抗菌药物临床应用管理办法契合与落实要点与难点

抗菌药物临床应用管理办法

契合与落实要点与难点黄仲义2012年5月天津演讲稿我国抗菌药物应用现状覆盖广：不仅一至三级医院在应用，甚至连乡村卫生室都在应用静脉给药抗菌药物数量大：上世纪80年代抗菌药物消费量，在金额上约占总药费35-40%左右。虽进入新世纪后有所下降，仍占总药费20-25%左右，且地区差异大品种多：据不完全统计，目前正在医院应用品种多达100-150种之多我国抗菌药物临床应用管理状况（一）从上世纪90年代起，国家就大力规范与加强抗菌药物临床应用管理，先后出台了多个相关文件：由中华医学会、中华医院管理协会药事管理专业委员会及中国药学会医院药学专业委员会三学会于2004年发布了《抗菌药物临床应用指导原则》。上海市于2005年颁布了上海市《抗菌药物临床应用指导原则》，于同年3月1日起实行。2008年4月卫生部发布卫办医发【2008】48号文，“关于进一步加强抗菌药物临床应用管理”通知:旨在加强抗菌药物应用管理，特别是加强喹诺酮类应用管理。“48号文”问世后各方反响热烈，但分歧较多。卫生部在倾听各方意见后又于2009年发布了卫办医改发【2009】38号文：旨在进一步加强喹诺酮合理应用，建立预警制度，严格执行抗菌药物分级管理制度及进一步规范围手术期抗菌药物应用。我国抗菌药物临床应用管理状况（二）

从04年至09年国家大力规范与加强抗菌药物管理，虽取得一定成绩，表现在数量上各地均有一定程度下降，但问题仍较多，可概括为六个无：无边无际无规无距无法无天六无在各级医院表现为多样性我国抗菌药物临床应用管理状况（三）从2004年至2009年短短五年中，虽卫生部多次关注我国抗菌药物合理应用事项，但近年随着全世界细菌耐药发展多重耐药，泛耐药以及超级细菌等问题提出，故进一步加强抗菌药物管理已是抗菌药物临床应用中重大问题。卫生部为此于2011年4月又发布了卫医改革便函【2011】75号文，提出了由卫生部及各级相应卫生行政部分负责本行政区域内的医疗机构的抗菌药物临床应用监督管理【75号文第三条】。由此文开始，抗菌药物合理应用已不再是一个医疗技术问题，而由此开始纳入了由行政监督管理新的地位。我国抗菌药物临床应用管理状况（四）

75号文问世征求意见后，由于本文重要性引起各方重视关注且反响热烈，卫生部为此于2011年8月4日再次公布了新版

《抗菌药物临床应用管理办法（征求意见稿）》以及卫办医政发【2011】103号对临床应用抗菌药物管理以“质量好”要求作了一些具体规定我国抗菌药物临床应用管理状况（五）

在2011.8.4版及2011.103号文问世后，卫生部广泛征求各方意见，又于2012年公布了又一版“抗菌药物临床应用管理办法”，据闻即将以84号令正式颁布我国抗菌药物临床应用管理状况（六）

从75号文至即将颁布的84号文，历时半年余“抗菌药物临床应用管理办法”反复修改，其与2004年颁布指导原则及其后颁布一些法规，规章相比，具有下列一些根本性改变：首先，2004年原则是以“技术性”精神问世，而从75号文起将抗菌药物临床应用管理从单纯“技术性”管理，转为“行政性干预加技术性管理”综合管理其次，从75号文起在管理上突出了“综合”与“前移”二个新概念首先是“管理”的“前移”，采取了以“处方集”形式规定了各个医院抗菌药物品种及品规，即“50”与“35”二项指标其次将管理分为三个阶段：使用前管理：即制定处方集品种，品规及限定总数

使用中管理：例如分级使用原则，授权制度等使用后监督检查，例如各种应用百分比及DDD等项目，以及处罚制度抗菌药物临床应用管理方法

落实中难点与要点（一）如何选好处方集品种与品规使用中技术性各项措施建立与落实建立一支强有力的检查监督队伍抗菌药物临床应用管理方法

落实中难点与要点（二）明确医院定位及就诊人群组成覆盖本院院内外感染常见致病菌所致相关感染及抗菌药物敏感性在同类药物中应具有较好PK/PD特性在同类药物中应具有相对较佳安全性在同类药物中应具有较佳性价比对相同（似）病原体尽量选用不同作用机制药物无可替代性抗菌药物遴选基本原则抗菌药物临床应用管理方法

