制剂室检查标准

天津市医疗机构制剂室监督检查原则（试行）（征求意见稿）第一章总则为加强医疗机构制剂室监督管理，保障医疗机构制剂安全有效，根据《医疗机构制剂配制质量管理规范（试行）》、等有关规定，参考《药品生产质量管理规范（修订）》，结合我市实际，制订本原则。医疗机构制剂室监督检查是指市场和质量监督管理部门（下列简称：市场监管部门）根据法定程序，对我市医疗机构制剂配制条件和配制过程等进行日常检查的监督管理活动。本原则合用于天津市行政区域内，市场监管部门对医疗机构制剂室的监督检查。天津市市场和质量监督管理委员会负责全市医疗机构制剂配制的监督管理工作。各区县市场和质量监督管理局（下列简称：各区县局）根据市市场监管委的工作布署，负责组织实施本辖区内的监督检查工作。第二章质量与文献管理第五条制剂室配制制剂应持有和保存下列文献：（1）《医疗机构制剂许可证》及有关申请、验收、整治和变更统计；（2）制剂品种的注册批件及有关变更批件；（3）制剂品种的注册质量原则及有关变更批件；（4）制剂室监督检查文献及统计。第六条制剂室应制订对制剂配制全过程的实施有效管理的质量管理体系文献。质量管理体系文献应涉及制剂室管理文献、程序文献及操作规程和统计文献，全部文献的制订应符合制剂配制全过程的实际管理需要、含有可操作性，能够确保质量管理体系有效运行。制剂室实际运行管理的各个方面应与质量管理体系文献规定相一致。管理文献涉及的内容应涉及机构、人员、环境、设施设备、物料、质量、验证和文献的管理。第八条为确保上述管理文献的有效实施，制剂室应制订对应的程序文献，拟定管理文献有关规定的执行程序。制剂室应制订操作规程，以确保制剂配制和质量管理各项操作的原则化和规范化，并符合管理文献和程序文献的规定规定。操作规程应涉及设施设备、物料管理、制剂配制、质量检测、验证等操作规程。制剂室应制订原则化的统计文献。统计文献是制剂室员工在执行管理文献、程序文献和操作规程过程中所形成的文字和统计。涉及人员管理与培训统计；环境维护和清洁统计、设施设备管理、维修、清洁、验证和使用统计；物料管理、使用统计；制剂配制统计；物料和成品制剂质量检查统计及检查报告；制剂储存、发放使用审查、不良反映统计等。各类文献的制订和修订应按照文献管理的有关规定和程序规定实施，应原则起草部门（起草人）、同意人、同意日期和执行日期、文献编号等有关信息。第十二条制剂室应制订文献档案管理的有关规定。各类文献的保存应符合文献档案管理的有关规定，质量原则、工艺规程等其它重要文献应当长久保存，批统计最少保存至制剂使用期后一年。第三章机构与人员第十三条医疗机构应当建立与制剂配制相适应的质量管理组织，质量管理组织普通由药学部（药剂科）及制剂室、药检室等有关部门负责人员构成，质量管理组织应设立质量管理负责人。第十四条质量管理组织推行质量确保和质量控制的职责。负责全部与制剂质量有关的活动和事务，负责审核全部与制剂配制质量管理有关的文献。定时组织对制剂室质量管理体系运行状况进行自查。第十五条医疗机构制剂室应明确规定各部门和岗位的职责，应配备足够数量并含有适宜资质（含学历、培训和实践经验）的人员从事管理和操作。全部人员应明确并理解自己的职责，熟悉与其职责有关的规定，并接受必要的培训，涉及岗前培训和继续培训。岗位的职责不得有空缺，重叠的职责应有明确的解释。第十六条制剂室负责人是制剂配制和质量管理体系的最高管理者，须经医疗机构法人授权，全方面负责医疗机构制剂日常管理。制剂室负责人应含有药学或有关专业本科以上学历（或高级以上专业技术职称），含有三年以上医疗机构制剂配制管理实践经验，其中最少有一年医疗机构制剂质量管理工作经验，接受过与制剂配制及有关品种的专业知识培训。第十七条制剂室配制和质检部门的负责人不得互相兼任。制剂配制负责人和质检负责人变更时应于30日内报所在辖区各区县局备案。第十八条质量管理负责人经医疗机构制剂负责人授权，负责质量管理活动的实施和监督。