抗栓药临床应用

抗血小板药的

临床应用

前言动脉粥样硬化血栓病

—世界上首位死亡原因*动脉硬化血栓病(血管性疾病)感染性疾病肺部疾病癌症暴力死亡爱滋病死亡数(x106)Murrayetal.Lancet1997;349:1269-1276.0246810121416*世界8个发达和发展中地区以伤残调整寿命年(DALYS)计算的疾病负担下呼吸道感染腹泻性疾病围产期疾病抑郁症缺血性心脏病脑血管疾病结核病麻疹交通事故先天性疾病123456789108.27.26.73.73.42.82.82.72.52.4病因排名占总体%缺血性心脏病抑郁症交通事故脑血管疾病慢性阻塞性肺疾病下呼吸道感染结核病战争腹泻性疾病爱滋病12345678910病因排名占总体%5.95.75.14.44.23.13.03.02.72.6统计1990预测2020全球疾病负担–C.Murray&A.Lopez,Ed动脉粥样硬化血栓形成

—具共同病理基础的进展性过程正常脂肪条纹纤维斑块粥样硬化斑块斑块破溃/

裂隙和血栓形成心肌梗死

缺血性中风/TIA

危重的下肢缺血临床无症状心血管死亡年龄增长稳定性心绞痛间歇性跛行不稳定性心绞痛}ACS动脉粥样硬化与血栓形成FusterVetalNEJM1992;326:310–318DaviesMJetalCirculation1990;82(SupplII):II–38,II–46附壁血栓(如TIA/UA)

脂质池巨噬细胞内部张力外部切变力裂隙大裂隙小裂隙阻塞性血栓(如IS/MI)动脉粥样硬化斑块斑块破裂血栓动脉粥样硬化血栓形成和微循环Adaptedfrom:TopolEJ,YadavJS.Circulation2000;101:570–80,andFalkEetal.

Circulation1995;92:657–71.斑块破裂微血管阻塞栓子形成冠脉微栓塞脑血管微栓塞血小板血栓形成未阻塞的管腔栓子抗血小板药物进展抗栓治疗抗栓治疗的重点是非ST段抬高急性冠脉综合征（NSTEACS）患者、经皮冠脉介入治疗（PCI）围手术期辅助治疗和ST段抬高心肌梗死（STEMI）辅助溶栓、冠状动脉旁路移植术（CABG）后的治疗等抗栓抗血小板抗凝日益增多的证据表明，血小板在动脉硬化的发病、血栓形成（尤其是动脉血栓）过程中起重要作用抗血小板药可延长血栓性疾病患者缩短了的血小板生存期，在动脉粥样硬化的抗栓疗法中居重要地位其疗效已得到国际各中心大量临床肯定。（一）血小板在血栓形成中的作用：

1、

血小板聚集第一相聚集：血小板粘附在异常或损伤的内皮表面，血小板互相聚集第二相聚集：第一相聚集后血小板释放ADP使更多的血小板发生更致密的聚集形成牢固不能解聚的团块血栓2、血栓形成

动脉粥样硬化斑块及其表面损伤

血管内膜下基底胶原纤维暴露血小板黏附、聚集、释放反应

激活凝血系统血栓形成

已形成的动脉粥样硬化斑块，表面靡烂及斑块破裂，使血管损伤，激活血小板膜上糖蛋白Ib（GPIb）受体以V.W因子为桥梁粘附于内皮下胶原纤维上，同时血小板糖蛋白Ⅱb、Ⅲa形成复合物（GPⅡb/Ⅲa）即纤维蛋白原受体，通过纤维蛋白原使邻近的血小板间发生聚集、变形，形成白色血栓。血小板膜磷脂在磷脂酶作用下释放花生四烯酸转化为TXA2。以上共同作用促使血小板聚集，血管收缩，血栓形成。血管内皮损伤血小板凝血酶系统内源性5-HT多巴胺肾上腺素内源性ADP释放血小板膜糖蛋白Ib（GPIb）血小板膜糖蛋白IIbIIIa形成复合物（GPIIb/IIIa）纤维蛋白受体血小板膜磷脂粘附于内皮下胶原纤维血小板聚集纤维蛋白原磷脂酶花生四烯酸阿司匹林（–）TXA2血栓形成潘生丁（–）阿司匹林（–）血管收缩力抗栓IIb/IIIa（–）激活VWF干预血小板激活和聚集的治疗WhiteHD.AmJCardiol.1997;80(4A):2B-10B.(胶原质)(肾上腺素)(凝血酶)抗血小板药物分类及作用