落实中难点与要点（三）1.统计与分析本院门诊与住院病员总人数，人群组成及病种组成分析，按病种及人群组成进行分析与遴选2.统计与分析本院近三年抗菌药物应用品种及数量、并与1项内容进行对比分析，评价已应用品种合理性3.品种剔除法，按三年统计分析结果对本院已应用品种进行剔除遴选4.逆向筛选法，按8.4号文件规定各类抗菌药物品种数及大类药物品种数进行对已上市品种排队分析及遴选。原则如下：遴选抗菌药物作用机制、抗菌谱及临床效率遴选抗菌药物PK/PD优点遴选抗菌药物不良反应发生率及危害程度遴选抗菌药物性价比抗菌药物遴选具体操作方法与步骤卫生部相关政策及行动《全国抗菌药物联合整治工作方案》（卫医政发〔2010〕111号）《2011年“医疗质量万里行”活动方案》（卫医政发〔2011〕28号）《卫生部关于在全国医疗卫生系统开展“三好一满意”活动的通知》（卫医政发〔2011〕30号）《2011年抗菌药物临床应用专项整治活动方案》-2011（56号）2011-5-16北京部属医院抗菌药物检查、确定检查细则2011-8-3《抗菌药物临床应用管理办法（征求意见稿）》2011-9-6全国22省市抗菌药物飞行检查2011-9至2013年全国二级以上医院“地毯式”检查抗菌药物临床应用管理方法

落实中难点与要点（四）卫生部抗菌药物管理的核心降低抗菌药物使用率降低抗菌药物使用强度如何契合卫生部抗菌药物管理的核心？选对药物正确区分感染和定植了解细菌及耐药、MDR：细菌流行病学的提示从DDD角度看抗菌药物的选择细菌产生耐药的危险因素抗生素本身的危害：内毒素的释放、仿制品杂质单用还是联合适应症的范围用好药物合理剂量和输注方法----PK/PD原理指导避免不必要的处方提高经验性用药的正确率相同疗效下，选择DDD数较低的药物改善院内耐药环境避免治疗不当引起的DDD增加降低抗菌药物使用率选择适应症广的药物，避免特殊采购降低抗菌药物使用强度抗菌药物定位中的几个关键问题选对药物正确区分感染和定植了解细菌及耐药、MDR：细菌流行病学的提示从DDD角度看抗菌药物的选择细菌产生耐药的危险因素抗生素本身的危害：内毒素的释放、仿制品杂质单用还是联合适应症的范围合理剂量合理剂量----PK/PD原理指导避免不必要的处方对呼吸道标本临床意义的判断感染？定植（寄植）？污染？鲍曼不动杆菌感染与定植比例为1:3.5-12

在ICU中院感控制的意义大于治疗本身ICU环境“无处不在，无时不有”很少有单独ABA在HAP感染的病例有统计，ABA相关的HAP与其它病原感染死亡率并无显著差异CLINICALMICROBIOLOGYREVIEWS,July2008,p.538–582鲍曼不动杆菌在人体的定植率高于感染发生率DijkshoornL等在Nature发表的一篇综述中指出：鲍曼不动杆菌在人体定植比感染更为常见，在鲍曼不动杆菌易感人群也如此NaturePublishingGroup.naturereviews.2007;5:939-951血培养排名前10位的临床致病菌细菌名称正确污染率不确定金葡87.26.46.4大肠埃希菌99.30.00.7凝固酶阴性葡萄球菌12.481.95.8肺克100.00.00.0肠球菌69.916.114.0绿脓96.41.81.8肺链100.00.00.0白念90.00.010.0草绿链38.049.312.7阴沟100.00.00.0抗菌药物定位中的几个关键问题选对药物正确区分感染和定植了解细菌及耐药、MDR：细菌流行病学的提示从DDD角度看抗菌药物的选择细菌产生耐药的危险因素抗生素本身的危害：内毒素的释放、仿制品杂质单用还是联合适应症的范围合理剂量合理剂量----PK/PD原理指导提高经验性用药的正确率中国是全球耐药最严重的国家之一中国是世界细菌耐药最严重的国家之一中国是世界细菌耐药率增长最快的国家年平均增长率为22%LANCET2009VOL373我国“ESKAPE”耐药菌株检出率高

