心肌梗死溶栓治疗教学课件

心肌梗死溶栓治疗北京大学第三医院

郭静宣心肌梗死溶栓治疗北京大学第三医院

郭静宣1心肌梗死血栓形成心肌梗死血栓形成2心肌梗死:动脉硬化斑块上的

血栓形成完全闭塞的冠状动脉带富含脂质斑块的动脉正常动脉Thrombus心肌梗死:动脉硬化斑块上的

血栓形成完全闭塞的冠状动脉带富3急性心肌梗死治疗的最终目标尽早再通梗死相关血管完全改善缺血区的再灌注尽量减少心肌的坏死尽最大可能保护具有收缩功能的心肌细胞改善急性期和长期的疗效急性心肌梗死治疗的最终目标尽早再通梗死相关血管4急性心肌梗死的处理目的：防止死亡减轻病人的不适和痛苦限制心肌损伤的范围策略：在不可逆损害发生前,重建心肌再灌注机械性（percutaneouscoronaryintervention）药物性（溶栓剂溶栓治疗）时间就是心肌急性心肌梗死的处理目的：策略：时间就是心肌5心肌梗死治疗的里程碑

——溶栓治疗心肌梗死治疗的三大突破：

冠心病监护室（CCU）的建立溶栓治疗冠脉内血管成形术（PTCA）心肌梗死治疗的里程碑

——溶栓治疗心肌梗死治疗的三大突破：6心肌梗死溶栓治疗心肌梗死溶栓治疗7药物性的再灌注（reperfusion）溶栓剂通过直接和间接作用在纤溶酶原产生纤溶酶而引起血栓溶解纤溶酶降解闭塞血管的血栓中的纤维蛋白，使之分解，限制由于缺血所致的组织损伤的数量纤维蛋白在激活的血小板周围编织成网眼药物性的再灌注（reperfusion）溶栓剂通过直接和间8心肌梗死溶栓研究的三个阶段第一阶段研究“时间=心肌”第二阶段研究高效、安全、持续的溶栓第三阶段研究溶栓治疗的发展方向心肌梗死溶栓研究的三个阶段第一阶段研究“时间=心肌”9“时间=心肌”——GISSI-1研究GruppoItalianoperloStudiodellaStreptochinasinell‘InfartoMiocardico(GISSI).Effectivenessofintravenousthrombolytictreatmentinacutemyocardialinfarction.Lancet,1986,1:397-402“时间=心肌”——GISSI-1研究GruppoItali10ColinBaigent,

RoryCollins,

PaulAppleby,

SarahParish,

etal.ISIS-2:10yearsurvivalamongpatientswithsuspectedacutemyocardialinfactioninrandomisedcomparisonofintravenousstreptokinase,oralaspirin,both,orneither.BritishMedicalJournal.

2019,316,（7141）：1337-1343“时间=心肌”——ISSI-2研究ColinBaigent,

RoryCollins,

P11高效安全溶栓，持续充分灌注开放动脉理论：只有早期、充分、持续的开通梗死相关血管，才能使受损的心肌微循环得到充分的血流灌注，从而最大限度地降低死亡率第一代溶栓药物：以SK、UK为代表，最大的安全性问题是出血性并发症第二代溶栓药物：以rt－PA（重组组织型纤溶酶原激活剂）为代表，具有相对选择性降解纤维蛋白的作用，其溶栓效率更高，而引起过敏和出血的不良反应较少，是目前临床常用溶栓药物中的最佳药物高效安全溶栓，持续充分灌注开放动脉理论：只有早期、充分、持续12早期开通梗死相关血管TheThrombolysisinMyocardialInfarction(TIMI)trial.PhaseIfindings.TIMIStudyGroup.NEnglJMed,1985,312:932-936早期开通梗死相关血管TheThrombolysisin13选择性溶栓的重要性TheThrombolysisinMyocardialInfarction(TIMI)trial.PhaseIfindings.TIMIStudyGroup.NEnglJMed,1985,312:932-936.溶栓治疗对系统凝血功能的影响TIMI-1：选择性溶栓的重要性TheThrombolysisinM14溶栓方案的选择

——不同方案的疗效不同TheGUSTOInvestigators.Aninternationalrandomizedtrialcomparingfourthrombolyticstrategiesforacutemyocardialinfarction.NEnglJMed.1993,329:673-682GUSTO-1：溶栓方案的选择

——不同方案的疗效不同TheGUSTOI15TheGUSTOInvestigators.Aninternationalrandomizedtrialcomparingfourthrombolyticstrategiesforacutemyocardialinfarction.NEnglJMed.1993,329:673-682GUSTO-1：溶栓方案的选择

