GJH-B受体阻滞剂在心律失常中的应用Updated

受体阻滞剂在

心律失常治疗中的应用郭继鸿北京大学人民医院“……自200年前发现洋地黄以来，-受体阻滞剂是药物防治心脏疾病最伟大的突破……”临床第一个-受体阻滞剂Pronethalol于1962年问世，对心绞痛有效，因在动物体表现的副作用而未被推广，但其发明者JamesWBlack1988年因提出-受体阻滞剂的概念而获诺贝尔医学奖受体阻滞剂治疗

心律失常的机制

b受体阻滞剂对心血管病的治疗，包括降压、抗心肌缺血、抗心律失常的多重作用，降低了多种严重疾病（AMI，心衰）的心血管事件，降低猝死和死亡率。受体阻滞剂治疗心律失常的机制近年来，b受体阻滞剂在治疗心律失常的作用受到极大重视。CAST试验结果使I类药物应用受到质疑，其亚组分析显示了b受体阻滞剂的优越，涌现出性能更佳的b受体阻滞剂。交感神经的激活对心衰患者猝死及急诊心律失常都很重要，阻断其不利作用后，对心脏多种不利情况有治疗和逆转作用。因此，作用谱广，致心律失常作用小的b受体阻滞剂已成为理想的一类抗心律失常药物。受体阻滞剂治疗心律失常的机制自主神经(交感及迷走神经)通过神经末稍释放神经递质,作用于相应受体，进而调节细胞膜离子通道的通透性，改变细胞内外的离子分布，影响动作电位的时程和幅度心脏的受体是参与心脏功能活动最重要的受体，其亚型1和2受体共存于心肌组织中，其中1受体占75%，遍布整个心脏，2受体占25%，主要存在于心室和心房,心房中在窦房结的密度比右心房高出2.5倍，这决定了2受体更多地参与心率和心律的调节受体阻滞剂治疗心律失常的机制

1及2受体作用的比较

1受体

2受体心脏兴奋(正性变时、变力)骨骼肌血管扩张肠管抑制支气管扩张脂肪分解糖酵解受体阻滞剂治疗心律失常的机制器官主要受体生理学效应心肌窦房结房室结心房心室

1>2(75:25)

1

1

1

1心率加快传导加快收缩力增强,传导加快收缩力增强,传导加快,自律性提高支气管平滑肌

2支气管扩张冠状动脉

血管收缩

1血管扩张脑血管

血管收缩腹腔内脏血管

血管收缩

血管扩张肾上腺素能受体亚型的分布与效应受体阻滞剂治疗心律失常的机制1、受体阻滞剂抗心律失常作用机制1）阻滞受体

主要甚至唯一电生理：抑制兴奋性、传导性预防缺血：降低自律性、抑折返机制2）膜稳定作用局部麻醉奎尼丁样作用：抑制兴奋性延长不应期延迟传导3）特殊药理作用

1选择性：内在拟交感作用（似乎不是抗心律失常作用）受体阻滞剂治疗心律失常的机制Gs

腺苷酸环化酶+PacemakerChannel(HCN4)OutInATPcAMP激动剂NacAMP-受体2、受体激动后对离子通道的作用受体和起搏通道（Na+）受体阻滞剂治疗心律失常的机制受体和Ca2+通道Gs