ESBL为最常见的MDR致病菌检出率(%)产ESBL大肠埃希菌MRSA产ESBL肺炎克雷伯菌属不动杆菌属*铜绿假单胞菌*耐万古霉素屎肠球菌*在G-菌中的检出率朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329产ESBLs肠杆菌的检出率居高不下检出率(%)2005年，我国大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌产ESBLs菌株的检出率分别为38.9%和39.1%，至2010年，其检出率分别上升至56.2%和43.6%1.汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295.2.汪复,等.中国感染与化疗杂志.2008;8(1):1-9.3.汪复,等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333.4.汪复,等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-329.5.汪复,等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.6.朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329.大肠埃希菌和克雷伯菌属的检出率最高检出率(%)大肠埃希菌克雷伯菌属不动杆菌属铜绿假单胞菌金黄色葡萄球菌肠球菌属凝固(-)葡萄球菌肠杆菌属嗜麦芽肺炎链球菌N=478502010年CHINET耐药监测结果显示，大肠埃希菌和克雷伯菌属是最常见细菌，检出率分别达19.3%和11.6%肠杆菌科细菌在G-菌中的检出率高达56.0%N=47850百分比检出率朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329.2010年CHINET细菌耐药监测结果2010年中国CHINET

大肠埃希菌对碳青霉烯类药物的敏感率最高美罗培南亚胺培南阿米卡星厄他培南哌拉西林/他唑巴坦头孢西丁头孢哌酮/舒巴坦头孢吡肟头孢他啶庆大霉素环丙沙星头孢噻肟头孢呋辛复方新诺明头孢唑啉哌拉西林敏感率(%)大肠埃希菌=9225株2010年中国CHINET

克雷伯菌属对碳青霉烯类药物敏感率最高美罗培南阿米卡星亚胺培南厄他培南头孢西丁头孢吡肟头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦庆大霉素环丙沙星头孢他啶复方新诺明头孢呋辛头孢噻肟头孢唑啉哌拉西林敏感率(%)克雷伯菌属=5529株2010年中国CHINET不动杆菌属菌对常用抗菌药物的敏感率均<50%,临床治疗需要联合用药不动杆菌属菌=5523株敏感率(%)2010年中国CHINET常用抗菌药物对于铜绿假单胞菌的敏感率均≤80%,临床治疗需要联合用药铜绿假单胞菌=5080株敏感率(%)阿米卡星哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶头孢吡肟美罗培南哌拉西林环丙沙星庆大霉素亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦替卡西林/克拉维酸头孢哌酮氨曲南小结我国MDR耐药形势严峻，主要为ESBL、耐药鲍曼、耐药铜绿肠杆菌科细菌是临床最常见检出的G-菌，其中产ESBLs菌株的检出率在各主要临床科室中都较高肠杆菌科细菌中以大肠埃希菌和克雷伯菌属菌最常见。无论是否产ESBLs，其对碳青霉烯类药物的敏感率最高铜绿假单胞菌和不动杆菌属是临床最为常见的G-非发酵杆菌。常用抗菌药物对于非发酵G-杆菌的敏感率小于80%~50%，临床治疗需要联合用药抗菌药物定位中的几个关键问题选对药物正确区分感染和定植了解细菌及耐药、MDR：细菌流行病学的提示从DDD角度看抗菌药物的选择细菌产生耐药的危险因素抗生素本身的危害：内毒素的释放、仿制品杂质单用还是联合适应症的范围合理剂量合理剂量----PK/PD原理指导相同疗效下，选择DDD数较低的药物2012年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案

中华人民共和国卫生部

2012-03-06明确抗菌药物临床应用管理责任制。

医疗机构主要负责人是抗菌药物临床应用管理第一责任人；把抗菌药物合理应用情况作为院长、科室主任综合目标考核以及晋升、评先评优的重要指标。卫生部和省级卫生行政部门将抗菌药物临床应用情况纳入医院评审、评价和临床重点专科建设指标体系。开展抗菌药物临床应用基本情况调查。

建立完善抗菌药物临床应用技术支撑体系二级以上医院设置感染性疾病科，可根据需要设置临床微生物室，配备感染专业医师、微生物检验专业技术人员和临床药师，并在抗菌药物临床应用中发挥重要作用严格落实抗菌药物分级管理制度建立抗菌药物遴选和定期评估制度，加强抗菌药物购用管理头霉素类：2个品规；三代及四代头孢菌素类抗菌药物口服剂型5个品规，注射剂型不超过8个品规；碳青霉烯类抗菌药物注射剂型：不超过3个品规；

氟喹诺酮类抗菌药物口服剂型和注射剂型各不超过4个品规；深部抗真菌类抗菌药物不超过5个品种。2011年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案2012年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案