质量管理负责人应最少含有药学或有关专业本科学历（或中级专业技术职称），含有五年以上医疗机构制剂配制质量管理实践经验，其中最少有一年以上医疗机构制剂质量管理工作经验，接受过与配制品种范畴有关的专业知识培训。第十九条制剂配制负责人是医疗机构制剂配制过程的最高管理者，经医疗机构制剂负责人授权，负责制剂配制全过程的实施和监督。制剂配制负责人应含有药学或有关专业大专以上学历（或中级以上专业技术职称），含有三年以上从事医疗机构制剂配制的实践经验，接受过与配制产品范畴有关的专业知识培训。第二十条制剂室从事配制技术工作的人员应配有药士或中专以上学历以上药学学历或职称，中药制剂应有对应专业的药学技术人员。其别人员应含有高中以上文化程度，含有基础理论知识和实际操作技能，并经培训合格持证上岗。第二十一条药检室负责人应含有药学或有关专业大专以上学历（或中级以上专业技术职称），熟悉药品管理法规，含有质量管理能力。第二十二条药检室最少应配备2名检查人员从事制剂质量检查和复核工作，含有基础理论知识和实际操作技能并经培训合格持证上岗。第二十三条应制订年度人员培训计划，建立人员档案，各岗位人员应通过法律法规、专业技能、岗位职责及风险管理培训等，每年最少考核1次，有考核统计备存并评定培训效果。第四章环境与设施第二十四条制剂室周边环境必须确保制剂质量的规定，制剂室30米以内不得有公厕、锅炉房、太平间、传染病房、动物房、垃圾站以及其它污染源，10米以内不得有露土地面，外部环境要保持清洁。第二十五条制剂室含有与配制剂型相适应的空气干净度规定级别的厂房，空调净化系统的设计、运行管理应符合GMP规定。房屋和面积必须与所配制的制剂剂型和规模相适应。第二十六条制剂室应各区域有防尘、防污染、防昆虫及其它动物进入的有效方法及设施。第二十七条各工作间应按制剂工序和空气干净度级别规定合理布局。不同干净度的房间应按空气干净度的高低由内向外布置。干净室（区）应维持一定的正压，并送入一定比例的新风，空气干净度不同等级相邻房间的静压差不低于5帕斯卡，干净区与室外静压差不低于10帕斯卡。第二十八条制剂室应按制剂工序合理布局，人、物流分开，普通区和干净分辨开；内服制剂与外用制剂分开；无菌制剂与其它制剂分开；中药制剂与西药制剂分开；配制、分装与贴签、包装分开。第二十九条制剂室干净区的内表面应平整光滑，无裂缝、接口严密，无颗粒物脱落并能耐受清洗和消毒。墙壁与地面等交界处宜成弧形或采用其它方法，以减少积尘和便于清洁。第三十条干净室的窗户、技术夹层及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或顶棚的连接部位均应密封，应避免出现不易清洁的部位，并尽量在干净区外部对其进行维护。第三十一条干净室应有足够照明和适宜的温度及相对湿度。干净室温度应控制在18-26度，相对湿度控制在45-65%。（工艺有特殊规定的除外）空气的微生物数和尘粒数应符合规定，应定时检测并统计。第三十二条多个制剂应根据不同的需要设立不同的操作间，每个剂型按工序划分操作岗位，进入干净区必须设有一次更衣、二次更衣，洗手消毒和烘干设施符合规定。第三十三条多个制剂应根据剂型的需要，工序合理衔接，应有避免污染和交叉污染，避免混淆和差错的方法。第三十四条制剂室应含有与所配制制剂对应的原辅料库、包装材料库、成品库房，各库房应各自独立，面积与制剂配制规模相适应，并有温度调控、防鼠、防虫、防混淆及交叉污染等方法；包装成品、半成品、原辅料、包装材料应有待验、合格、不合格的空间且标志明显。第三十五条中药制剂应设中药材前解决房间和中药挑选工作台，工作台表面平整，易干净、不产生脱落物；筛选、切片、粉碎等操作应有有效的除尘、排风设施，避免粉尘污染和交叉污染。第三十六条中药制剂室必须要有与其配制品种相适应的提取车间及其它单元操作间等对应的配制能力，确保中药提取、粉碎等各环节的质量全过程监管。第三十七条中药制剂提取、浓缩宜采用密闭系统进行操作，并在线清洁，以避免污染且必须与其后续工序严格分开，有良好的排风、水蒸气控制的设施。