损伤

血小板黏附激活抗凝血酶阿司匹林(1)磷酸二酯酶抑制剂（PDE）潘生丁花生四烯酸西洛他唑，双嘧达莫（2）噻氯匹啶（4）ATPCAMP5’AMP

TXA2

腺苷酸环化酶凝血酶胶原肾上腺素ADP（+）腺苷（3）GPⅡb/Ⅲa激活抗凝血酶GPⅡb/Ⅲa抑制剂（Abcixmab)（5）血小板聚集血栓形成（二）抗血小板药物血栓素A2抑制剂乙酰水杨酸(ASA)磷酸二酯酶抑制剂潘生丁血小板膜腺苷环化酶活化剂腺苷、前列腺素I2、E2、D2ADP-受体拮抗剂氯吡格雷（波立维）噻氯匹定（抵克力得）血小板纤维蛋白原受体拮抗剂

糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滞剂—阿昔单抗、Eptifibatide、Tirofiban、Integrelin、Lamifiban等

1、血栓素A2抑制剂

阿司匹林(Aspirin)药理作用：抑制血小板的第二相聚集。1.抑制环氧酶，阻碍AA衍变为TXA2。

2.抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶。3.抑制内源性ADP、5-HT等释放。用法：阿斯匹林：50mg~300mgq.d.注意：小剂量阿司匹林具有抗血小板作用，而大剂量则可能促血栓形成（抑制PGI2合成）。一般作用持续时间为一周，如需手术，则应停药一周以上。主要副作用是消化道反应及脏器出血，少数病人可有皮疹和哮喘等过敏反应。

其他应用阿斯匹林：抑制血小板聚集和释放，从而预防新的血栓形成，并增加溶栓效果。据ISIS—2研究，阿斯匹林与链激酶（SK）合用降低病死率是单用SK的2倍，并可明显降低非致命性再梗死和脑卒中的发生率。

NSTEACS患者，即刻75－300mg口服，随后均长期治疗，每天75－150mg；

STEMI：怀疑为STEMI的胸痛患者，应该给予阿司匹林150-300mg嚼服，非肠溶制剂较肠溶制剂经口腔粘膜吸收更快，除非有禁忌证或已经服用；STEMI病人无论是否接受纤溶治疗，初诊时阿司匹林150－300mg嚼服，随后无限期治疗，每天75－150mg；

稳定型、慢性冠状动脉疾病的患者每天75－150mg；NSTEACS或STEMI后，CABG术前不应停药。且CABG术后应尽快（24小时内）开始阿司匹林（75-300mg）；因阿司匹林的生物利用度及抗血小板作用可能延迟，PCI术前至少2小时给予阿司匹林75mg～300mg。若应用小剂量阿司匹林（75mg～100mg）至少应于术前24小时服药。

阿司匹林一级预防的获益取决于患者的冠心病危险。对于冠脉事件风险大于1.5％/年的患者，阿司匹林用于一级预防是安全和值得的；有中等冠脉事件风险的患者，（以年龄和心脏危险因素为标准，10年心脏事件风险>10％），建议使用阿司匹林75-150mg/天，优于维生素k拮抗剂（VKA）或不接受抗栓治疗。2、磷酸二酯酶抑制剂

（1）双嘧达黄（Dipyridamoll）潘生丁

药理作用：

抑制血小板磷酸二脂酶(AC)活性，增高血小板内环核肝酸含量（CAMP），增强内源性PGI2而起作用。并促进血管内皮PGI2生成。抗血栓形成抑制血小板的第一聚集和第二聚集。高浓度时（50mg/ml）可抑制血小板释放反应。（2）培达（西洛他唑）抑制各种制聚剂引起的血小板聚集和解聚药理作用：抑制磷酸二酯酶的活性使cAMP浓度上升，抑制血小板聚集；比阿司匹林、噻氯匹啶（力抗栓）更强力抑制血小板，并对血小板聚集块有解离作用能抑制血小板的二相聚集，对一相聚集也有抑制作用减少冠脉介入治疗后的再狭窄率使血管平滑肌细胞cAMP浓度上升，使血管扩张增加末梢动脉的血流量用法：50mgBid西洛他唑（Cilostazol）、潘生丁等在预防PCI术后的急性并发症和再狭窄方面没有作用或作用极小。3、血小板膜腺苷环化酶活化剂

