药理学总论课件：1绪论

1

药理学

Pharmacology

知识点知识点学习重要性药物的概念***药物与毒物、毒品的联系和区别***药理学、药物效应动力学、药物代谢动力学的概念***药理学的学科任务*药物与药理学发展史*新药研究开发过程及临床评价概要***2

药物（Drug）影响或探查机体生理功能或生化过程,用于预防、诊断、治疗疾病或用于计划生育的物质Achemicalwhichisutilizedforthediagnosis,prevention,

cureoralleivationofanunwantedhealthcondition3药物在医学中的地位4内/外/妇/儿神经循环消化…病因/机制

诊断

治疗

药物治疗

其他治疗手段

SourceofdrugsAncient–NaturalproductsPlantsAnimalsMineralsModernActiveprinciplesofnaturalproductsArtificialsynthetics

FullsyntheticSemi-syntheticProductsofgeneticengineeringDrugSources7基因工程药物过程示意图①从细胞中分离出DNA①③④⑥②限制酶截取DNA片断③分离大肠杆菌中的质粒④DNA重组⑤用重组质粒转化大肠杆菌⑥培养大肠杆菌克隆大量基因BacteriaMicroorganismstoproducesimplechemicalsformanufactureprocessMicroorganismstoproducefulllengthpolypeptidesBacteriaproducehumaninsulin“PharmAnimals”TransgenicSheepcarrygeneforhumanFactorIXCowsthatproducehumanantibodiesExampleProductionMethods生物药biopharmaceutical/biologicalmedicalproduct/biologic/biologicalmanufacturedinorextractedfrom

biologicalsources.distinctfrom

chemically

synthesizedpharmaceuticalproducts.include

vaccines,

blood

orbloodcomponents,allergenics,genetheraphies,tissues,

recombinanttherapeuticprotein

andlivingcells.现代生物药迅猛发展！2015全球畅销药物10Mannsetal.Sofosbuvir:thefinalnailinthecoffinforhepatitisC?LancetInfectDis2015与药物相关的概念药物vs药品药物vs毒物毒物vs毒品/麻醉药品/成瘾性药物Drug,Medicine,Poison,Toxin,Narcotics11药品用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理功能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。12《中华人民共和国药品管理法》修正案2015DrugandMedicine(andnarcotics)Drug

……Ineverydayparlance,theworddrugisoftenassociatedwithaddictive,narcoticormind-alteringsubstances-anunfortunatenegativeconnotationthattendstobiasopinionagainstanyformofchemicaltherapy.MedicineAmedicineisachemicalpreparation,whichusuallybutnotnecessarilycontainsoneormoredrugs,administeredwiththeintentionofproducingatherapeuticeffect.Medicinesusuallycontainothersubstances(excipients,stabilisers,solvents,etc.)besidestheactivedrug,tomakethemmoreconvenienttouse.Tocountasadrug,thesubstancemustbeadministeredassuch,ratherthanreleasedbyphysiologicalmechanisms.Manydrugsarenotusedinmedicinesbutareneverthelessusefulresearchtools.13毒物POISONpoisonsaredrugthathavealmostexclusivelyharmfuleffectsandfallstrictlywithinthedefinitionofdrugs.However,Paracelsus(1493–1541)famouslystatedthat"thedosemakesthepoison,"meaningthatanysubstancecanbeharmfuliftakeninthewrongdosage.

TOXINToxins

areusuallydefinedaspoisonsofbiologicorigin,ie,synthesizedbyplantsoranimals,incontrasttoinorganicpoisonssuchasleadandarsenic14药物or毒物食物氯化钠水药物补液毒物高钠血症高血压药食同源，药毒难分All

