉可一并治疗,亦可择期再治疗。乙氧硬化醇可合并发热、胸痛及异位栓塞等,但几率不高。吴云林等在500例择期和紧急硬化剂注射治疗中,止血和消除曲张静脉疗效均较理想,未发现明显并发症。文献报道紧急注射乙氧硬化醇止血治疗后定期多次治疗,曲张静脉消退率为88%(注射6.5次±1.6次),但多次注射后易发生食管狭窄。如能避免在同一平面上重复注射,则能避免此类并发症。(2)经静脉和有机溶剂注射乙醇胺油酸盐(EO)目前在日本和东南亚应用较普遍,欧美及国内则较少应用。其治疗食管静脉曲张急性出血的止血率为72%~100%,择期注射治疗4~5次后可使80%~90%患者曲张静脉消失,操作简便易掌握,但注射后发生胸痛、溃疡病及发热等并发症几率较高。除应用于内镜治疗外,目前在日本普遍开展的经静脉球囊封堵逆行栓塞术(B-RTO)大都选用乙醇胺油酸盐,用于预防性闭塞巨大瘤状或葡萄串状胃曲张静脉、降低出血几率十分有效,但B-RTO术仅适用于具有胃肾静脉分流的孤立性胃曲张静脉。国内使用较多的鱼肝油酸钠(SM)止血治疗作用确切,内镜注射治疗食管和胃静脉曲张急性出血的有效率约70%~90%,多次注射可有效消退曲张静脉。但鱼肝油酸钠注射后胸痛、深溃疡形成等并发症较多。纯乙醇注射疗效肯定、价格低廉,但可使肝功能及腹水恶化,目前临床上已较少使用。2.皮圈粘结及围手术期其他治疗的适应证内镜皮圈结扎止血治疗(EVL)目的在于使结扎的曲张静脉纤维化,闭塞曲张静脉腔,预防和减少再出血,主要用于出血后择期治疗。皮圈结扎可即时阻断曲张静脉血流,形成的溃疡较硬化剂治疗浅而大,以后逐步经坏死纤维化,皮圈连同坏死组织一起脱落,极少形成食管狭窄。EVL近年来已在国内外广泛应用,国内外研究均表明EVL术消退曲张静疗疗程数减少、再出血率降低;而在并发症方面,皮圈结扎法明显低于硬化剂治疗。Bologna等在长期随访中发现皮圈结扎组患者曲张静脉的复发率高于硬化剂治疗组,胃底静脉明显曲张者结扎食管曲张静脉宜慎重;食管曲张静脉全部结扎而未采用有效降低门静脉高压措施可能成为结扎后大出血的重要原因。目前使用的设备包括使用外套管的单发皮圈结扎器与操作简便、一次可连续结扎5~8个皮圈的多环结扎器。食管静脉曲张破裂出血时应用皮圈结扎法可有效紧急止血,但以连续皮圈结扎术为佳。吴云林等应用Speedband皮圈连续结扎器治疗12例食管静脉曲张紧急出血患者,9例结扎止血成功,未获成功的3例改行硬化剂注射治疗后出血得到控制。应用EVL作食管静脉曲张破裂紧急止血治疗时因内镜安装皮圈结扎器后视野较小,出血情况下寻找合适结扎处较为困难,如皮圈结扎治疗失败,应及时改行硬化剂或粘合剂注射治疗。非明显瘤状或大葡萄串状胃曲张静脉亦可选用EVL,操作简便,术后应用抗酸剂。吴云林等内镜随访100例皮圈结扎患者发现,结扎后坏死脱落时间约为7~15天。因此,再次结扎或改行硬化剂治疗的时间以术后10~15天为宜。在食管和胃曲张静脉出血内镜联合治疗中,贲门及胃曲张静脉宜先行粘合剂治疗,然后对食管静脉曲张作EVL多环结扎治疗,临床止血疗效及消除曲张静脉作用均较理想,值得进一步深入研究。3.胃宣传histoacral和d-th胶治疗冠心病合并心脏病术后再出血的疗效经内镜注射组织粘合剂N-丁基-2-氰丙烯酸盐可迅速闭塞曲张静脉,止血有效率超过90%,术后早期再出血率显著低于EST,明显降低住院病死率。主要并发症包括异位血管栓塞、相关器官梗死等,发生率并不高。国产D-TH胶及人体组织粘合剂经临床应用证实,具有与Histoacryl类似的快速固化栓塞作用。Histoacryl与血液接触后几乎即时聚合硬化,从而闭塞血管和控制曲张静脉出血,尤其适用于胃底静脉曲张出血及预示再出血的食管粗大静脉曲张。Soehendra报道内镜注射Histoacryl治疗使食管曲张静脉急性出血住院病死率由31.5%降至7.6%。Mostafa等经内镜注射治疗100例血吸虫性肝硬化门静脉高压胃底静脉曲张出血,止血率为100%,再出血率为12.5%。Binmoeler认为胃底静脉曲张急性出血时,Histoacryl-碘化油混合剂是唯一有效的内镜治疗方法。吴云林等在内镜直视下应用Histoacryl治疗食管和胃静脉曲张及出血65例,22例急性出血者均获即时止血,未发生栓塞等并发症。因此,Histoacryl和D-TH胶可有效控制急性食管和胃静脉曲张出血,并发症少。金钟焕等采用D-TH液经内镜分层推入法作食管静脉曲张治疗16例患者,每条曲张静脉内推注D-TH液1~1.5ml,均一次获成功止血及栓塞血管的效果,无栓塞等并发症发生,10例再出血患者平均再出血间隔为5~8个月。粘合剂形成的聚合物不被组织吸收,曲张静脉在脱胶过程中可能产生大出血;北京友谊医院应用国产人体组织粘合剂治疗50例食管和胃静脉曲张及出血,末发生类似Histoacryl的脱胶性大出血。