中华人民共和国卫生部

2012-03-06加大抗菌药物临床应用相关指标控制力度。综合医院住院患者抗菌药物使用率不超过60%，门诊患者抗菌药物处方比例不超过20%，急诊患者抗菌药物处方比例不超过40%，抗菌药物使用强度力争控制在每百人天40DDDs以下。建立抗菌药物临床应用情况通报和诫勉谈话制度。落实抗菌药物处方点评制度。完善抗菌药物管理奖惩制度，严肃查处抗菌药物不合理使用情况。2011年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案控制抗菌药物使用率和使用强度综合医院住院患者抗菌药物使用率不超过60%，门诊患者抗菌药物处方比例不超过20%，急诊患者抗菌药物处方比例不超过40%，抗菌药物使用强度力争控制在每百人天40DDDs以下。I类切口手术患者预防使用抗菌药物比例不超过30%；住院患者外科手术预防使用抗菌药物时间控制在术前30分钟至2小时，I类切口手术患者预防使用抗菌药物时间不超过24小时。抗菌药物使用强度的计算抗菌药物使用强度=抗菌药物消耗量(累计DDD数)×100同期收治患者人天数抗菌药物消耗量(累计DDD数)＝所有抗菌药物DDD数的总和某个抗菌药物的DDD数＝该抗菌药物消耗量/DDD值(克/DDD值)DDD值：WHO推荐的日处方限定剂量(defineddailydoses,DDD)同期收治患者人天数＝同期收治患者人数×同期患者平均住院天数阿莫西林1克头孢他啶4克++=

?庆大霉素1DDD青霉素1DDD头孢他啶1DDD++=

3DDD庆大霉素24万单位DDDDefinedDailyDosesDDD常见抗感染治疗方案的DDD数比较计算方法：剂量×次数÷DDD值＝DDD数药品名称DDD值轻度感染或敏感菌所致感染时的使用剂量严重感染或怀疑多重耐药菌感染时的使用剂量(WHO-ATC)日剂量DDD数日剂量DDD数美罗培南21.0q8h1.52gq8h3亚胺培南20.5q6h11gq6h2厄他培南11gqd11gqd1头孢哌酮/舒巴坦43.0q8h1.56gq12h2头孢曲松22.0qd14gqd2头孢吡肟22.0q12h22gq8h3抗菌药物定位中的几个关键问题选对药物正确区分感染和定植了解细菌及耐药、MDR：细菌流行病学的提示从DDD角度看抗菌药物的选择细菌产生耐药的危险因素抗生素本身的危害：内毒素的释放、仿制品杂质单用还是联合适应症的范围合理剂量合理剂量----PK/PD原理指导改善院内耐药环境

UrbánekK,KolárM,LoveckováY,etal.Influenceofthird-generationcephalosporinutilizationontheoccurrenceofESBL-positiveKlebsiellapneumoniaestrains.JClinPharmTher.2007;32(4):403-8.199719981999200020012002200320042005产ESBL克雷伯菌发生率的增加与

三代头孢菌素使用率增加相关每100个床位抗生素的DDDs3.02.52.01.51.00.50.0201612840%耐药率3代头孢的使用量产ESBL肺炎克雷伯杆菌的耐药性既往使用头孢菌素尤其是第三代头孢治疗的患者，产ESBL肠杆菌感染的风险增加BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723变量ESBL(+)n=23ESBL(-)n=62P值既往使用抗菌药物19420.176既往使用β内酰胺类14260.120既往使用头孢菌素13170.013既往使用第三代头孢菌素12130.005既往使用其他抗菌药物131.000采用第三代头孢菌素治疗，是产ESBL肠杆菌感染的独立风险因素DuB等2001年发表的一项回顾性研究显示：之前使用第三代头孢菌素治疗是导致患者产ESBL肠杆菌感染的独立风险因素研究者认为，慎用第三代头孢菌素有助于预防产ESBL肠杆菌感染PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333头孢菌素对细菌的选择性压力

是肠杆菌出现耐药菌株的主要原因敏感菌株被杀灭，仅存活耐药菌株第三代头孢菌素是目前最常用的抗菌药物，因此也成为对耐药菌株产生选择性压力的主要药物本研究证实，头孢菌素的过度使用导致产ESBL菌株出现；因此，为了减少细菌耐药，应限制头孢菌素的应用BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723采用第三代头孢菌素治疗肠杆菌感染，

患者死亡风险增加BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723风险因素存活(n=64)死亡(n=21)95%CIP值未充分治疗7(10.9%)7(33.3%)4.701(1.227,13.514)0.016采用三代头孢菌素治疗26(40.6%)14(66.7%)2.923(1.038,8.232)0.038采用亚胺培南治疗18(28.1%)1(4.8%)0.128(0.016,1.024)0.033治疗失败8(12.5%)15(71.4%)17.500(5.260,58.226)0.000死亡的患者中，采用第三代头孢菌素治疗的患者占66.7%；而采用亚胺培南治疗的患者仅占4.8%数据还显示，采用第三代头孢菌素治疗的40例患者，其中14例(35%)死亡；而采用亚胺培南治疗的19患者，仅1例(5.3%)患者死亡采用第四代头孢菌素治疗，