第三十八条药检室使用面积与设施应与其所肩负的检查任务相适应，实验室与配制区应分开，实验室根据检测功效的不同划分化学检查室、仪器分析室和微生物检查室(含阳性对照室)等；含有留样观察室（柜），对样品进行留样和稳定性考察以及统计。第五章设施设备第三十九条制剂室应含有与制剂剂型和品种相适应的、符合制剂质量规定的设备、衡器、量具等，内服和外用器具应分开。配制和检查设备应建立有明确的使用、清洁、维护、维修等操作规程；并保存对应操作统计。各类设备应由专人管理，在确认的参数范畴内使用。第四十条各类设备不得对制剂产生次生危害，与制剂直接接触的配制设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、光滑耐腐蚀，设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对制剂或容器造成污染；与制剂直接接触的润滑剂应使用食用级。第四十一条制剂用水的制备应含有对应的设备设施，制水系统的设计、运行管理应符合GMP规定。制备、储存和分派应能避免微生物的滋生和污染。储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀，管道的设计和安装应避免死角、盲管。第四十二条药检室应配备与配制品种相适应的检查仪器设备。用于制剂配制和检查的仪器、仪表、量具、衡器等其合用范畴和精密度应符合制剂配制和检查的规定，应定时校验，并有合格标志。校验统计应最少保存一年。第四十三条所用设备应在显着位置有状态标记，标明设备编号和内容物（物料或半成品等名称、规格、批号），没有内容物的应标明清洁状态；并注明清洁的时间和再清洁的周期；如需对设备消毒灭菌，必须规定消毒灭菌的具体办法。第四十四条闲置不用的设备应当搬出配制和质量控制区；有故障的设备应有醒目的状态标记；重要固定管道应标明内容物名称和流向。第四十五条配制环境（车间或房屋）改造、设施设备进行有可能影响技术参数的维修或更换重要配制的设施设备后，应当进行验证确认，符合规定后方可用于制剂配制。第四十六条设备要有专人管理，应按照操作规程和校准计划定时对配制和检查用衡器、量具、仪表、统计和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存有关统计。并有合格标志并标明使用期，校准的量程范畴涵盖实际配制和检查的使用范畴。第四十七条应当建立并保存设备采购、安装、验证的文献和统计。制订设备的防止性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应有对应的统计。第六章物料管理第四十八条配制制剂的原料应符正当定药品质量原则，从正当单位购入，有同意文号和批号，并在效期内使用。第四十九条辅料及包装材料应按规定进行检查，符合原则后方可使用，内服制剂的辅料应符合药用或食用原则。配制制剂用的直接接触药品的包装材料必须符合质量原则的规定。第五十条没有药用原则的特殊原辅料应进行安全性等实验。经验证符合药用规定并制订质量原则，经市市场监管部门同意。第五十一条制剂配制所用的中药材应按质量原则购入，合理储存与保管。第五十二条重要原辅料及包装材料应从质量管理部门同意的供应商处采购，并定时对供应商进行质量审计；重要供应商不应随意变更，如需变更应对产品进行有关验证及稳定性考察。第五十三条全部物料应严格管理，在物料的接受、待验、取样、贮存、发放及使用、均应执行原则操作规程及工艺规程。不合格物料应独立寄存，避免与其它物料混淆，并应及时解决。第五十四条药品类易制毒化学品、医疗用毒性药品、毒性中药材、易燃易爆和其它危险品的贮存、保管，应严格执行国家的有关规定。第五十五条物料应按规定的储存条件储存，在使用期内使用；无效期规定的物料，制剂室应根据物料的物理、化学性质，制订定时检查的制度，确保使用的物料质量符合规定。