腺苷酸环化酶+L-型Ca2+通道Ca2+外膜内膜ATPcAMPPKA++-受体激动剂受体阻滞剂治疗心律失常的机制受体和K＋通道Gs

腺苷酸环化酶+IKS通道(KCNQ1+KCNE1)外膜内膜ATPcAMPPKA+-受体激动剂K+受体阻滞剂治疗心律失常的机制(+)(+)(+)其他作用G蛋白cAMP(+)K+Ca2+β－ARCa2+Na+β－AR激动剂儿茶酚胺蛋白激酶A受体阻滞剂治疗心律失常的机制受体被激动后与G蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶，促进cAMP生成，cAMP增加后，使蛋白激酶A磷酸化K+外流↑Na+内流↑Ca++内流↑交感激活对心室肌动作电位的影响受体阻滞剂治疗心律失常的机制心室肌膜电位(mV)0-50200msec钙电流增加钾通道更快激活钠通道内流增多促进细胞外钙内流及肌浆网内钙释放，可使动作电位2相缩短促进细胞外钠离子快速内流，加快0相除极速率促进细胞内钾离子外流，增加了其他离子流的跨膜流动：If(起搏电流)β－AR阻滞剂(-)(-)其他作用G蛋白cAMP(-)K+Ca2+β－ARCa2+Na+β－AR激动剂儿茶酚胺蛋白激酶A(-)(-)β－AR阻滞剂阻断了β－AR激动剂对信号转导通路及离子通道的作用Na+内流↓K+外流↓Ca++内流↓↓↓受体阻滞剂治疗心律失常的机制类似IV类药类似I类药类似III类药受体阻滞剂治疗心律失常的机制受体阻滞剂通过竞争性抑制与受体结合的儿茶酚胺起作用窦房结自律性下降（大剂量时正常者下降，病窦者更显著）传导时间延长房室结前向传导减慢有效不应期延长心房组织不同药物作用不同心室肌对心室有效不应期不同：或延长，或不变，或缩短（对QT间期大多延长，但使QTc缩短）旁路对旁路前向和逆向传导的不应期和传导时间不影响3、受体阻滞剂对不同心肌组织的电生理作用受体阻滞剂治疗心律失常的机制阻断b受体几乎是其唯一的抗心律失常直接机制，作用强弱受到心脏不同部位肾上腺素能受体分布多少的影响，因此对交感神经末梢分布丰富的窦房结、房室结作用明显，对心房肌、心室肌的影响较小受体阻滞剂治疗心律失常的机制对窦房结的作用抑制4相自动除极，降低自律性，减慢心率。不仅影响自律性而且影响变时性对病态窦房结作用比正常窦房结的作用更明显受体阻滞剂治疗心律失常的机制交感神经激活与窦房结动作电位受体阻滞剂治疗心律失常的机制静息状态刺激交感神经

交感激活对心电图的影响受体阻滞剂治疗心律失常的机制对窦房结的作用自动化除极的去极化速率(↓)自动化除极的最大舒张期电位(负↑)自动化除极的阈电位(负↓)

对窦速、窦房折返性心动过速治疗作用好受体阻滞剂治疗心律失常的机制对房室结的作用明显延长房室结不应期，减慢传导在室上性心动过速的治疗中，对房室结依赖性的折返性心动过速（预激、房室结双径路）、房室结参与的快速心室率（房速、房扑、房颤）疗效较好受体阻滞剂治疗心律失常的机制LipidsolublebetablockerVagusnervesSympatheticnerves4、受体阻滞剂的中枢性抗心律失常作用亲脂性受体阻滞剂具有中枢性抗心律失常药物作用，抗室颤作用相对强。同时有可能引起中枢神经系统症状（嗜睡）亲脂性受体阻滞剂迷走神经交感神经心率减慢电稳定受体阻滞剂治疗心律失常的机制b受体阻滞剂对心律失常各种机制均有治疗作用自律性（降低自律性）折返性（减慢传导）触发性（减低钙负荷）受体阻滞剂治疗心律失常的机制小结b受体阻滞剂对多种离子通道均有阻断和抑制作用。这决定了b受体阻滞剂是一种广谱抗心律失常药受体阻滞剂

治疗心律失常总述受体阻滞剂治疗心律失常总述1、国内常用-受体阻滞剂及效能比值-体阻滞剂的效能比值:是指与心得安的阻滞作用相比的比值口服药物阻滞剂效能比值静脉药物阻滞剂效能比值美托洛尔1美托洛尔1阿替洛尔1艾司洛尔0.02比索洛尔1卡维地洛10普萘洛尔12、受体阻滞剂的药效学影响因素-受体阻滞剂竞争性与受体结合后，减弱或阻滞了激动剂对效应器官的作用影响-受体阻滞剂药效学性质的因素主要有心脏选择性内源性拟交感作用膜稳定性亲脂性受体阻滞剂治疗心律失常总述1）心脏的选择性