4.金属夹夹联合疗法内镜金属夹推送器HX-5LR-1(长1650mm),适用于钳道2.8mm以上的内镜。该器械安装有旋转装置,钳夹病灶前可调整金属夹方向。金属夹有多种型号,主要区别在于外颚角和臂长不一。经内镜金属夹治疗消化道喷血、渗血和可见性血管裸露等,止血疗效确切可靠。目前国内外均报道应用金属夹可有效控制食管和胃底静脉曲张急性破裂出血,择期治疗在消除曲张静脉方面疗效显著。操作时将曲张静脉置于金属夹中央,双侧钳夹按压在食管或胃底的黏膜上,收紧金属夹即可完全阻断曲张静脉。采用自食管至胃底曲张静脉上多处钳夹的方法,消除曲张静脉迅速有效,且无明显并发症。Ohnuma等使用EVL与金属夹联合疗法(EVLC)对12例门静脉高压症患者进行治疗,共钳夹118处食管曲张静脉和65处胃底曲张静脉,钳夹417次,成功结扎414次(99.3%),治疗后曲张静脉均消失。EVLC术消除静脉曲张所需的治疗次数及疗效维持时间似优于单用EVL,尤其可成功治疗非巨瘤状胃底曲张静脉。重复治疗或联用硬化剂治疗或许能提高疗效。金属夹钳叉锋利,操作中钳叉撞击撕破曲张静脉可产生大出血,具备娴熟内镜技术者方能行本法治疗。如若操作中出现大出血,可重复金属夹止血治疗或行EST等。5.硬化剂注射治疗传统内镜治疗能有效控制食管静脉曲张破裂出血,但对胃静脉曲张仍缺乏有效治疗手段。由于胃曲张静脉大多粗大成团,内部血流快,常导致注入的硬化剂迅速流失而达不到硬化及闭塞曲张静脉的期望效果;Histoacryl等对急性胃曲张静脉破裂出血有止血作用,但闭塞血管效果不佳;TIPS仅对半数胃静脉曲张有效。自从1991年首次报道以来,经静脉球囊封堵逆行栓塞术(B-RTO)已逐渐成为日本国内治疗伴有胃-左肾分流道的胃静脉曲张患者的一线治疗方法。操作时,球囊导管自右股静脉插入,逆行经过左肾静脉到达胃肾旁路血管,球囊膨胀封堵血管、注射静脉造影剂显示胃曲张静脉丛后,经导管缓慢推注硬化剂(混有造影剂的5%乙醇胺油酸盐)栓塞曲张静脉。若存在其他旁路血管,可先行使用金属圈栓塞之,防止硬化剂外漏入体循环。多项研究证实B-RTO治疗胃静脉曲张效果明确,有效率81.2%~100%,术后81.2%~100%的患者胃曲张静脉完全消退,复发率在0~10%之间,每次操作平均注射硬化剂30~35ml。此外亦可改善患者的肝功能与肝性脑病症状。该技术一定程度上加剧了食管静脉曲张的程度,但其他并发症较少且易于处理。球囊封堵内镜下硬化剂注射术(balloonendoscopicsclerotherapy,简称BES)系结合了B-RTO和内镜下硬化剂注射术的操作特点,在内镜下行硬化剂治疗前应用经左肾静脉球囊导管将胃肾旁路血管封堵以减少硬化剂外泄。Hamamoto和Matsumoto等的治疗皆获成功,平均硬化剂灌注量为23.8ml,术后在胃肾旁路血管保持通畅的情况下胃曲张静脉皆显著消退,而操作前后肝功能无明显变化。此后Shiba等将其进一步完善,并改称经球囊闭塞内镜硬化剂注射治疗术(balloon-occludedendoscopicinjectionsclerotherapy,简称BO-EIS术),区别在于硬化剂内镜注射操作时,同时使用经皮经肝球囊导管和经左肾静脉球囊导管将胃曲张静脉的供给血管和引流血管封堵。此时胃曲张静脉丛内几乎不存在血流,可有效防止硬化剂流失。通过前瞻、随机对照的方式对比了B-RTO术和BO-EIS术后,Shiba等认为BO-EIS术硬化剂用量小,疗效显著,在患者的选择上具有更大的灵活性。经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)与外科手术外科分流术能有效地防止食管、胃底静脉曲张破裂出血,但分流术仅适用于肝功能良好者(ChildA、B级),且术后易发生肝性脑病及肝功能衰竭等。经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)在肝内建立门静脉与肝静脉之间的有效分流,可显著降低门脉压力,是改善门脉高压症出血的有效治疗方法。该技术既可用于预防性治疗,又可作为紧急情况下的抢救手段。然而TIPS治疗胃静脉曲张有效率仅50%,较高的支架堵塞和肝性脑病发生率以及术后肝功能恶化等并发症皆使其应用受限。肝移植为各种终末期肝脏疾病的治疗方法,随着近年来新型免疫剂的临床应用,肝移植后排斥反应问题基本解决,长期疗效大大改善,5年生存率已达70%。肝硬化门脉高压症反复出血、内镜治疗效果不佳者可考虑行肝移植术。食管和胃静脉曲张出血治疗方法的选择经过三十多年的临床实践和经验总结,有关肝硬化门脉高压食管和胃静脉曲张破裂出血的内镜治疗原则已达成共识。中