血栓闭塞性脉管炎发病机制的研究进展

血栓闭塞性脉管炎发病机制的研究进展

自buere提出血栓闭塞性脉管炎（th）是一种独立疾病以来，对tao疾病的研究没有中断，而是在肯定、怀疑和讨论中发展起来的。比较公认的意见是:吸烟是一个最主要的原因,与患者年龄、性别(性激素)、寒冷刺激、社会环境、身体素质、病菌感染和遗传等因素有关。本文在此仅就TAO的发病原因作重点回顾和讨论。1吸收吸入1.1终身吸烟的发生率长期以来,TAO被认为是男性青年吸烟者的疾病,女性患者也大都有吸烟习惯,TAO治疗好转或痊愈后,严格禁烟者不复发或很少复发;而再度吸烟将发生TAO。所以终生禁烟就成为保证治疗效果、预防复发和挽救肢体的重要因素。也有少数TAO患者的确未吸烟,此可提示病因学的复杂性,而且可以用被动吸烟者血液检测尼古丁也有阳性,及实验动物在烟雾环境中出现末梢组织缺血病变来解释。1.2谱图1图2在上世纪初,有报道烟草尼古丁对血管有毒性作用,也有人提出烟碱在TAO发病过程中的重要作用。有研究发现,吸烟后皮肤血管收缩、皮色苍白和皮温下降;显微镜下见红细胞聚集,毛细血管血流速度减慢甚而停止;停止吸烟后血管收缩时间持续25~30分钟;足趾皮温可降低2.5℃,手指皮温可降低3.2℃。有学者应用放射碘与烟碱蛋白结合注入人体,数分钟后,男性吸烟者四肢放射碘的降低率为20%,女性为30%~40%。有人应用烟草浸液作皮肤过敏试验,结果发现在不吸烟者的皮肤过敏阳性率为9%,而吸烟者为16%~46%,而TAO患者则高达78%~87%。2001年,金星等用烟草致敏,制作了大鼠的TAO模型。2细菌感染2.1德国正资企业感染说上世纪中期,有学者发现TAO患者足部霉菌感染率较高,而且皮肤过敏反应阳性率达50%~80%。但也有学者对此观点持怀疑态度。以我国资料为例:成年人患足病者中60%为真菌感染;足癣45.2%和甲癣15.5%,但TAO的发病似乎与真菌感染的关系不密切。足癣常导致趾间糜烂,甲癣常有甲质硬化、畸形和甲周炎,真菌感染对TAO等所有慢性缺血性疾病都是一个危险因素,也可以说是一个危险并发症。2.2抗体阳性在多种立克次体感染可能与TAO有关。1980年Bartolo报道31例男性TAO中,抗Burnetii型立克次体抗体的阳性率为41.9%(13/31),而其它立克次体抗体阳性率为6.9%(3/31)。但抗立克次体抗体阳性也可在多发性动脉炎、Takayasu动脉炎、早期动脉硬化和其它心血管疾病中出现;并且发现精神科患者345例和健康对照组558例中阳性率分别为13.5%和1.8%。所以还不能说与TAO的发生有必然的联系。2.3tao基因突变的临床研究认识TAO是从肢体自发性坏疽开始,其中就有伤寒和梅毒等感染性坏疽,而这些坏疽与TAO坏疽有本质的区别,但有学者认为TAO的发生与一般细菌感染有关。1957年Horton等在肢体浅静脉培养中见到有溶血性链球菌和葡萄球菌。这种可能由皮肤细菌污染而未肯定是TAO的发病原因,在TAO的急性期,病变动脉有炎症反应及镜下看到“微型脓肿”,但未发现有细菌。1972年Haimoci认为动脉病变处有细菌存在,也有报道病变动静脉培养液内有革兰氏阴性和阳性细菌。早在1928年,Allen等就认为牙周细菌感染与TAO的发生有一定关系。近些年来,经过长期大量研究发现包括TAO在内末梢血管病中牙周疾病的并发率比对照组高2.3倍。2006年Iwai等报道TAO14例13个动脉标本中有细菌DNA阳性,认为是在牙周感染手术时,齿龈卟单胞菌(Pg)和齿垢密螺旋体(Td)通过颈静脉角进入体循环,在动脉血栓和内弹力板遭到细菌损害。在静脉注射(Pg)实验研究,也获得了同样结果,从而认为牙周细菌感染是TAO发病的原因。人巨细胞病毒(humancytomegalovirus,HCMV)是一种β-疱疹病毒,血管是HCMV抗体重要的潜伏部位。2001年Chen等对41例TAO病变血管壁HCMV的DNA进行了研究,结果是阳性率为68.3%(28/41),HCMV在膝、胫、趾血管壁的感染率分别是56.25%(9/16)、82.35%(14/17)和62.5%(5/8);对照组动脉损伤14例中仅有2例(14.3%)阳性,两组比较差异显著。