substancescanundercertaincircumstancesbetoxic,andthechemicalsinbotanicals(herbsandplantextracts)arenodifferentfromchemicalsinmanufactureddrugsexceptfortheproportionofimpurities(greaterinbotanicals)问题何为药物，何为毒物？两者有何种联系？现实中对两者如何区别？能否举出两者间关系的典型事例？药物-毒物关系理论对临床和科研有何指导意义？16沪府发[2015]12号《上海市人民政府关于表彰2014年度上海市科学技术奖获奖人员（项目）的决定》…授予“髓系白血病发病机制和新型靶向治疗研究”项目特等奖miniPBL作业17药物的命名DrugNamingChemicalnameascientificnamethatpreciselydescribesitsatomicandmoleculardescribechemicalstructure(rarelyseeninmedicalliterature)CodeNameshortletter-numbercombinationusedforexperimentaldrugsGeneric/nonproprietarynameanabbreviationofthechemicalnameanameassignedtodrugthatcanbeusedbyanyoneTrade/brand/proprietarynameProprietarynamegiventothedrugbythemanufacturer183,3-二甲基-7-氧代-6-[(苯乙酰基)氨基]-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸单钠盐19通用名：国际非专有名称，全球通用，是国家药典或药品标准采用的法定名称。不论何处生产的同种药品都可用的名称。商品名/品牌名：又称为商标名，具有企业专属性，受到法律的保护，常在右上角标示®。习用名：又称为别名、是不规范的名称，但由于一定历史原因曾在一段时间长期广泛应用。国食药监注[2006]99号《关于进一步规范药品名称管理的通知》中华人民共和国卫生部令第53号《处方管理办法》（2007）20通用名 习用名头孢氨苄 先锋4号诺氟沙星 氟哌酸盐酸小檗碱 黄连素对乙酰氨基酚 扑热息痛吲哚美辛 消炎痛吡罗昔康 炎痛喜康通用名商品名（部分）习用名头孢氨苄cefalexin来斯（上药集团）

欧意（石药集团）

天康（华北制药）先锋4号吲哚美辛indomethacin美达新（上药集团）

意施丁（萌蒂制药）消炎痛维拉帕米verapamil盖衡（江苏恒瑞）异搏定………药理学（Pharmacology）研究药物与机体（病原体）相互作用及作用规律的学科既研究药物效应动力学也研究药物在机体的影响下所发生的变化及规律Scientificstudyoftheinteractionsbetweendrugsandthebody2223药物效应动力学（Pharmacodynamics）药物代谢动力学（Pharmacokinetics）作用、作用机制吸收、分布、代谢、排泄24药物效应动力学-Whatadrugdoestothebody

药物对机体的作用及作用机制药物代谢动力学-Whatthebodydoestoadrug机体对药物的处置、转运、转化ADME过程药物浓度随时间变化的规律Pharmacodynamicsgovernstheconcentration-effectpartoftheinteraction,whereaspharmacokineticsdealswiththedose-concentrationpart(Holford&Sheiner,1981).25药理学研究内容药效学药理作用作用机制临床应用不良反应药动学体内过程时量关系消除动力学及相关参数稳态血药浓度药物相互作用26药理学是桥梁学科基础医学临床医学药学医学生物学药理学教育部学科分类10医学1001基础1002临床1003口腔1004公卫1005中医1007药学100701药化100702药剂100703生药100704药分100705生物药100706药理07理学0780药学078006药理学“三段式”体系下的药理学课程安排28学期23456-临床细胞生物

解剖

组胚

生理

生化

免疫微生物

寄生虫

病理

病生

遗传

药理

“器官系统”体系下的药理学总论29学期（5or8年制）2or33or44or55or6人体构造

分子细胞组织

代谢能量

遗传发育

防御免疫

病理病生总论

病原生物

药理学总论

神经系统

循环系统

消化系统

呼吸系统

血液系统

泌尿系统

内分泌系统

30研究药物的学科药学

药理学临床生药学植物化学药物化学药剂学遗传药理学分子药理学生化药理学免疫药理学临床药理学药物治疗学31指导临床合理用药阐明机体生命现象研究开发新药药理学的学科任务新药开发32新药化学品新药“未曾在中国境内上市销售的药品”；已上市药品改变剂型、改变给药途径，亦按照新药管理。中药、天然药物新药“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂”生物制剂《药品注册管理办法》局令第28号（2007年）34新药的研究与开发Newdrugresearchanddevelopment药学

理化性质工艺路线质量标准临床前研究临床研究药效学药动学毒理学临床试验Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期安全性/毒理学评价的重要性3536“反应停”致海豹肢畸形儿事件1953年，瑞士Ciba药厂合成了一种thalidomide（沙利多胺，反应停）ThisdrugwasmarketedbytheGermanyfirmChemieGrünenthalasasafealternativetobarbituratehypnotics,especiallyforpregnantwomenonOctober1,19573738药物临床研究3940GoodmanLS2015Phase0clinicaltrial又称人体微剂量给药研究是一种基于超灵敏现代分析技术的新型、安全和快速获取人体药动学（PK）数据的研究方式可以及早得到人体PK/吸收、分布、代谢及分泌（ADME）数据，协助筛选候选化合物。FDA2007年发布临床1期前探索性IND临床试验（phase0）研究指导原则Usingasfewasoneortwohumanvolunteerallowinvivotestingofverylowdosesofappropriatelylabelednoveltherapeuticstoassessappropriatedistributiontothedesiredtarget.technologiessuchasPET–ligand–assistedmolecularimagingandmetabolomicstoprovideamoredirectpathwaytowardoptimizingformulation,dosing,pharmacokinetics,andpharmacodynamicsratherthandependingsoheavilyonanimaltesting.42合成筛选TheLongRoadtoaNewMedicineI期临床试验II期临床试验III期临床试验临床前安全有效性药物制剂候选化合物初步安全有效性研究设计申请证书上市ProcessofDrugDevelopment