药理作用：使血小板内cAMP生成增加，从而抑制血小板聚集。腺苷4、ADP-受体拮抗剂

（1）、噻氯匹定(Ticlopidine)(抵克立得力抗栓)药理作用：

①ADP诱导——血小板膜上GPIIb/IIIa受体与纤维蛋白结合部位的暴露——结合↓——血小板聚集↓

（一）

ADP介导②血小板诱导剂（凝血酶活化因子）纤

（—）维蛋白原与血小板GPIIb/IIIa受体结合——血小板聚集③降低纤维蛋白原与“低亲和性”结合部位的亲和力——血小板聚集

ADP亚型受体介导(抑制)④

ADP腺苷环化酶（AC）cAMP血小板聚集

用法：力抗栓0.25Bid不良反应用量过大可有出血、胃肠不适、皮疹等白细胞减少、血小板减少、骨髓抑制

（用药头12周应每2周检查白细胞及分类）有增加总胆固醇的报道（2）、氯吡格雷（Clopidogrel，波立维）

噻吩吡啶类化合物,结构类似噻吩吡啶具有不可逆的血小板抑制作用。药理作用：1.抑制ADP受体——纤维蛋白原与血小板GPIIb/IIIa受体结合——血小板聚集2.抑制凝血酶诱导的血小板聚集。3.减少有功能的ADP受体的数量——对激活的AC抑制作用——CAMP——血小板聚集血小板激活通道血小板激活纤维蛋白原TxA2纤维蛋白结合位点ADP凝血酶血小板通过选择性抑制ADP与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程

波立维阻断ADP受体

ADPADP纤维蛋白原结合位点波立维波立维纤维蛋白原结合减少纤维蛋白原血小板波立维的药理学吸收(口服):快速，不受食物或者抗酸药物影响代谢:快速肝脏代谢半衰期:8小时(但对于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的寿命大约为7–10天)排泄:5天后50%出现在尿中，46%通过大便标准剂量:75mg每天一次负荷剂量300mg能快速起作用3小时内提供全部的抗血小板效果1.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.波立维的药理学波立维与心血管病人任何经常处方药物没有明显的不良药物-药物相互作用;在同时服用其他药物的病人，波立维超过阿司匹林的好处依然维持当与其他抗血栓药物(华法林、肝素等)同时应用时，应当注意1.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.氯吡格雷75mg最佳的抗血小板剂量N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20第7天第28天氯吡格雷安慰剂10mg25mg50mg75mg100mg250mgb.i.d.-20-100102030405060平均I抑制

%

血小板聚集噻氯匹定负荷量氯吡格雷在3Ｈ内提供快速和全部抗血小板效果11.Dataonfile,Sanofi-Synthélabo,1999,internalreportPDY3494.100-200204060801.536242748时间(小时)平均抑制(%)氯吡格雷75mg氯吡格雷300mg*与氯吡格雷75mg比较，*p<0.002(n=20/组)*****健康志愿者*Intent-to-treatanalysisGent(1997)氯吡格雷:

降低致死或非致死性心梗的发生随访月数累积事件发生率(%)氯吡格雷阿司匹林相对危险度降低19.2%*年事件率01235369121518212427303336p=0.0084(N=19,185)阿司匹林3.6%2.9%氯吡格雷CAPRIE糖尿病患者接受氯吡格雷治疗获益更大Overallbenefitindiabeticpatients:p=0.032;multivariateanalysisBhattetal.JAmCollCardiol2000;35(SupplA):409卒中，心梗，血管性死亡，由缺血事件或出血导致住院

每年每1000个患者中较阿司匹林多预防的事件数0%5%10%15%20%25%所有糖尿病患者年事件发生率(%)接受胰岛素治疗的糖尿病患者12.7%11.8%17.7%15.6%21.5%17.7%非糖尿病患者氯吡格雷阿司匹林38219任何降脂治疗他汀类治疗Overallbenefit:p=0.026;multivariateanalysisBhattetal.JAmCollCardiol2000;35(SupplA):326卒中，心梗，血管性死亡，由缺血事件或出血导致住院