——不同方案的疗效不同TheGUSTOInvestigators.Anin16建立适合中国国情的溶栓方案重组组织型纤溶酶原激活酶与尿激酶对比研究组.国人小剂量重组组织型纤溶酶原激活剂与尿激酶治疗急性心肌梗塞随机对照研究.中华心血管病杂志,2019,27:174-179建立适合中国国情的溶栓方案重组组织型纤溶酶原激活酶与尿激酶对17重组组织型纤溶酶原激活酶与尿激酶对比研究组.国人小剂量重组组织型纤溶酶原激活剂与尿激酶治疗急性心肌梗塞随机对照研究.中华心血管病杂志,2019,27:174-179建立适合国情的溶栓方案TUCC：90分钟左室造影射血分数重组组织型纤溶酶原激活酶与尿激酶对比研究组.国人小剂量重组18溶栓的目的溶解血栓快速恢复受累冠脉的血流限制心肌损伤短期目的限制心肌组织损伤和/或组织坏死保存心室功能降低心肌梗死其他相关并发症的危险降低病死率长期目的VandeWerf,etal.EurHeartJ,2019溶栓的目的溶解血栓快速恢复短期目的限制心肌组织损伤19溶栓剂的使用常用溶栓剂第一代:StreptokinaseUrokinase第二代:rt-PAAPSAC第三代:r-PALanoteplaseTenekteplase使用方法尿激酶（UK):150万IU，30分钟静脉滴注链激酶（SK)：150万IU60分钟静脉滴注重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）：国际给药法：100mg90分钟静脉滴注；国内小剂量法：50mg90分钟静脉滴注r-PA:10U静脉注射2次TNK-PA:静脉注射1次时间就是心肌溶栓剂的使用常用溶栓剂使用方法时间就是心肌20大规模急性心肌梗死试验的30天病死率7.3SK6.3rt-PAP=0.001GUSTOI(1993)7.57.2rt-PAr-PAP=NSGUSTOIII(2019)6.8r-PA6.6rt-PAP=NSInTIME-2(2000)6.26.2rt-PATNKP=NSASSENT-2(2019)

病死率（%）大规模急性心肌梗死试验的30天病死率7.3SK6.3rt-P21大规模急性心肌梗死试验的院内再梗死SK3.7P=NSGUSTOI(1993)r-PA4.2P=NSGUSTOIII(2019)n-PA3.9P=NSInTIME-2(2000)TNK4.1P=NSASSENT-2(2019)4.0rt-PA4.2rt-PA4.5rt-PA3.8rt-PA

病死率（%）大规模急性心肌梗死试验的院内再梗死SK3.7P=NSGU22溶栓剂的颅内出血和病死率0.936.170.946.150.726.30.547.40.379.530.917.470.779.02024681012IntracranialhaemorrhageMortalityPercentage（%）TNKinASSENT-2rt-PAinASSENT-2rt-PAinGUSTOISKinGUSTOISKinINJECTrPAinGUSTOIIIrPAinINJECT溶栓剂的颅内出血和病死率0.936.170.946.150.23溶栓的适应证溶栓的适应证24溶栓治疗的疗效和时间之比

9研究（n=58600）：溶栓治疗051015202530350~12~34~67~12症状出现的时间（小时）35251916FTTCollborativeGroup,Lancet,1994,343:311挽救的千分比溶栓治疗的疗效和时间之比

9研究（n=58600）：25问题？发病12小时内，就诊时已无胸痛，溶栓？ECG已出现Q波，溶栓？ECG高尖T波，溶栓？ECGST段压低，溶栓？关于超急期改变问题？发病12小时内，就诊时已无胸痛，溶栓？26溶栓的年龄问题溶栓的年龄问题27问题：高危人群？高龄：≥75岁

70岁方案：70%剂量高血压：数值病程控制情况女性：月经期低体重者：70%剂量问题：高危人群？高龄：≥75岁70岁方案：728权重平衡SafetyEfficacy权重平衡SafetyEfficacy29静脉溶栓疗法的不足之处梗死相关血管再通率低50%~85%缺乏TIMI3级血流（<50%）起效在45~90分钟后无法确认疗效

0.5%~1.5%的颅内出血仅30%的病人因无禁忌证可接受治疗静脉溶栓疗法的不足之处梗死相关血管再通率低50%~8530改善药物再灌注的策略改善抗凝辅助治疗直接抗凝血酶抑制剂(hirudin,bivalirudin)低分子量肝素(enoxaparin)

改善溶栓制剂方便(tenecteplase,reteplase)大出血危险(tenecteplase)改善抗血小板的辅助治疗i.v.glycoproteinIIb/IIIa

inhibitorsclopidogrel改善药物再灌注的策略改善改善31TNK-tPA：第三代溶栓药物AssessmentoftheSafetyandEfficacyofaNewThrombolytic(ASSENT-2)Investigators.Single-bolustenecteplasecomparedwithfront-loadedalteplaseinacutemyocardialinfarction:theASSENT-2double-blindrandomizedtrial.Lancet,2019,354:716–722.

