抗病毒治疗的重要性和必要性

慢性乙型肝炎的抗病毒治疗慢性乙肝的治疗目标

EASL指南20091：通过持续和最大限度抑制HBV复制，减轻肝组织病变，减少和防止疾病进展至肝硬化，失代偿性肝硬化，终末期肝病，HCC，改善生活质量和提高生存率。国内指南20052：持久抑制及消除HBV，改善和阻止肝脏炎症、坏死和纤维化病变；减少和防止肝脏失代偿、肝硬化和肝细胞癌的发生。从而改善生活质量和延长生命。

1.EASLClinicalPracticeGuidline:ManagementofCHBJHepatology2009,50:227-2422.中华医学会肝病分会、感染病分会.慢性乙型肝炎防治指南2005抗病毒治疗的重要性和必要性血清HBVDNA水平与肝组织病变的相关性基线HBVDNA水平,

log10copies/mLlog10HBVDNA中位数的降低

组织学活动指数（HAI）在未经抗病毒治疗患者中，HAI与HBVDNA的相关性(r=0.78;P=0.0001)在经过抗病毒治疗的患者中，HAI与HBVDNA改变的相关性(r=0.96;P<3x10-6)Mommeja-MarinH,etal.Hepatology.2003;37:1309-1319.对26个前瞻性研究的回顾024681012024681012–2–101234512345HAI评分的中位改善随访13年HCC累计发生率1(N=3,653)随访11年肝硬化累计发生率

2(N=3,582)基线

HBVDNA(copies/mL)1对1991-1992年台湾3653例HBsAg阳性的人群进行平均13年随访研究.Chen,etal.JAMA2006;295:65-73.2对1991-1992年台湾3582例没有治疗的HBV患者进行平均11年随访研究.Iloeje,etal.Gastroenterology

2006;

130:

678-686.高病毒载量与肝硬化及HCC风险增加相关慢性乙型肝炎的治疗终点HBeAg(+)慢性乙型肝炎的治疗终点

理想的治疗终点：HBsAg转阴和血清转换；

滿意的治疗终点：HBeAg血清转换；

基本的治疗终点：HBVDNA检测不出(实时PCR检测法：

1015IU/ml或用最敏感的PCR检测法：检测下限值)HBeAg(-)慢性乙型肝炎的治疗终点

理想的治疗终点：HBsAg转阴和血清转换；

基本的治疗终点：HBVDNA检测不出(实时PCR检测法：

1015IU/ml或用最敏感的PCR检测法：检测下限值)

EASLClinicalPracticeGuidline:ManagementofCHBJHepatology2009,50:227-242通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到不同的治疗终点HBVDNA转阴ALT,AST复常HBeAg

转阴AntiHBe

出现HBsAg转阴或血清转换HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者组织学改善小结首先应通过持久、最大限度抑制HBV复制，才能达到治疗目标。长期抑制HBV复制，才能达到满意的或/和理想的治疗终点。国内、外已批准上市的抗HBV药物国内、外批准用于慢性乙肝的抗HBV药物

干扰素

■普通干扰素（conventionalinterferon-）

■聚乙二醇化干扰素(peg-interferon-)

核苷（酸）类似物（nuc1eos(t)ideanalogs）

■拉米夫定(lamivudine,LVD)

■

阿德福韦酯(adefovirdipivoxil,ADV)

■

恩替卡韦(entecavir,ETV)

■

替比夫定(telbivudine,LdT)

■

替诺福韦(tenofovir,TDF)美国、欧盟已批准

■恩曲他滨(emtricitabine,FTC)美国已批准

■克拉夫定(clevudine)仅韩国批准慢性乙肝抗病毒治疗药物的发展IFN被批准CHB

治疗119921998LVD22003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10*核准上市的首年

1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2–S19.2.GSK.Zeffix®(lamivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera®(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.5Roche.Pegasys®(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude®(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65–73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678–686.9.Novartis.Sebivo®(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread®(tenofovir)EUSPC.Feb2007.2009国产恩替卡韦α干扰素与核苷(酸)类似物治疗