心脏选择性受体阻滞剂主要作用于心脏的1受体，特点如下：作用强：同一剂量可产生同样或更大的心脏作用更安全：对2受体的作用甚少，保护了2受体的扩血管作用，较少引起因阻滞2受体的副作用：如诱发支气管哮喘、低血糖、雷诺氏反应耐受性强：对代谢的紊乱作用较小，可长期服用。剂量大时也会对2受体发生作用，因为同一器官可同时存在1、

2受体，只是比例不同。

选择性只是相对而言。受体阻滞剂治疗心律失常总述1）心脏的选择性根据药物对

1受体阻滞的程度分为选择性:高选择性和低选择性非选择性1.8:11:35氨酰心胺1:35倍他乐克比索洛尔ICI118.551普萘洛尔增加

1选择性无选择性增加

2选择性1:71:7卡维地洛1:351:351:75高选择性低选择性非选择性受体阻滞剂治疗心律失常总述国内常用受体阻滞剂的心脏选择性口服药物阻滞剂效能比值心脏选择性静脉药物阻滞剂效能比值心脏选择性美托洛尔135:1美托洛尔135:1阿替洛尔135:1艾司洛尔0.02—比索洛尔175:1卡维地洛107:1普萘洛尔11:1.8受体阻滞剂治疗心律失常总述2）内在的拟交感活性（ISA）指某些

受体阻滞剂不仅具有与

受体结合的必要结构，同时还有一定的激动受体结构，这种激动较弱，又称部分激动剂。安静时体内儿茶酚胺水平较低，阻滞作用不明显，表现ISA作用，显示“激动作用”，对心率、心肌收缩力的抑制作用较弱，心率不减慢或减慢幅度小

受体接受刺激

受体被阻断(部分激动）内在拟交感作用儿茶酚胺-受体阻滞剂受体阻滞剂治疗心律失常总述运动时儿茶酚胺增多，其ISA作用已不能显示，而阻滞剂作用显示，故运动时表现出明显的心率减慢、心肌收缩力减弱。优点：停药时无撤药综合征缺点：临床疗效被ISA作用抵消受体阻滞剂治疗心律失常总述-阻滞剂组安慰剂组P值无ISA活性药物469/6204（7.6%）604/5753（10.5%）<0.0001有ISA活性药物358/4248（8.4%）382/4107（9.3%）NS注：无ISA活性药物主要为美托洛尔，阿替洛尔，普奈洛尔。有ISA活性药物主要为普拉洛尔，阿普洛尔，氧烯洛尔，吲哚洛尔。心肌梗死后

阻滞剂的长期治疗

无内源拟交感神经活性的药物才能降低死亡率受体阻滞剂治疗心律失常总述2）国内常用受体阻滞剂内在的拟交感活性

口服药物阻滞剂效能比值心脏选择性内在的拟交感活性美托洛尔135:1-阿替洛尔135:1-比索洛尔175:1-卡维地洛107:1-普萘洛尔11:1.8-受体阻滞剂治疗心律失常总述3）膜稳定作用即奎尼丁样作用：抑制Na离子快速进入细胞膜内，使跨膜动作电位0相位上升速度减慢，幅度降低。过去曾认为b受体阻滞剂的抗心律失常作用系膜定作用引起，但后来发现：很多b受体阻滞剂无膜稳定作用，同样有抗心律失常作用，而且膜稳定作用的血药浓度远远超过治疗时的血药浓度10~50倍，或更高。因此，目前认为b受体阻滞剂的抗心律失常作用与膜稳定作用几乎无关。受体阻滞剂治疗心律失常总述口服药物阻滞剂效能比值心脏选择性内在的拟交感活性膜稳定性美托洛尔135:1--阿替洛尔135:1-++比索洛尔175:1--卡维地洛107:1-普萘洛尔11:1.8-++3）国内常用受体阻滞剂的膜稳定性受体阻滞剂治疗心律失常总述4）国内常用受体阻滞剂的脂溶性

脂溶性脂溶性b受体阻滞剂（如美托洛尔）吸收快速、完全在肝脏快速代谢，代谢物无活性、受肝功影响受血浆蛋白影响大，全身各器官分布，半衰期短易通过血脑屏障，进入中枢神经，起到中枢性抗心律失常作用，也易引起相关的副作用：头晕、嗜睡受体阻滞剂治疗心律失常总述