ASSENT-2：生存率TNK-tPA：第三代溶栓药物Assessmentoft32溶栓的临床实践有效性

Alteplase优于

streptokinaseTenecteplase等效于

alteplaseReteplase等效于

streptokinase

但不优于alteplaseASSENT-2INJECTGUSTOIIITIMI10A

TIMI10BRAPID-2GUSTOI重要的临床问题尚未回答溶栓的临床实践有效性

Alteplase优于stre33抗血小板治疗的效应凝血酶ADP胶原肾上腺素花生四烯酸环氧合酶TxA2

合成酶TxA2受体GPIIb-IIIa(fibrinogenreceptor)GPIIb-IIIareceptorantagonistsClopidogrelTxA2receptorantagonistsThrombininhibitorsAspirinTxA2synthaseinhibitorsPharmacologicalintervention血小板壁血小板壁抗血小板治疗的效应凝血酶ADP胶原肾上腺素花生四烯酸受34LMWH在STEMI中的应用ENTIRE–TIMI23Angiographicstudy

Full-doseTNKvsreduced-doseTNKplusabxicimab(enoxaparin)ASSENT3 Clinicalstudy

Full-doseTNK(enoxaparin)ASSENT3PLUS Clinicalstudy

Full-doseTNKplus

tirofiban(enoxaparin)GUSTOIV Clinicalstudy

SK(dalteparin) LMWH在STEMI中的应用ENTIRE–TIMI35ASSENT-3：终点的Kaplan-Meier曲线Daystodeath,reinfarctionorrefractoryischaemiaProbability（%）0246810141216182051015202530TNK+unfractionatedheparinTNK+enoxaparinTNK+abciximabLog-ranktest:P=0.000115.4%11.4%11.1%ASSENT-3Investigators,Lancet,2019ASSENT-3：终点的Kaplan-Meier曲线D36辅助抗凝药物的应用-HARTⅡRossAM,MolhoekP,LunderganC.RandomizedComparisonofEnoxaparin,aLow-Molecular-WeightHeparin,WithUnfractionatedHeparinAdjunctivetoRecombinantTissuePlasminogenActivatorThrombolysisandAspirin.SecondTrialofHeparinandAspirinReperfusionTherapy(HARTII).Circulation,

2019,104:648-652辅助抗凝药物的应用-HARTⅡRossAM,Molhoe37ASSENT-3PLUS：出血情况Wallentin,etal,Circulation,20192.9%2.2%4.0%0.97%2.80%1.3%01234567StrokeP=0.026ICHP=0.047MajorbleedP=0.168Enoxaparin+TNKUFH+TNKSimilartopriorstudies%ASSENT-3PLUS：出血情况Wallentin,e38ASSENTPLUS：法安明®显著降低临床事件024682.3%3.8%1.4%5.4%3.6%8.1%法安明普通肝素死亡再梗死亡/再梗P=0.36P=0.02P=0.046L.Wallentinetal.EuropeanHeartJournal,2019,24:897-9087天时临床事件（%）ASSENTPLUS：法安明®显著降低临床事件02468239PCIvs

溶栓:短期预后

0510152025Deathdeath,excl.SHOCKdataNon-fatalmyocardialinfarctionRecurrentischaemiaTotalstrokeHaemorrhagicstrokeMajorbleedDeath,non-fatalreinfarction,orstrokeFrequency(%)Keeley,etal,Lancet,2019PCI溶栓PCIvs溶栓:短期预后0510152025Deat40DeathNon-fatalmyocardialinfarctionTotalstrokeMajorbleedFrequency(%)*Datanotavailable05101520253035404550***Deathexcl.SHOCKdataRecurrentischemiaHaemorrhagicstrokeDeath,non-fetalMI,Re-MI,orstrokePCIvs

溶栓:长期预后Keeley，etal,Lancet,2019PCI溶栓DeathNon-fatalmyocardialinfarc41溶栓治疗的优点简便易行，适用于各级医院可及早给药，赢得更早的再灌注溶栓治疗是否过时?溶栓治疗的优点简便易行，适用于各级医院42PCI时间延迟对急性心梗预后的影响DoortoBalloonTime(min)<6060~9090~120>120PDeath(30days)0.6%0.7%4.7%2.5%0.004MACE(30days)1.6%2.4%7.6%5.5%0.003InfarctSize(%LV)14%13%18%17%0.002ACC,2019DTBTrialPCI时间延迟对急性心梗预后的影响DoortoBall43AMI心肌坏死分为三阶段起始阶段冠脉闭塞20分钟内：几乎无心肌坏死第二阶段冠脉闭塞20分钟~6小时：心肌坏死量明显增加第三阶段冠脉闭塞大于6小时：心肌坏死量不再明显增加AMI心肌坏死分为三阶段起始阶段44时间就是心肌！！！院内突发心梗

30分钟后溶栓：5%心肌坏死溶栓需时90分钟：50%心肌坏死院外发生心梗，入院延迟2.5小时溶栓延迟30分钟：70%心肌坏死溶栓需时90分钟，若冠脉开通：85%