每年每1000个患者中较阿司匹林多预防的事件数12.2%11.9%0%2%4%6%8%10%12%14%16%年事件发生率

%15.1%14.6%2927氯吡格雷阿司匹林氯吡格雷在高脂血症患者中卓越的优势Bhatt,2000卒中，心梗，血管性死亡，由缺血事件或出血导致住院

每年每1000个患者中较阿司匹林多预防的事件数15.9%0%10%20%年事件发生率

%22.3%64氯吡格雷阿司匹林氯吡格雷的优势在有CABG史的患者中进一步加强正在服用氯吡格雷患者，如准备进行CABG，可能的情况下，至少停用5天，最好7天，除非血运重建紧急程度大于出血危险。拟行择期冠状动脉旁路移植手术的患者，建议择期手术前停用氯吡格雷5-7天。NSTEACS急性期和长期治疗CURE研究明确了多靶点抗血小板治疗获益增加，特别是高危NSTEACS患者。接受氯吡格雷治疗的患者，24小时的心血管原因死亡、心肌梗死、脑卒中及严重缺血发生的相对风险下降了34％。氯吡格雷组致命性出血、需要手术治疗的出血及出血性脑卒中的机率没有增加。不准备进行早期（5天内）介入治疗或冠状动脉旁路移植术的患者，在阿司匹林基础上，尽可能早使用氯吡格雷（首剂300mg负荷剂量，随后75mg每日一次），并维持9－12个月。氯吡格雷导致的出血增加与手术相关，因此短期内（≤24小时）进行冠状动脉造影的NSTEACS患者，在冠状动脉病变明确之后尽早开始氯吡格雷治疗。PCIPCI术前：噻吩并吡啶类药物的抗血小板抑制作用滞后，但给予负荷量后抗血小板作用迅速出现，应于PCI术前6小时以上预先给予氯吡格雷负荷量300mg。PCI术前给更高剂量的氯吡格雷（450~600mg）较常规负荷量300mg可以使其抗血小板作用更为迅速，从而使行紧急介入治疗术的患者获得更多的益处，6小时内行PCI患者可加大负荷剂量致600mg。PCI-CLARITY研究证实即使急性MI患者在PCI前应用氯吡格雷（负荷300mg）可使死亡、心肌梗死复发或脑卒中减少38％。此外，如果由于病变的特殊性(不适合PCI)或PCI相关并发症而需要考虑急诊CABG术的患者，在考虑预先给予氯吡格雷治疗获益的同时，还需要权衡其增加出血的风险。PCI术后：CREDO、PCI-CURE和CLASSIC研究支持急性冠脉综合征患者在PCI术后或选择性血管成形术后，长期联合应用阿司匹林和氯吡格雷可降低缺血性事件的发生率。对拟行PCI术的患者，应尽早在阿司匹林基础上应用氯吡格雷（75mg/d）至少9-12个月。对于出血风险不大的患者，应使用至12个月。如术前未用药，应给与负荷剂量（300-600mg）如应用噻氯匹定，植入裸金属支架术后患者应用噻氯匹定2周。如应用氯吡格雷，根据植入支架的种类采取不同疗程：裸金属支架术后至少1个月；雷帕霉素涂层支架术后应用3月，紫杉醇涂层支架术后无出血风险可用6-12个月。出于对费用和潜在出血并发症的顾虑，孤立冠状动脉病变或动脉粥样硬化危险较低的患者PCI后氯吡格雷治疗时间可相应缩短：裸金属支架术后至少2周；雷帕霉素涂层支架术后2-3月，紫杉醇涂层支架术后6个月。STEMI最新发表的CLARITY-TIMI18研究和COMMIT/CCS-2研究均支持急性心肌梗死患者在阿司匹林基础上应用氯比格雷可以获益。对年龄小于75岁，发病12小时内的ST段抬高急性心肌梗死患者，氯比格雷辅助溶栓能使梗死相关动脉闭塞、死亡和心肌梗死复发减少36％。COMMIT/CCS-2研究则发现STEMI早期患者无论是否进行纤溶治疗，氯比格雷每治疗1000例患者可预防10例主要心血管事件（包括死亡）。过早