水溶性b受体阻滞剂（例如：氨酰心安）1）吸收慢、不完全2）代谢极少，半衰期长3）从肾脏以原形排除，肾功障碍时，半衰期更长4）受血浆蛋白的影响小，不能广泛分布到各脏器

比索洛尔（Bisoprolol）

亲脂（高吸收率）、亲水（半衰期长，低首过效应）各半，集中了两者的优点。受体阻滞剂治疗心律失常总述4）国内常用受体阻滞剂的亲脂性口服药物阻滞剂效能比值心脏选择性内在的拟交感活性膜稳定性亲脂性美托洛尔135:1--++阿替洛尔135:1-++-比索洛尔175:1--+卡维地洛107:1-+++普萘洛尔11:1.8-+++++受体阻滞剂治疗心律失常总述理想的阻滞剂应当具有

1选择性+脂溶性–内在的拟交感活性口服药物阻滞剂效能比值心脏选择性内在的拟交感活性膜稳定性亲脂性美托洛尔135:1--++阿替洛尔135:1-++-比索洛尔175:1--+卡维地洛107:1-+++普萘洛尔11:1.8-+++++受体阻滞剂治疗心律失常总述国内常用的b受体阻滞剂

及使用方法国内常用的b受体阻滞剂国内常用受体阻滞剂-体阻滞剂的效能比值:是指与心得安的阻滞作用相比的比值口服药物阻滞剂效能比值静脉药物阻滞剂效能比值美托洛尔1美托洛尔1阿替洛尔1艾司洛尔0.02比索洛尔1卡维地洛10普萘洛尔11、静脉注射受体阻滞剂作用特点：1）作用快，起效迅速：直接入血，避免肝的首次通过效应，故需很小剂量，很短时间达到有效浓度。2）半衰期短：9min（2~3min达峰），20min完全清除可以避免减少副作用，集中发挥其b受体作用3）负荷剂量后常不需要静脉维持（美托洛尔）国内常用的b受体阻滞剂使用方法静脉给药与口服给药比较静脉给药的特点1）起效快2）疗效明确3）可反复给药4）半衰期短5）获得较为完全的受体阻滞作用国内常用的b受体阻滞剂使用方法国内应用的静脉制剂的受体阻滞剂艾司洛尔(Esmolol)美托洛尔（Metoprolol）国内常用的b受体阻滞剂使用方法具有一定心脏选择性的静脉应用的

受体阻断剂它没有内源性拟交感活性和膜稳定作用且脂溶性较差是超短效静脉应用的

受体阻断剂（其阻滞留强度约为普奈洛尔的1/4）。国内常用的b受体阻滞剂使用方法艾司洛尔(Esmolol)药代动力学起效时间：<5min，出现窦性心率减慢达峰时间：5min清除半衰期：9min作用维持时间：10min作用迅速降低,20~30min作用消失停药后24小时内88％以上的药物以无活性的酸性代谢产物形式由尿排出国内常用的b受体阻滞剂使用方法给药方法每支2.5g/10ml，500ml稀释2支负荷量：1分钟内0.5mg/kg维持量：按50

g/kg/min的速度静脉滴注4min，必要时滴速可增加至300

g/kg/min

国内常用的b受体阻滞剂使用方法作用减少恶性室性心律失常复发可迅速降低室上速和房颤患者的平均心室率一组63例患者的研究中，对各种室上速病人的有效率为72％，而安慰剂组则为6％一项对比研究中，72％的应用艾司洛尔的患者产生疗效，而69％应用普奈洛尔的患者产生疗效国内常用的b受体阻滞剂使用方法副作用有明显的负性肌力作用剂量依赖的低血压是最常见的副作用