增加产ESBL肠杆菌感染患者治疗失败率采用第四代头孢菌素治疗，近1/3的产ESBL肠杆菌感染患者治疗失败治疗失败率数据来自ZanettiG等2003年发表的一项随机、对照研究N=234/130/10PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333产ESBL肠杆菌对β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂

中介或耐药率高抗菌药物中介或耐药率(%)接种物效应哌拉西林/他唑巴坦0-53存在阿莫西林/克拉维酸37->80存在接种物效应即在高接种菌量时药物对细菌的MIC值比标准接种菌量时明显升高的现象产ESBL肠杆菌对β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂的中介或耐药率高即使产ESBL肠杆菌对β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制敏感，由于存在接种物效应，其临床疗效也可能不佳虽然部分小样本研究显示，β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制能用于产ESBL肠杆菌感染的治疗，但研究者认为其临床疗效还待大型研究进一步证实PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333GoldsteinEetal.44thIDSAAnnualMeeting,Toronto,October12-15,2006.Abstract280厄他培南使用的增加与亚胺培南、左氧氟沙星和头孢吡肟对铜绿假单胞菌的敏感率提高相关厄他培南

有助于保护其他抗生素的敏感性亚胺培南头孢吡肟左氧氟沙星厄他培南

有助于保护其他碳青霉烯的敏感性CrankCetal.44thIDSAAnnualmeeting,Toronto,October12-15,2006.Abstract285厄他培南使用的增加与亚胺培南对铜绿假单胞菌的敏感率提高相关过度应用喹诺酮类抗生素与耐药的铜绿假单胞菌及耐药的革兰氏阴性杆菌的出现密切相关引自Neuhauseretal.JAMA.2003;289(7):885–888氟喹诺酮类药物的应用耐药率铜绿假单胞菌革兰氏阴性杆菌年年对环丙沙星耐药的菌株%应用氟喹诺酮类药物kg×103氟喹诺酮类药物的应用增多，铜绿假单胞菌和革兰氏阴性杆菌的耐药性相应增高外排泵是铜绿假单胞菌的主要耐药机制之一外排泵在铜绿假单胞菌多重耐药中发挥非常重要的作用，对150株铜绿假单胞菌外排表型检测结果显示，其中84株(56%)外排泵表型试验阳性铜绿假单胞菌存在多种外排泵，如MexAB-OprM、MexCD-OprJ、MexXY-OprM，其中，MexAB-OprM是铜绿假单胞菌最为常见的外排泵研究显示，亚胺培南不是以上三种外排泵的作用底物，表达外排泵的菌株不影响其抗菌活性；但表达外排泵的菌株可对美罗培南耐药27.ZhouMingmingetal.ChinJNosocomiol.2009;19(40):1786-178928.LivermoreDM.ClinicalInfectiousDiseases2002;34:634–4029.OkamotoKetal.JInfectChemother.2002;8:371–373碳青霉烯类药物MexAB-OprMMexXY-OprMMexCD-OprJ亚胺培南否否否帕尼培南是是否美罗培南是否是抗菌药物定位中的几个关键问题选对药物正确区分感染和定植了解细菌及耐药、MDR：细菌流行病学的提示从DDD角度看抗菌药物的选择细菌产生耐药的危险因素抗生素本身的危害：内毒素的释放、仿制品杂质单用还是联合适应症的范围合理剂量合理剂量----PK/PD原理指导避免治疗不当引起的DDD增加亚胺培南与美罗培南PBP结合特点存在差异亚胺培南与细菌PBP结合后，使细胞破裂后形成球状体，而不是丝状体，从而减少内毒素的释放而主要与PBP3结合的抗菌药物则使细胞破裂后形成丝状体，释放较多内毒素

