复方盐酸布替萘芬乳膏剂的制备及临床应用

复方盐酸布替萘芬乳膏剂的制备及临床应用

盐酸萘芬是一种抗真菌药物，具有特异性地抑制细菌角质环氧化酶的活性，阻碍真菌膜上麦角固醇的合成，破坏真菌膜的结构，抑制真菌。主要用于治疗由真菌感染引起的手、脚和股癣。医师在临床治疗中发现,对伴有过敏、炎症症状及浅表真菌感染所引起的手、足、股癣等皮肤真菌病,用盐酸布替萘芬、酮康唑、丙酸氯倍他索以10∶10∶0.5比例混合治疗,疗效优于单一应用盐酸布替萘芬,能在短期内控制病情且用药安全性高。依据盐酸布替萘芬、酮康唑、丙酸氯倍他索的特性对剂型进行改革,通过试验研究剂型定为乳膏剂,同时采用高效液相色谱法对盐酸布替萘芬进行质量控制,分析复方盐酸布替萘芬乳膏剂对医院收治的146例足、股、体癣的治疗效果。1盐酸布委拉姆乳液的制备1.1以糖脂酸为原料的纯化水盐酸布替萘芬10g,酮康唑10g,丙酸氯倍他索0.5g,硬脂酸115g,单硬脂酸甘油酯50g,白凡士林50g,液状石蜡150g,甘油100g,十二烷基硫酸钠10g,三乙醇胺3g,羟苯乙酯1g,纯化水适量,总量加至1000g。1.2二烷基硫酸钠水相的制备油相:称取硬脂酸,单硬脂酸甘油酯,白凡士林,羟苯乙酯,液状石蜡,加热熔融,保持温度在80℃左右。水相:取十二烷基硫酸钠溶于适量水中,加入甘油,三乙醇胺加热,保持温度在80℃左右。乳化:将油相缓缓加入水相中,边加边搅拌,待温度降至60℃左右,将预先用二甲基亚砜溶解的酮康唑、丙酸氯倍他索溶液和用甲醇溶解的盐酸布替萘芬溶液,依次缓缓加入到乳膏基质中,继续沿同一方向搅拌均匀至冷凝,即得。2质量控制2.1配制0.5mgml-1的溶液对照溶液:精密称取盐酸布替萘芬10mg置于100mL量瓶中,用甲醇溶解并稀释为质量浓度为0.1mg·mL-1的溶液,备用。供试品溶液:取复方盐酸布替萘芬乳膏1g至烧杯中并加入20mL甲醇水浴溶解30min,放至室温,转移至100mL量瓶中,洗净烧杯并将洗涤液转移合并至量瓶中,甲醇定容,摇匀,滤过,取续滤液备用。2.2流动相aufs仪器:LC-10A高效液相色谱仪;色谱柱:LunaC18柱(250mm×4.6mm,5μm);检测波长为282nm;检测灵敏度为0.01AUFS;流动相为甲醇-异丙醇-醋酸盐缓冲液(80∶16∶20);流速为1mL·min-1,柱温为35℃。在上述色谱条件下,辅料与溶剂峰对主成分无干扰,见图1,盐酸布替萘芬理论塔板数大于6000。2.3用量lm2.3-5,3.5,4.5.3精密称取盐酸布替萘芬对照品50mg置于50mL量瓶中,甲醇定容并摇匀,作为储备液。精密量取储备液1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,5.0,6.0mL,分别置于25mL量瓶中,甲醇稀释并定容至刻度。各取10μL进样,以峰面积(A)对质量浓度(C)作回归方程:A=2×107C-1.3×105(r=0.9999)。盐酸布替萘芬在40.0～240.0μg·mL-1范围内呈良好的线性关系。2.4rsd重复性精密度:取“2.3”项下100μg·mL-1的溶液,以进样体积为10μL,连续进样5次,RSD为0.12%,重复性良好。回收率:精密称取盐酸布替萘芬对照品8,10,12mg及处方量的辅料至100mL量瓶中,加入70mL甲醇水浴30min,振荡溶解10min,室温冷却,甲醇定容,摇匀,滤过,取续滤液进样,按照外标法计算回收率(表1)。2.5供试品溶液配制取3批样品(批号分别为100323、100324、100325)适量(约相当于盐酸布替萘芬10mg)至100mL量瓶中,处理步骤同供试品溶液配制方法,结果见表2。3批样品中主成分盐酸布替萘芬的相对百分含量均在99%～102%之间,质量可靠。3临床观察3.1外来人车之病收集2010年5月-2012年11月我院皮肤科门诊经真菌学镜检和培养阳性确诊的体股足癣患者146例,其中足癣56例,股癣54例,体癣36例,年龄最小12岁,最大65岁;其中男87例,女59例,病程最短6个月,最长5年。病例排除标准:口服糖皮质激素或免疫抑制剂者、皮肤溃烂广泛并有化脓性感染及严重系统性疾病者、妊娠或哺乳期妇女。3.2疗效判定与复诊清洗患处,取本品适量涂于患处及皮损周围1cm范围内,涂药处轻柔片刻,使药物渗进皮肤利于吸收,每天2次,4周为一个疗程,每周复诊一次,以观察疗效与不良反应,停药后2周复查一次。对患者治疗期间发生的任何不良事件都作记录。3.3霉菌转阴临床疗效治愈:皮损完全消退,临床症状消失,直接镜检霉菌阴性;显效:皮损消退大于70%,临床症状明显减轻,直接镜检霉菌转阴;有效:皮损消退30%～70%,临床症状减轻,直接镜检霉菌转阴;无效皮损消退小于30%以下或皮损无变化,直接镜检阳性。总有效率为治愈率、显效率及有效率之和。3.4调节的罪犯一般在一定的时间后,其符合以下情况见表3,足、股、体癣总有效率分别为98.21%、98.14%及94.44%。有1例在用药初期皮肤局部出现灼热刺痛感,能耐受,数日后不适消失,不影响继续治疗。4真菌细胞形成酶实验对由1%盐酸布替萘芬、1%酮康唑及0.05%丙酸氯倍他索组成的乳膏制剂处方及其主药盐酸布替萘芬的含量测定进行了研究。主药盐酸布替萘芬的含量符合中国药典有关规定。真菌细胞膜麦角固醇的合成过程中有三个主要环节依次是:(1)角鲨烯环氧化酶以角鲨烯为底物,催化产生羊毛固醇;(2)羊毛固醇在真菌细胞色素p-450依赖性14-a-去甲基酶的催化下,生成14-甲基羊毛固醇;(3)14-甲基羊毛固醇在14位还原酶以及7-8位异构酶作用下,生成终产物麦角固醇。盐酸布替萘芬的结构与功能均与丙烯胺类抗真菌药相似,只是结构上由丁酸苯甲基团取代丙烯胺类抗真菌药的丙烯胺基团,可选择性抑制角鲨烯环氧化酶;酮康唑又是真菌细胞色素p-450依赖性14-a-去甲基酶的特异性抑制剂,处方中将两药合用,使真菌细胞膜麦角固醇生物合成受到双重抑制,不仅增强了疗效,同时又扩大了抗真菌范围,对浅表真菌感染所引起的手癣、足癣、体癣、股癣、叠瓦癣、甲癣、头癣等均有较好的疗效。处方中的丙酸氯倍他索是强效皮质激素类药,具有较强的抗炎、抗过敏和止痒作用,三者合用不但使疗效增加,