结果说明HCMV感染也参与了TAO动脉病变的发生和发展。3治疗后复发的原因社会因素包括TAO患者的生存社会和自然环境。TAO多发于生活水平低和劳动强度大的群体。气温较低易导致TAO发病,也是治疗后复发的一个重要原因。随着社会生活改善,二十世纪50~60年代以后,患TAO患者逐渐减少,似乎TAO已成为少见的动脉闭塞性疾病。4性激素4.1保护作用机制长期以来,女性TAO的发病率多在3%~5%,可能是雌性激素对血管内皮细胞(endothelialcell,EC)具有保护作用。有实验分别用烟草提取液给雌雄鼠注射,结果雄鼠出现末梢组织缺血病变,而雌鼠则无。关于雌激素对EC的保护作用机制,可能是雌性激素通过抑制白介素-6(IL-6)、低密度激素和肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α),进而抑制EC凋亡及促进EC-DNA合成和加速EC的修复来保护EC,并可增加释放NO、PGI2和调整TXA2/PGI2比值,同时又增加t-PA合成,抑制血小板聚集和缓解血管痉挛,来改善肢体的血液循环。近些年来,TAO在女性中似有增加,Sterlinoro等总结90年中有五大变化,其中之一是女性患者增加,达26.8%。Sasaki等报道TAO850例中,50~74岁的TAO患者中,女性患者多于男性,男女患者分别占总数的14.8%和21.5%。究其原因,可能与工作紧张和吸烟增多有关,也有可能是雌激素分泌减少发挥重要作用。4.2患者睾丸中tao的发病机制TAO的男性患者居多。1995年王宽宇等对111例男性TAO患者的性激素研究发现:促黄体生成素和睾丸酮值明显低于正常组。在上世纪60年代前苏联学者就报道高雌激素与TAO发病的关系。王宽宇等和于爱莲等的研究发现,患者雌二醇(estradiol,E2)都获得E2值明显高于正常人。表明体内性激素异常,患者可能与TAO发病有关。5tao的遗传发病与经济文献中有一家兄弟、父子、叔侄和姐弟同患TAO病的报道,报道中,没有明显的家族史。1973年印尼Hill等报道104例TAO中,属于同一个家庭4例(3.8%)患者,其中1名妇女与初婚丈夫所生育9个儿女中的3个儿子及与二婚丈夫所生3个儿女中1个儿子患TAO。我们在1980年分析1200例TAO患者,其中有7个家族17例患者。随着组织配型技术的发展,从40多年前开始有组织相容抗原(histocompatibilityantigen,HLA)与TAO遗传因素的有关研究。日本池田检测3个家族和兄弟2人患者HLA单倍体,两代人中HLA-A11和HLA-B22均为阳性。Juij发现一种新抗原,命名为HLA-J1。日本正常人阳性率为6.8%~9.7%,而TAO则高达35.01%~42.9%。三岛3例TAO均为阳性。HLA单倍体和应点有多种,但目前还远未看到所有单倍体和位点与TAO相关的研究报道。仅就目前相同结果来看,HLA-J1、HLA-Bw54.HLA-Bw52、HLA-DH1、HLA-OR和DRw2+6+1×3等抗原,以及HLA-Bw54-MTCA(云母)1-9高阳性率出现,可以说TAO的发生与遗传易感者之间有着相当关系。在过去,普遍认为TAO可以发病于任何民族和地区,其发病率的差异主要与自然环境(如气温低)和社会经济水平有关。近几十年来,经济高度发达的西欧和北美国家TAO的发病率已降低到周围动脉疾病(peripheralarterialdisease,PAD)的0.5%~5.6%。近50年来,以色列经济一直处于高度发展状态,为什么在以色列Ashkenazi血统的犹太人中,TAO的发病率仍停留在PAD的80%。而且远高于发展中国家的TAO水平。对此差异文献未作说明,可否用不同民族会有遗传基因的差异解释?6机体免疫反应异常自从TAO烟草过敏病因学说开始,特别是TAO临床和病理免疫学研究,为TAO是个自身免疫性疾病提供了理论基础。作为自身抗原的烟碱为主,身体素质低下,寒冷、细菌感染和性激素紊乱等因素作用下,在遗传基因的基础上,使易感者的机体