储存期内如有特殊状况应对物料及时检查。第五十六条制剂的标签、使用阐明必须与市场监管部门审核同意的内容、式样、文字相一致，不得随意更改。第五十七条制剂的标签、使用阐明书应专柜寄存，专人保管，按实际需要量领用；标签出入库、销毁应有统计，不得流失。第七章卫生管理第五十八条制剂室应有避免污染的卫生方法和卫生管理制度，并由专人负责。第五十九条配制间不得寄存与配制无关的物品。配制中的废弃物应及时解决。第六十条更衣室、浴室及厕所的设施不得对干净室（区）产生不良影响。第六十一条配制间和制剂设备、容器等应有清洁规程，内容涉及：清洁办法、程序、间隔时间、使用的清洁剂或消毒剂、清洁工具的清洁办法和寄存地点。第六十二条干净室应定时消毒，使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染。消毒剂品种应定时更换，避免产生耐药菌株。第六十三条工作服的选材、式样及穿戴方式应与配制操作和干净室等级规定相适应，并不得混穿。干净室工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质。无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物并不得混穿。第六十四条不同干净度级别房间使用的工作服应分别定时清洗、整顿，必要时应消毒或灭菌。洗涤时不应带入附加的颗粒物质。第六十五条干净室（区）仅限于在该室的配制人员和经同意的人员进入。参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊状况确需进入的，应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。第六十六条任何进入配制区的人员均应按规定洗手、更衣。进入干净室（区）的人员不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触制剂。第六十七条配制人员应有健康档案，并每年最少体检一次。传染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得从事制剂配制和分装工作。第八章配制管理第六十八条制剂配制前，重要操作的工作台等必须用物理或化学的办法进行清洁、消毒或灭菌。检查配制场合确保无上次遗留产品文献、或与本批配制无关的物料，设备处在清洁及待用状态，并有检查统计。还应当核对物料或中间产品的名称、批号和标记，确保生产所用物料或中间产品对的且符合规定。第六十九条新制剂的配制工艺及重要设备应按验证方案进行验证。当影响制剂质量的重要因素，如配制工艺或质量控制办法、重要原辅料、重要配制设备等发生变化时，以及配制一定周期后，应进行再验证。全部验证统计应归档保存。第七十条验证文献应涉及验证方案、验证统计、验证报告、评价和意见、同意人等。第七十一条配制制剂必须有处方、配制规程和原则操作规程。配制规程和原则操作规程不得任意修改，如需修改时必须按制订时的程序办理修订、审批手续。第七十二条每批产品应按产量和数量的物料平衡进行检查。如有显着差别，应查明因素，在得出合理解释、确认无潜在质量风险后，方可按正常产品解决。第七十三条应根据制剂配制规程选用工艺用水。工艺用水应定时按中国药典的规定进行全检，每次检查均应有具体统计。工艺用水应根据验证成果，规定检查周期。第七十四条每批制剂的每一配制阶段完毕后应由配制操作人员清场，填写清场统计。清场统计内容应涉及：工序、品名、配制批号、清场日期、检查项目及成果、清场负责人及复查人签名。清场统计应纳入批配制统计。第七十五条不同制剂（涉及同一制剂的不同规格）的配制操作不得在同一操作间同时进行。如确实无法避免时，必须在不同的操作台配制，并应采用避免污染和混淆的方法。第七十六条在配制过程中应避免称量、过筛、粉碎等可能造成粉末飞散而引发的交叉污染，以及配制过程中其它可能引发的交叉污染，应有避免产生交叉污染的方法。