2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版:5.RodloffACetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2006;58:916–9296.司文秀等.中国抗菌药物杂志.2007;32(8):454-480药物PBP结合特点大肠埃希菌铜绿假单胞菌亚胺培南PBP1,2,4,5,6PBP1,2,4,5美罗培南PBP1,2,3PBP1,2,3内毒素是G-菌细胞壁外膜上的脂多糖(LPS)成分，是G-菌的主要致病成分之一。内毒素可引起内皮细胞的损伤和屏障功能的改变，导致全身性炎症反应综合征(SIRS)和脓毒症发生，严重者可导致多器官功能衰竭(MOF)甚至死亡大量研究表明，抗菌药物在治疗G-菌感染时由于杀/抑菌作用会诱导大量内毒素释放，增加了疾病治疗的难度美罗培南增加细菌内毒素的释放6.司文秀等.中国抗菌药物杂志.2007;32(8):454-4807.王进等.中国临床药理学与治疗学.2009;14(12):1356-1360低浓度美罗培南使细菌呈纺锤形变化，而亚胺培南使细菌呈球形改变A:细菌正常生长图;B:铜绿假单胞菌与亚胺培南作用2h后图片;C：铜绿假单胞菌与美罗培南作用2h后图片形态学变化提示，亚胺培南与铜绿假单胞菌PBP1和PBP2具有较高亲和力；美罗培南在低浓度时主要与PBP3相结合PBP2和PBP3与维持细菌形态有关，作用于PBP2的抗菌药物使细菌细胞壁的合成受抑制，使细菌形成易破裂的原生质球；而作用于PBP3的抗菌药物只能抑制细菌赖以分裂的中隔的合成，而不能抑制细胞壁的合成，因此细菌变成丝状体。细丝状细菌较原生质细菌能释放更多的内毒素。所以，作用于PBP3的抗菌药物诱导释放的内毒素相对较多细菌形态学变化差异，除体现抗菌机制不同、杀菌作用是否迅速与彻底外,临床还可能导致细菌释放内毒素差异，而内毒素的释放会导致感染加重，影响感染预后采用纸片法和标准琼脂稀释法测定临床分离的50株铜绿假单胞菌对不同碳青霉烯类药物的敏感性,比较不同碳青霉烯类药物对铜绿假单胞菌体外抗菌行为的差异亚胺培南减少细菌内毒素的释放抗菌药物1/2*MIC2*MIC内毒素释放量(μg/2ml)诱导死亡率内毒素释放量(μg/2ml)诱导死亡率对照组0.20%0.20%亚胺培南1.117%0.20%美罗培南12.0100%1.417%8.NaritaKetal.Jpn.J.Med.Sci.Biol.1997;50:233-239铜绿假单胞菌与受试药物在37℃条件下培养2h，测定细菌内毒素的释放量并将2ml培养过滤液与20mgD-氨基半乳糖(D-GalN)经腹膜注射入D-GalN敏感小鼠体内，测定过滤液对小鼠的诱导死亡率内毒素的释放会导致感染加重，增加治疗困难。亚胺培南能减少内毒素释放，从而快速控制感染，改善患者预后两种仿制品微粒污染情况1抗生素A(原研)B(仿制1)C(仿制2)小微粒>2μm5391672817362>10μm1287152>25μm11013大微粒>25μm3328050-100μm1916>100μm0271.LehrJBetal.AmJRespirCritCareMedVol165.pp514–520,2002污染微粒影响受损微循环功能1污染微粒对于正常组织无影响-左污染微粒对于的损伤微循环可造成FCD的减少-右微循环损伤在重症患者经常出现正常横纹肌缺血再灌注横纹肌对照对照功能性毛细血管密度功能性毛细血管密度A:原研药B：仿制1C：仿制2左：正常横纹肌组织右：损伤后横纹肌组织1.LehrJBetal.AmJRespirCritCareMedVol165.pp514–520,2002微循环损伤后仿制药浓度显著降低B仿制品在损伤较小时与原研无差别，在较大损伤时即产生差别C仿制品在两种情况均有影响A:原研药B：仿制1C：仿制2左：损伤后横纹肌组织右：给予药物后组织功能性毛细血管密度功能性毛细血管密度功能性毛细血管密度功能性毛细血管密度对照对照对照对照1.LehrJBetal.AmJRespirCritCareMedVol165.pp514–520,2002微循环损伤<30%微循环损伤>30%污染微粒越大对微循环的影响越大1静脉注射聚苯乙烯微球(1.5µm,3µm,4.5µm,6µm,10µm,15µm,20µm).聚苯乙烯微球(μm)功能性毛细血管密度大于10µm的微球造成正常组织微循环的FCD损失(P<0.05)所有大小的微球对于已有毛细血管床损失的微循环均有显著影响(P<0.05)较大微球(>10µm)对于已有毛细血管床损失的微循环影响大于正常组织(P<0.05)1.LehrJBetal.AmJRespirCritCareMedVol165.pp514–520,2002组织学依据1毛细血管中可见微粒阻塞白细胞肌肉微粒毛细血管1.LehrJBetal.AmJRespirCritCareMedVol165.pp514–520,2002污染微粒对正常动物的影响较小，对受损微循环可显著加重功能性毛细血管减少，使微循环的损伤更加严重提示：关注仿制品中的污染微粒对于重症患者的影响1.LehrJBetal.AmJRespirCritCareMedVol165.pp514–520,2002cjkirkpatrick对全球亚胺培南及其仿制品的盲测研究仿制品来自于Thailand,China,Taiwan,Korea,India5种亚胺培南制剂的