慢性乙肝优缺点的比较核苷（酸）类似物抑制病毒作用强而快不良反应少而轻微可口服给药适应证较广，可用于肝功能失代偿期患者疗效不够持久，停药后易复发HBeAg血清学转换率低,疗程相对不固定,须长期维持治疗长期应用可产生病毒耐药突变，使病毒反弹及病情恶化停药后可出现病情恶化

干扰素有免疫调节和抗病毒作用HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久无耐药变异有限疗程抑制病毒作用较弱、较慢不良反应较多、较明显需要注射给药适应证较窄，不适用于肝功能失代偿期患者抗病毒药物治疗慢性乙肝的疗效抗病毒药对HBeAg(+)慢性乙肝治疗1年的疗效HBeAg

血清转换HBVDNA检测不到ALT正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF30%22%12%22%26%21%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF25%39%21%67%60%74%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF39%66%48%68%77%69%Marcellinetal. NEnglJMed.

2003 Laietal. NEnglJMed.2006Hadziyannisetal. NEnglJMed.2003 Changetal. NEnglJMed.2006Marcellinetal. NEnglJMed.2004 Laietal. NEnglJMed.2007Lauetal. NEnglJMed.2005 Marcellinetal. NEnglJMed.2008非头对头研究；检测下限值不同，ETV为300cps/m1，TDF为400cps/m1。核苷(酸)类似物治疗1年HBVDNA较

基线下降平均水平*

*非头对头研究-7-6-5-4-3-2-10Log10DecreaseHBVDNAat1Year-3.5-4.8-5.5-6.2-6.5-6.9-5.1ETV[6]LdT[4]TDF[5]ADV[1]

10mg1.Hepsera[packageinsert].2.MarcellinP,etal.NEnglJMed.2003;348:808-816.3.YooBC,etal.AASLD2005.Abstract186.4.Tyzeka[packageinsert].5.HeathcoteE,etal.AASLD2007.AbstractLB6.6.Baraclude[packageinsert].ADV[2]

30mgL-FMAU[3]LAM[4]HBVDNA检测不到ALT正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF63%72%51%90%88%92%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF38%74%72%78%74%77%Marcellinetal. NEnglJMed.

2003 Laietal. NEnglJMed.2006Hadziyannisetal. NEnglJMed.2003 Changetal. NEnglJMed.2006Marcellinetal. NEnglJMed.2004 Laietal. NEnglJMed.2007Lauetal. NEnglJMed.2005 Marcellinetal. NEnglJMed.2008抗病毒药对HBeAg(-)慢性乙肝治疗1年的疗效NormalizationofALTandHistologicImprovementAfter1YearofTreatmentHBeAgPositiveOutcome,%LAMADVETVLdTTDFNormalizationofALT41-7548687769Histologicimprovement49-5653726574HBeAgNegativeOutcome,%LAMADVETVLdTTDFNormalizationofALT60-7972787477Histologicimprovement60-6664706772LaiCL,etal.NEnglJMed.1998;339:61-68.DienstagJL,etal.NEnglJMed.1999;341:1256-1263.

LauGK,etal.NEnglJMed.2005;352:2682-2695.ChangTT,etal.NEnglJMed.2006;354:1001-1010.LaiCL,etal.NEnglJMed.2007;357:2576-2588.MarcellinP,etal.NEnglJMed.2003;348:808-816.

MarcellinP,etal.2008;359:2442-2455.*SignificantvariationinthebaselineHBVDNAandALTbetweentrials.恩替卡韦治疗慢性乙肝的疗效

恩替卡韦治疗慢性乙肝

48周时的病毒学疗效

恩替卡韦(n=354)拉米夫定(n=355)恩替卡韦(n=325)拉米夫定(n=313)恩替卡韦(n=141)拉米夫定(n=145)67HBVDNA检测不出(<300cps/mL)患者比例％

369072191

P<0.001P<0.001P<0.0001初治eAg+CHB初治eAg-CHB拉米夫定失效eAg+CHBTTChangNEJM354(10),Mar9,2006:1001-1010CLLai.NEJM354(10),Mar9,2006:1012－1020对初治慢性乙肝疗效好，对拉米夫定耐药者疗效明显降低。

恩替卡韦对初治慢性乙肝患者

治疗3年的病毒学疗效(日本研究)

