细胞色素p450-mi络合物的药物代谢

细胞色素p450-mi络合物的药物代谢

随着药物工业的发展，类似药物的数量不断增加，如何正确选择已成为一个非常重要的课题。笔者从药物代谢角度对此进行分析和总结,以促进临床合理用药和研究工作的开展。药物代谢主要分Ⅰ相、Ⅱ相。Ⅰ相代谢酶中的细胞色素P450(CYP),是人体最重要的代谢酶。CYP中最主要的是1A2、3A4、2C和2D6亚族,见表1。Ⅱ相代谢酶包括葡醛酸转移酶、硫酸基化转移酶、乙酰化酶、谷胱甘肽转移酶等。1同时给药期间选择合适的药物1.1cyp3a4抑制剂文献根据与CYP3A4亲和力大小,将其分为3类。Ⅰ类包括乙酰竹桃霉素、红霉素及红霉素的前体药物,它们能与CYP3A4形成P450-MI络合物(metaboliteintermediatecomplex)而抑制CYP3A4活性,从而降低一些也经CYP3A4代谢的并用药物的清除。Ⅱ类较少引起相互作用,包括克拉霉素、氟红霉素、麦迪霉素、交沙霉素、罗红霉素。Ⅲ类与CYP3A4的亲和力较弱,对其无抑制作用。包括阿奇红霉素、地红霉素、螺旋霉素。如螺旋霉素不影响环孢素的清除。阿奇红霉素、地红霉素不改变特非那丁和茶碱的药动学[1.3.4]。本类药物P450-MI络合物形成必须具备的条件:分子有一定的疏水性、分子中有一个易被接近的-N(CH3)2基团。分子结构的差异导致了P450-MI络合物的稳定性和形成难易,从而引起抑制活性差异。1.2哌嗪基类化合物文献也考察了该类药物的结构与抑制CYP1A2能力的关系。酮基、羧酸基和1位N原子是与CYP1A2活性部位结合的最重要的基团。哌嗪取代基裂解后的代谢产物有较强的抑制活性。含有7-哌嗪基的萘啶类与相应的喹诺酮类衍生物相比抑制活性较强。7-哌嗪基的烷基化能削弱对CYP1A2的抑制能力。6-位氟取代对抑制能力无贡献。环丙沙星、依诺沙星、诺氟沙星对华法林、他克林、茶碱的代谢有抑制作用。替代药物为氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星和司帕沙星。1.3cyp3a4基层治疗的药物选择Schuster等研究指出酮康唑、咪康唑、克霉唑中的杂环氮原子能与P450血红素中的铁原子直接结合,从而抑制P450的活性。而特比萘芬和萘替芬结构中不含杂环氮原子,与P450的结合较少,只占了总P450的5%。酮康唑、伊曲康唑为CYP3A4的强抑制剂,故会减弱CYP3A4底物的清除。例如,能使特非那丁血药浓度升高而导致心脏QT间期延长。因氟康唑对CYP3A4的抑制作用较弱,故对特非那丁药动学影响较小。特比萘芬对CYP3A4无抑制作用。因此,并用CYP3A4底物的甲藓病人应首选特比萘芬。特比萘芬与其他药物发生相互作用的风险很小。洛沙坦经CYP2C9、CYP3A4代谢激活产生降压作用。CYP2C9是其主要的代谢酶。由于氟康唑对CYP2C9的抑制作用强于对CYP3A4的抑制作用,故合用氟康唑后洛沙坦的代谢受抑制,影响洛沙坦疗效的发挥。而伊曲康唑对洛沙坦的代谢无显著影响。氟康唑与其他CYP2C9底物苯妥英、华法林、磺胺甲噌唑合用也能发生临床意义显著的相互作用。并用CYP3A4的诱导剂如利福平、酰胺咪嗪、苯巴比妥、苯妥英钠时,会导致酮康唑、伊曲康唑的抗真菌治疗失败。此时应考虑增加抗真菌药的剂量或改用氟康唑,因为氟康唑受上述诱导剂的影响较小。1.4雷尼替丁与其他药物的相互作用西咪替丁含咪唑环,它与P450有较强的亲和力,能抑制CYP2C亚族和CYP1A2的活性。故与华法林、苯妥英钠、茶碱、苯巴比妥、地西泮、普萘洛尔合用有相互作用。而雷尼替丁与其他药物合用不会发生酶抑相互作用。因为它的结构含呋喃环,该环与P450的亲和力远远小于咪唑环。法莫替丁、尼扎替丁、罗沙替丁对肝药酶也无抑制作用。因此,并用CYP2C、CYP1A2底物时,可优先考虑选用。