体内研究

膜滤过法

小鼠皮片窗模型[活体镜检法]发表中[manuscriptinpreparation]repairLab,InstituteofPathology盲测cjkirkpatrickrepairLab,InstituteofPathologyImipenemCilastatin[inhibitorofrenalenzyme,dehydropeptidase-I]repairLab,InstituteofPathologycjkirkpatrickcontrolfilterfilter24filter34filter44RamzanRangoonwalaPhDPrepenemTilamTienam空白cjkirkpatrickrepairLab,InstituteofPathology盲检试验„compromisedmicrocirculation“体内模型CD-1wild-typemousepreparationofimipenemsolutionsforinjection亚胺培南溶液配制

将1g亚胺培南溶解在100毫升0.9%氯化钠生理盐水中zentrifugationandresuspensionin100µl0.9%sterileNaCl统计分析每组测4-6个样本

statisticalanalysiswithn=4-6pergroup[one-wayANOVA]cjkirkpatrickrepairLab,InstituteofPathology功能性毛细血管密度

[FCD]缺血后/再灌注组织[I/R]功能性毛细血管密度

[%of基线值]ABCDEFcjkirkpatrickrepairLab,InstituteofPathology

p<0.001

p<0.01仿制品在缺血后再灌注组织中达不到应有浓度ABCDEFA=NaClB=Tilam[Taiwan] C=Prepenem[Korea]

D=Yungjin[Korea] E=Zilonem[India] F=Tienam[USA]

功能性毛细血管密度

[%缺血再灌注]小结重症感染患者微循环障碍的基础状况，造成抗感染治疗必须考虑两大因素：药物杂质颗粒对于组织的再损伤和器官功能损害风险药物能否按照治疗所需求的浓度到达靶组织，从而尽快控制感染仿制品的大量使用会增加DDD因纯度和工艺问题，仿制品的药效学低于原研品，导致用更大的剂量才能达到相同的疗效仿制品治疗失败后，往往升级治疗或换用原研品，无形之中增加DDD抗菌药物定位中的几个关键问题选对药物正确区分感染和定植了解细菌及耐药、MDR：细菌流行病学的提示从DDD角度看抗菌药物的选择细菌产生耐药的危险因素抗生素本身的危害：内毒素的释放、仿制品杂质单用还是联合适应症的范围合理剂量合理剂量----PK/PD原理指导降低抗菌药物使用率单药vs联合能单药的就单药，单药无法解决问题的，选择有协同作用的药物联合治疗

联合用药的理由补充单一用药的抗菌谱不足！协同作用－铜绿假单孢菌、鲍曼不动杆菌广谱抗菌药物抗菌谱比较细菌特治星碳青霉烯喹诺酮类第三代头孢第四代头孢阳性菌VVV/XV(部分)V阴性菌VVVVV绿脓杆菌VVVV(部分)V厌氧菌VVV(部分)肠球菌VV碳青霉烯类广覆盖，一般无需联合用药有临床医生使用泰能联合甲硝唑，根本无此必要性！碳青霉烯是治疗

产ESBL肠杆菌感染的单药首选碳青霉烯类被推荐为治疗产ESBL肠杆菌感染的首选药物2010年在Drugs发表的一篇关于产ESBL肠杆菌感染治疗综述指出：肺炎、菌血症、腹腔感染、复杂尿路感染类型一线用药备选用药社区感染厄他培南阿米卡星院内感染亚胺培南美罗培南阿米卡星PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333鲍曼不动杆菌感染：

如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯1.39版热病/桑福德抗微生物治疗指南2.40版热病/桑福德抗微生物治疗指南3.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南4.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332–33939-41版热病/桑福德抗微生物治疗指南：HAP培养结果回报后的特异性治疗若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南；若亚胺培南耐药，可用多粘菌素E（一线），或替加环素（二线）HAP：医院获得性肺炎热病/桑福德抗微生物指南一线治疗：碳青霉烯二线治疗：舒巴坦对鲍曼不动杆菌，

亚胺培南与舒巴坦联合作用最强对25株MDR或泛耐药(PDR)鲍曼不动杆菌的体外研究显示:亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦的协同作用最好头孢哌酮/舒巴坦多西环素利福平奈替米星莫西沙星百分比+亚胺培南1.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–2462.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：24FICIs(部分抑菌浓度指数之和)=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC文献中FICIs的判断：FICIs≤0.5协同作用；0.5<FICIs≤4.0相加作用；4.0<FICIs