停用氯吡格雷

导致ST段抬高心梗的发生率增加30倍在大血管中植入单个药物洗脱支架的患者，即使当时没有并发症，停用抗血小板治疗后，相当长的时间内仍会有迟发性血栓形成(>400天)

停用氯吡格雷治疗JeremiasA;Circulation2004;109:1930-2McFaddenLancet2004,364:1519-22结论氯吡格雷治疗NSTEACS在第一个月内及头一年内均能获益同时不增加风险第一天内氯吡格雷（300/75）治疗的效益尚有待探讨用药超过1年以上的效益/风险尚不清楚停用氯吡格雷会造成严重后果Anti-ThromboticforCoronaryArteryDisease7thACCPConference7thACCPConference.Chest2004;126(3):513SRecommendationsforUseofThienopyridines对于所有不需要紧急接受诊断性造影或5天以内不会进行CABG手术的NSTE-ACS的患者，推荐在阿司匹林的基础上，立即给与氯吡格雷负荷剂量300mg，继之以75mg/天维持量，疗程9-12个月。(Grade1A)Anti-ThromboticforCoronaryArteryDisease7thACCPConference7thACCPConference.Chest2004;126(3):513SRecommendationsforUseofThienopyridines对于接受紧急冠状动脉造影检查(24h)的NSTE-ACS的患者，推荐在造影了解冠脉病变情况后开始给予氯吡格雷治疗。

(Grade2A)使用氯吡格雷治疗的患者，如需择期进行CABG，推荐停药5天以上后接受手术治疗。(Grade2A)5、血小板纤维蛋白受体拮抗体血小板

粘附蛋白（纤维蛋白原、因子VIII（VWF）

血小板

桥联作用

粘附蛋白纤维蛋白原

诱导剂血小板

激活血小板膜暴露纤维蛋白原受体

GPIIb/IIIa血小板聚集（1）GPIIb/IIIa单克隆抗体Abciximab/阿昔单抗（

CTE3Fab，商品名Reopro）重组鼠—人嵌合抗体，药理作用：

特异地阻断纤维蛋白原介导的血小板聚集，延长出血时间，减轻血栓重量，延长血管堵塞时间。对心率、血压及血小板没有明显影响。

可减轻PTCA后死亡率、心梗发生率和需要再次血管再通手术发生率。（2）RGD多肽

粘附蛋白纤维蛋白原VWF等分子中含有精氨酸—甘氨酸—门冬氨酸（RGD）三肽序列。血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体含有与RDG三肽结合的位点，因此含有RDG三肽序列的多肽，均能抑制纤维蛋白原与血小板GPⅡb/Ⅲa的结合，使血小板聚集减少。（3）Integrelin环状7肽，与血小板GPⅡb/Ⅲa的有特异性结合，抑制纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa，从而抑制血小板聚集反应。

特点：1.生物半衰期短（约10分）停药后作用消失快2.1mg/kg/min可抑制血小板聚集反应，减少患者进行PTCA术后心脏缺血性并发症。（4）Eptifibatide选择性地抑制GPIIb/IIIa受体半衰期短，停药后血小板抑制作用2-4小时消失（5）Tirofiban/替罗非班（非肽类）分子中含有可以被受体识别的类似RGD序列的结构，无免疫原性，静脉用起效非常快，半衰期短，和出血时间呈剂量依赖关系。（6）Lamifiban合成的非肽类选择性GPIIb/IIIa受体拮抗剂，半衰期约4小时溶栓治疗的辅助治疗GPb/IIIa受体抑制剂：再通率高，但出血并发症高目前临床证据表明，GPIIb/IIIa拮抗剂(Reopro)＋半量溶栓剂(rt-PA,rPA)不仅增加再通率而且改善组织灌注，并且易化介入治疗。2个大型临床试验（3期）正在验证其有效性和安全性(GUSTO-IVAMIandASSENT-3)联合应用GPIIb/IIIa抑制剂主要获益的是高危PCI病人。常用几种抗血小板药物作用优缺点阿司匹林噻氯匹定西洛他唑抑制环氧化酶活性抑制ADP诱导的抑制磷酸二酯酶活性，血小板聚集能使cAMP，强力抑制血TXA26GPF12激活腺苷酸环化酶小板聚集，明确的血管扩张作用，