对血流动力学的抑制作用与静脉应用4mg普奈洛尔后相似国内常用的b受体阻滞剂使用方法适应证1）急性的、快速性心律失常2）围手术期的室上速、窦速3）围手术期的高血压急症国内常用的b受体阻滞剂使用方法美托洛尔（Metoprolol）药代动力学起效时间：2min达峰时间：15min作用衰减时间：1小时持续时间：4~6小时国内常用的b受体阻滞剂使用方法给药方法1）剂量：5~10mg2）方法：首剂5mg，5min缓慢推注；需要时间隔5min再次缓慢推注5mg少数情况时，可再加用5mg3）作用时间：4~6小时，因此原则上不需要静脉维持国内常用的b受体阻滞剂使用方法作用减慢房颤和室上速的心室率预防室颤，减少猝死的发生减少心肌耗氧，挽救缺血心肌，缩小梗死面积国内常用的b受体阻滞剂使用方法副作用较少，部分病人由于血压和心率的改变，出现头昏和疲乏该药通过血脑屏障，可有多梦国内常用的b受体阻滞剂使用方法适应证心室率较快的房颤、房扑以及室上速，对二尖瓣狭窄的快速性心律失常缓解肺淤血更为有效急性心肌梗死不稳定型心绞痛围手术期中的应用中和促心律失常作用夹层动脉瘤外伤性脑水肿预防拔管后心动过速国内常用的b受体阻滞剂使用方法病例

黄某，男，55岁，突发胸部闷痛1小时，伴胸前导联ST段抬高，诊为急性广泛前壁心肌梗死。就诊后5分钟出现窦速（120bpm），继而发生室颤，电除颤两次，即刻予以美托洛尔5mg，未控制，再次室颤，电复律后，又静脉注射美托洛尔5mg，心率降为60bpm，病情稳定后，送入导管室，冠脉造影“左主干完全闭塞”，急诊搭桥。病例

齐某，男，65岁，陈旧下壁梗死，不稳定性心绞痛 冠脉造影示“三支病变”，术中反复室颤，电除颤71次，先后应用利多卡因、溴苄胺、普鲁卡因酰胺、心律平，均未控制室颤的发生，每次室颤发生前均出现窦速（120bpm），继而发生室速，并蜕变为室颤。后予以艾司洛尔5g，心率降为70－80bpm，室速未再发生，2周后外科CABG。

2、口服b阻滞剂氨酰心安（阿替洛尔，Atenolol）药代动力学生物利用度：50%~60%达峰时间：2~4小时半衰期：6~8小时服用方法：25~100mg，Bid主要作用：窦房结：窦性心律下降20%房室结房室传导时间延长15%~20%，心电图PR间期延长国内常用的b受体阻滞剂使用方法美多心安（Metoprolol）又称美托洛尔，倍他乐克，选择性b1受体阻滞剂药代动力学生物利用度：>50%起效时间：0.5~1小时达峰时间：1~2小时半衰期：3~6小时服用方法：50~100mg，Bid，缓释剂200mg，Qd作用：与氨酰心安相同国内常用的b受体阻滞剂使用方法比索洛尔（Bioprolol）高选择性b1受体阻滞剂，即康可、博苏药代动力学生物利用度：达峰时间：2~3小时半衰期：10~12小时服用方法：2.5~10mg，Qd国内常用的b受体阻滞剂使用方法口服b受体阻滞剂的选择美托洛尔阿替洛尔比索洛尔国内常用的b受体阻滞剂使用方法b受体阻滞剂在各种

心律失常中的应用b受体阻滞剂在心律失常中的应用一、窦性心动过速目的：降低伴有症状性窦速的心率级别：I类C级伴有以下情况时，在治疗基础病的同时需治疗1）高血压4）心衰2）心肌梗死5）嗜铬细胞瘤3）甲亢6）不良性窦速二、室上性心律失常1、手术后及交感张力增强伴发的房早，转复局灶性房速并预防复发，但对肺心病伴发混乱性房速无效，禁忌2、室上性心动过速常静脉给药，作用：转复：对房室结依赖性的PSVT效果好减慢心率有助于刺激迷走神经，有效终止室上速口服给药预防复发，对激动、运动引发者长期有效3、交界区心动过速对局灶性、非阵发性心动过速有效b受体阻滞剂在心律失常中的应用三、预激综合征1、伴发的PSVT90%顺向性有效10%逆向性2、伴发的心房颤动因b阻滞剂与洋地黄、钙拮抗剂、对AP无阻滞作用，少数有加速作用，还可引起低血压及心脏停搏。目前对预激综合征伴发的心律紊乱不主张应用b阻滞剂b受体阻滞剂在心律失常中的应用四、快速性房性心律失常1、房性心动过速转复57%，降低心率18%