1.5奥美拉唑与卡马西平、地西常用、苯妥英、茶碱、urg奥美拉唑、兰索拉唑、喷妥拉唑主要经CYP3A4、CYP2C19代谢。前两者同时也是CYP1A2的诱导剂。故奥美拉唑与卡马西平、地西泮、苯妥英、茶碱、咖啡因和华法林均有相互作用。不过,兰索拉唑与苯妥英、华法林、地西泮无相互作用。喷妥拉唑与P450酶系统的亲和力比奥美拉唑、兰索拉唑都要弱,而且它也有经硫酸基转移酶的Ⅱ相代谢旁路,故发生药物相互作用的风险最小。1.6cyp3a4对普伐他丁代谢的贡献洛伐他丁、辛伐他丁、阿托他丁、西伐他丁经CYP3A4代谢激活后才能产生药理活性。而CYP3A4在普伐他丁代谢中的贡献很小。CYP2C8/9为氟伐他丁的主要代谢酶[12,13,14,15,16,17]。因此,本类药物与CYP3A4抑制剂或底物合用时应首选氟伐他丁和普伐他丁,选择其他他汀类则较易发生肌病、肌酸激酶水平上升等不良反应。1.7抗抑郁剂合并用药时,注意与cyp26的相互作用的风险文拉法新(venlafaxine)和米尔塔扎平(mirtazapine)对CYP1A2、CYP3A4、CYP2D6的抑制作用很弱。文拉法新对CYP2C亚族的抑制作用也很弱。因此,抗忧郁剂合并用药时以文拉法新和米尔塔扎平发生相互作用的风险最小。氟西汀、去甲氟西汀、帕罗西汀对CYP2D6的抑制作用最强,故应避免与CYP2D6的底物合用。而氟伏沙明和文拉法新则是安全的替代药物[6.19]。忧郁症病人在息斯敏、西沙必利治疗时,应避免与CYP3A4抑制剂氟西汀、氟伏沙明、奈法唑酮、舍曲林合用。而帕罗西汀和文拉法新则是安全的替代品。氟伏沙明是CYP1A2的强抑制剂,因此与咖啡因、氯氮平、茶碱、氟哌丁醇等相互作用较为突出。而氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、文拉法新则是替代药物[6.20]。1.8羟基安定和氯羟去甲安定咪唑二氮、佳乐定、三唑伦均是CYP3A4的底物,与CYP3A4抑制剂合用会发生显著的相互作用。而羟基安定和氯羟去甲安定则是替代药物。因为羟基安定有其他的代谢旁路,而且无明显的首过效应。氯羟去甲安定主要经结合反应代谢清除[20.21]。1.9高血压安全性试验二氢吡啶类药物与CYP3A4抑制剂合并用药不能避免时,应降低其剂量,或改用氨洛地平。器官移植术后病人常并用抗高血压药物。mibefradil、尼卡地平、硝苯地平、维拉帕米能抑制环孢菌素的代谢,使环孢素A血浓升高而发生毒性反应。替代药物为氨洛地平、依拉地平和尼群地平。1.10cyp3a4抑制剂阿司咪唑与克拉霉素、红霉素、醋竹桃霉素禁止合用。而西替利嗪、非索非那定、氯雷他定则是替代药物。西沙必利不能与CYP3A4抑制剂合用,否则会发生QT间期延长等严重心脏不良反应。替代药物为吗丁啉或甲氧氯普胺。β-受体阻滞剂与CYP2D6的抑制剂合用时应注意剂量的调整。或选用不经代谢清除的阿替洛尔、萘羟心安、卡替洛尔。2血管紧张素转换抑制剂肝功能不良时药酶的表达与活性下降,造成药物代谢清除减弱。此时应降低用药剂量。然而病人肾功能不全时可根据肌酐清除率测定来调节药物剂量,但肝功能不良时尚未找到这样一个好方法。因此,更需要合理选用同类药品。选用活性代谢产物是一个好办法。经典的例子是肝脏疾病时用泼尼松龙替代泼尼松。奥沙西泮是安定N-去甲基化后的羟化代谢产物,它经葡醛酸结合反应清除,其清除率不受肝功能、肝炎等疾病的影响。故可替代镇静药地西泮、氯氮。血管紧张素转换酶抑制剂大多为前体药物,需经肝药酶代谢后发挥作用。但赖诺普利为依那普利的活性代谢产物的赖氨酸衍生物,在体内无明显的代谢。因此,特别适合于肝功能不足患者。非索非那定是特非那定的活性代谢产物,几乎无心脏毒性。故对于肝功能不足患者,可替代特非那定、阿司咪唑、苯海拉明,以避免这些药物清除率下降而产生心脏毒性。选用经肝肾双通道消除的药物也是一个办法。例如,福辛普利可从肝肾同时消除,对肝功能不足患者不必调整剂量。3注意合适的药物首过效应较强的药物如