第七十七条每一配制操作间或配制用设备、容器须有醒目的状态标示，应标明物料名称、批号、状态及数量等。第七十八条液体制剂配制、过滤、灌封、灭菌等过程应在规定时间内完毕；配制中的中间产品应规定贮存期和贮存条件。第七十九条制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品普通不得进行返工。只有不影响产品质量、符合对应质量原则，且根据预定、经同意的操作规程以及对有关风险充足评定后，才允许返工解决。返工应当有对应统计。第八十条每批产品应当有对应的批配制统计，能够追溯该批产品的配制历史以及与质量有关的状况。批配制统计的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。第八十一条批配制统计内容涉及：（1）产品的名称、规格、批号。（2）配制各个工序开始及结束日期及时间（3）各个工序负责人、操作复核人员签名（4）每一原辅料批号、数量（5）工艺参数及重要设备（6）中间体控制、不同工序产量及物料平衡计算（7）特殊问题或异常事件的统计及同意等。第八十二条制剂应有批包装统计，批包装统计的内容应涉及：（1）待产品的名称、批号、规格、配制日期和使用期（2）包装操作日期和时间（3）负责人、操作人员签名（4）包材的名称、批号和使用数量（5）包装实样及使用设备（6）印有批号的标签和使用阐明书（7）特殊问题或异常事件的统计及同意等。（8）全部印刷包装材料及待包装产品的名称以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量及物料平衡检查。第八十三条每批制剂均应有能反映配制各个环节的完整统计,涉及批生产统计、批包装统计、批检查统计和药品放行审核统计等。操作人员应及时填写统计，统计要清晰整洁、内容真实、数据完整，不得撕毁和任意涂改，需要涂改时，更改人应在更改处签字并使被更改部分能够识别。第九章委托配制第八十四条制剂配制委托方应当是获得该制剂同意文号的医疗机构。第八十五条制剂配制受托方应当是持有《医疗机构制剂许可证》的医疗机构或持有《药品生产质量管理规范》认证证书的药品生产公司，并应含有下列条件：《医疗机构制剂许可证》或《药品生产质量管理规范》认证证书含有接受委托配制制剂的剂型。应建立有效运行的质量管理体系和质量管理体系文献。应设立制剂的配制管理机构、质量管理机构、质量检查机构、物料管理机构、人员管理机构和设施设备维护保障机构，并明确机构职责、配备对应人员。应设立核心岗位管理人员，涉及：制剂室负责人；制剂配制负责人；质量负责人等。其中，制剂配制负责人与质量负责人不得兼任。（五）应含有与配制制剂相适应的车间、设施、设备和辅助设施。第八十六条中药制剂配制的负责人和质量负责人应含有中药学或生药学等中药有关专业大专以上学历，最少三年以上从事中药制剂配制和质量管理工作经验，接受过与配制中药制剂有关的专业知识培训。第八十七条医疗机构制剂室配制车间总面积应不低于1000平方米，并应根据配制工艺规定建立净化车间。车间构造设计，内部环境符合GMP规定；应含有与配制制剂相适应的设备，全部设备的技术参数应达成规定，并通过验证。第八十八条制剂委托配制应由委托方和受托方订立制剂委托配制书面合同，明确双方责任及有关技术事项。新制剂委托配制应在申报制剂注册申请时一并提出，由注册审批部门组织进行资料审查和现场检查，符合规定的，予以同意。已获得同意文号的制剂，需要委托配制或变更委托配制机构的，应向市市场监管委药化生产监管处提出申请，经审查符合规定的，方可进行委托配制。第八十九条制剂委托配制应当严格执行同意的处方、工艺和质量原则，其包装规格、标签及使用阐明书等应当与同意的内容相似。在委托配制的制剂包装、标签和阐明书上，应当标明委托单位和受托单位名称和受托单位配制地址。第九十条委托配制的制剂留样储存环境应符合规定。制剂批配制统计应能真实、完整统