43HighRiskProcess:11-15Years,$1B+临床前药理学临床前毒理学筛选数百万化合物IdeaDrug11-15Years1–2产品PhaseIPhaseIIPhaseIII015510临床药理学和毒理学~100设计方案Pre-clinical4445Highrisk,highreturnDevelopmentofnewdrugsisenormouslyexpensive,andtosurviveandprosper,bigpharmamustpaythecostsofdrugdevelopmentandmarketingandreturnaprofittoitsshareholders.But,ifadrugsucceed,….e.g.Thetop-sellingdrugin2007wasLipitorwithaboutUS$12billioninsalesandthetopbiopharmaceuticalwasEnbrel,whichbringsinaboutUS$2.5billionrevenue.46BlockbusterAblockbusterdrugisadruggeneratingmorethan$1

billionofrevenueforthe

pharmaceuticalcompany

thatsellsiteachyear.Cimetidine

wasthefirstdrugevertoreachmorethan$1billionayearinsales,thusmakingitthefirstblockbusterdrug472015全球畅销药物48Mannsetal.Sofosbuvir:thefinalnailinthecoffinforhepatitisC?LancetInfectDis2015PharmaceuticalIndustriesForbes全球企业2015榜单50新药的昂贵Bevacizumab（Avastin）治疗转移性结直肠癌，每延长一年生命花费近75,000美元（V.Shankaranetal.Oncologist19,892–899;2014）Sofosbuvir（Sovaldi）400毫克一片，每瓶含28片，售价2.8万美元，即每片1000美元。病人每天一片，大多数患者需服用3瓶来完成整个疗程，一个疗程（12个星期）84,000美元5152学习药理学的方法联系基础知识结合临床实际重视药理实验注重知识的内在联系53药理学的形成和发展

(HistoricalHighlights)541．药物学阶段55古埃及、巴比伦、印度1500BC,埃及,亚伯斯古医籍(Eberspapyrus)1500BC，印度草医学，100BC~100用梵语编撰草药方剂56“神农本草经”(ShengNong’sHerbalClassic)中国2700BC，草药方剂治病汉代正式编撰“神农本草经”

（大约公元一世纪成）载药365种，不少流传至今，如人参、甘草、当归、麻黄、大黄历代均有修订、增补，愈臻完善57历27年,明末1578年完成52卷,190万字收药1892种 插图1160幅药方11000条英、日、德、俄、法、拉丁7种文字“本草纲目”（CompendiumofMateriaMedica)李时珍Materiamedicathescienceofdrugpreparationandthemedicaluseofdrugstheprecursortopharmacology.58592．药理学形成阶段6018世纪末生理学和化学学科的发展为现代药理学发展奠定基础Inthelate18thandearly19thcenturies,FrançoisMagendie,andlaterhisstudentClaudeBernard,begantodevelopthemethodsof

experimentalphysiology

and

pharmacology.1806年德国药剂师FredrickSerturner(1783-1841)从罂粟中分离出吗啡。纯化合物的出现使能重复定量给药，从而产生科学药理学.Initsbeginnings,beforetheadventofsyntheticorganicchemistry,pharmacologyconcerneditselfexclusivelywithunderstandingtheeffectsofnaturalsubstances,mainlyplantextracts-andafew(mainlytoxic)chemicalssuchasmercuryandarsenic.Thepurifiedcompoundsshowedthatchemicals,notmagicorvitalforces,wereresponsiblefortheeffectsthatplantextractsproducedonlivingorganisms。Advancesinchemistryandthefurtherdevelopmentofphysiologyinthe18th,19th,andearly20thcenturieslaidthefoundationneededforunderstandinghowdrugsworkattheorganandtissuelevels.6162Poppy63RudolfBuchheim(1820–1879)foundedthefirstinstituteofpharmacologyatthe