拮抗作用国内FICIs的判断：FICIs≤0.5协同作用；0.5<FICIs≤1.0相加作用；1.0<FICIs≤2.0无关作用；2.0<FICIs

拮抗作用亚胺培南与舒巴坦联合

显著降低MDR鲍曼不动杆菌感染病死率病死率(%)OR=0.58P=0.496OR=0.27P=0.204OR=0.23P=0.012含碳青霉烯类含氨苄西林/舒巴坦碳青霉烯类+氨苄西林/舒巴坦是(n=12)是(n=5)是(n=26)否(n=29)否(n=24)否(n=17)KuoLCetal.ClinMicrobiolInfect2007;13:196–198.一项对2003-2005年55例MDR不动杆菌菌血症患者的回顾性分析亚胺培南和舒巴坦联合

抗耐亚胺培南鲍曼不动杆菌活性

体外协同作用研究,4例LeeNY,KoWC,etal.Pharmacotherapy2007;27:1506-11.∑FIC=部分抑菌浓度指数.a

琼脂稀释法

b

舒巴坦为固定浓度8μg/mL舒巴坦亚胺培南亚胺培南+舒巴坦b亚胺培南+舒巴坦(部分协同)(部分协同)(部分协同)(部分协同)棋盘法设计(∑FIC)抗菌药物定位中的几个关键问题选对药物正确区分感染和定植了解细菌及耐药、MDR：细菌流行病学的提示从DDD角度看抗菌药物的选择细菌产生耐药的危险因素抗生素本身的危害：内毒素的释放、仿制品杂质单用还是联合适应症的范围合理剂量合理剂量----PK/PD原理指导选择适应症广的药物，避免特殊采购适应症FDA科赛斯1米卡芬净2念珠菌病治疗成人或儿童的侵袭性念珠菌病（可以在大于3个月以上人群使用）包括成人，≥16周岁的青少年及老人：

治疗侵袭性念珠菌病

治疗食道念珠菌病（静脉用药）

对异基因造血干细胞移植后或预计出现中性粒细胞减少（嗜中性粒细胞的绝对数<500个/ul）十天或十天以上的患者预防性治疗念珠菌感染儿童（包括新生儿）及<16周岁的青少年：(在中国没有18以下人群适应症)

治疗侵袭性念珠菌病对异基因造血干细胞移植后或预计出现中性粒细胞减少（嗜中性粒细胞的绝对数<500个/ul）十天或十天以上的患者预防性治疗念珠菌感染

临床上决定使用米卡芬净，必须考虑到可能发生肝脏肿瘤的潜在风险（见4.4章）。因此，米卡芬净仅用于无法应用其他抗真菌药物的患者经验性治疗经验性治疗由可疑真菌感染引起的发热及中性粒细胞减少的成人与儿童患者未获批准曲霉菌病治疗对其他抗真菌药物（如：两性霉素B，脂质体两性霉素B或伊曲康唑）治疗无效或不耐受的成人或儿童患者的侵袭性曲霉菌病未获批准1.CANCIDAS.SummaryofProductCharacteristics2.Micafungin–SummaryofProductCharacteristics.米卡芬净—

使用时的特殊警告及注意事项米卡芬净特殊警告及注意事项肝脏影响：在使用米卡芬净治疗持续3个月及以上的大鼠体内观察到肝细胞改变的病灶（FAH）及肝细胞肿瘤的发生。在大鼠体内发生肿瘤的假定阈值与临床使用剂量大约在同一范围。不能排除这一发现与临床应用之间的相关性。故在使用米卡芬净治疗期间，必须仔细监测肝功能。为将用药过程中产生的肝细胞适应性再生及随后形成肝肿瘤的潜在危险性降到最低，一旦出现严重且持续的ALT/AST升高，建议及早停药。采用米卡芬净的治疗必须基于仔细的风险/获益评估，特别是对于有严重肝功能损害或患有慢性肝病并表现出肿瘤前期症状的患者（如进行性肝纤维化、肝硬化、病毒性肝炎、新生儿肝病或先天性酶缺陷等），或同时使用具有肝细胞毒性和/或遗传毒性药物的患者更应慎用本药物。临床上决定使用米卡芬净，必须考虑到可能发生肝脏肿瘤的潜在风险（见4.4章）。因此，米卡芬净仅用于无法应用其他抗真菌药物的患者若想获取更多信息，请参阅产品说明书s3.Micafungin–SummaryofProductCh