日本047/053/060研究3年治疗队列S.Mochidaet.等J.Hepatolgy2008;V48;S2;S262HBVDNA<400copies/mL

的患者比例0周24周48周96周144周0/6833/6643/6347/6040/460%50%68%78%87%ETV-053-060研究中有治疗基线、1年和3年有可评价活检结果的患者共19例Knodell坏死性炎症评分4-67-90-310-14日本ETV-047/053/060：Knodell评分在治疗基线、1年和3年的分布情况

患者数目Knodell纤维化评分4310

恩替卡韦3年治疗初治慢性乙肝患者

肝組织学改变(日本研究)

S.Mochidaet.等J.Hepatolgy2008;V48;S2;S262100%有组织学炎性坏死的改善

63%有纤维化的改善PCR检测HBVDNA的平均改变(log10copies/mL)29ETV0.5mg:33333333333333ADV10mg:3232323232治疗期(周)*主要疗效终点:P<0.0001

–4.42*–

6.23*–

5.08–7.28ETVN=33ADVN=32恩替卡韦较阿德福韦酯有强效、快速抑制HBV小结恩替卡韦具有强效和快速抑制HBV作用；恩替卡韦较阿德福韦酯具有更强，更快的抑制HBV疗效且无交叉耐药。对阿德福韦酯疗效欠佳或耐药者，可换用或联用恩替卡韦。恩替卡韦治疗慢性乙肝的耐药

恩替卡韦在体外(细胞培养)的强效抗病毒作用野生株HBV(ETVEC50=4nM)拉米夫定耐药HBV(ETVEC50=29nM)LevineS,etal.AntimicrobAgentsChemother2002;46(8):2525SeiferM,etal.AntimicrobAgentsChemother.1998;42:3200-3208YamanakaG,etal.AntimicrobAgentsChemother.1999;43:190-1930.0010.010.11.0101001000ETVLVDADVLdTTFVEC50(

M)USprescribinginformationforEpivir-HBV®,Hepsera®andBaraclude™

FungSK,etal.Hepatology2005;42(4suppl1):590A(Abstract1001)

LocarniniS,etal.

AntivirTher2004;9:679–693

TenneyDJ,etal.

AntimicrobAgentsChemother2004;48:3498–3507恩替卡韦具有高耐药基因屏障204±

180236+/or181236+/or181恩替卡韦治疗拉米夫定耐药患者拉米夫定阿德福韦治疗拉米夫定耐药患者阿德福韦184or202or250204+

180野生株阿德福韦耐药株恩替卡韦耐药株拉米夫定耐药株204+18010%20%30%40%50%60%70%80%90%100%24%38%49%67%70%0%4%22%3%11%18%29%0%LAMADVETVLdTTDF

1.2%

1.2%0.2%0%1年2年3年4年5年0%恩替卡韦耐药发生率极低0.5%EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.恩替卡韦治疗慢性乙肝6年的耐药率用基因测序法检测以下患者：

--对HBVDNA持续阳性(≥300拷贝/m1）患者

--出现病毒突破(viralbreakthrough)--停药时HBVDNA阳性恩替卡韦治疗慢性乙肝6年累积基因型耐药率初治患者拉米夫定耐药患者治疗1年<1%6%治疗2年<1%15%治疗3年1.2%36%治疗4年1.2%47%治疗5年1.2%51%治疗6年1.2%57%拉米夫定耐药患者治疗6年后,出现基因型耐药和病毒突破者为50%

TenneyDJ,JHepatology2009,50:S10(abstract20)美国和欧洲肝病学会指南对HBeAg(+)慢性乙肝患者初治的推荐意见

AASLD2009[1]USAlgorithm2008[2]EASL2009[3]HBVDNA,IU/mL>20,000>20,000≥2,000ALT,xULN*>2>1>1Diseasestage/gradeModerate/severenecroinflammationand/orsignificantfibrosis

First-linetherapyETV,TDFpegIFNETV,TDF,pegIFNETV,TDF,pegIFN1.LokA,etal.Hepatology.2009;50(30).2.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol.2008;6:1315-1341.3.EASLHBVGuidelines.JHepatology.2009;50:227-242.CriteriaforHBVDNA,ALTanddiseasestage/grademustallbemetIfnot,guidelinesrecommendmonitoringandconsiderationoftreatmentbasedonindividual’sage,healthstatus,an