偏头痛病理生理课件

目录偏头痛概况及诱因偏头痛的遗传基础偏头痛发病机制的学说血管源学说神经源学说偏头痛的外周事件敏化与偏头痛痛觉信号的调节1偏头痛病理生理10/7/2023目录偏头痛概况及诱因1偏头痛病理生理7/25/20231什么是偏头痛？

慢性发作性疾病多种发病机制和复杂的病理生理发作期

头痛伴随症状功能致残发作间期

再发的恒定诱因焦虑脑功能改变,如感觉迟钝或超敏伤（害）感阈下降BigalMEetal.Neurology.2008;71:848–855;BrandesJL.Headache.

2008;48:430–441;CoppolaGetal.Cephalalgia.2007;27:1429–1439;GoadsbyPJetal.NEnglJMed.2002;346:257–270;HautSRetal.LancetNeurol.2006;5:148–157;LovatiCetal.Headache.

2008;48:272–277;PietrobonD.Neuroscientist.2005;11:373–386.皮质事件脑干神经肽类三叉神经节脑膜和其他外周结构三叉神经脊束尾核2偏头痛病理生理10/7/2023什么是偏头痛？

慢性发作性疾病发作期BigalMEet2偏头痛发作的症候谱：CadyRetal.Headache.2002;42:204–216.LindeM.ActaNeurolScand.2006;114:71–83.LindeM.Cephalgia.2006;26;712–721.头痛头痛后期时间头痛前期中度轻度重度前驱期情绪改变疲劳认知改变肌肉疼痛食物渴求完全可逆神经功能改变:视觉、躯体感觉先兆期头部钝痛鼻塞肌肉疼痛头痛早期单侧搏动样恶心，呕吐畏光，畏声，惧嗅失能头痛晚期疲乏认知改变肌肉疼痛头痛后期3偏头痛病理生理10/7/2023偏头痛发作的症候谱：CadyRetal.Headac3偏头痛头痛:并非总是逐渐加重CadyRetal.Headache.2002;42:204–216.

LindeM.ActaNeurolScand.2006;114:71–83.LindeM.Cephalgia.2006;26;712–721.头痛期头痛后期时间头痛前期严重单侧搏动样恶心呕吐畏光畏声严重头痛4偏头痛病理生理10/7/2023偏头痛头痛:并非总是逐渐加重CadyRetal.He4偏头痛诱因：提示神经起源偏头痛易感者正常生活事件诱发或伴随易感者的发作CoppolaGetal.Cephalalgia.2007;27:1429–1439;KelmanL.Cephalalgia.2007;27:394–402;PietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4:386–398.脱水饮食

环境刺激女性雌激素水平改变压力饥饿

睡眠障碍5偏头痛病理生理10/7/2023偏头痛诱因：提示神经起源CoppolaGetal.C5多数症状具有神经起源CadyRetal.Headache.2002;42:204–216;GoadsbyPJ.TrendsMolMed.2007;13:39–44.疲劳认知障碍感觉过敏

饮食冲动头痛后期疲劳厌食饮食冲动认知障碍情绪改变感觉过敏前驱期头痛恶心和呕吐

畏光畏声惧嗅头痛期暗点闪光暗点感觉异常无力眩晕先兆6偏头痛病理生理10/7/2023多数症状具有神经起源CadyRetal.Headac6

偏头痛的遗传基础

偏头痛概况及诱因偏头痛的遗传基础偏头痛发病机制的学说血管源学说神经源学说偏头痛的外周事件敏化与偏头痛痛觉信号的调节7偏头痛病理生理10/7/2023

偏头痛的遗传基础

偏头痛概况及诱因7偏头痛病理7StewartWFetal.Neurology.2006;66:344–348;RussellMBetal.Neurology.1993:43:1369–73.流行病学：部分偏头痛患者具有遗传基础与双卵双生相比，偏头痛更多见于单卵双生偏头痛先证者一级亲属的发病率增高

家族聚集(%)8偏头痛病理生理10/7/2023StewartWFetal.Neurology.28已确定部分偏头痛亚型基因

FHM:偏头痛罕见的遗传类型常染色体显性遗传PietrobonD.Neurotherapeutics.2007;4:274–284.

Sanchez-del-RioMetal.CurrOpinNeurol.2006;19:294–298.基因蛋白结果FHM-1CACNA1AP/QCa2+

通道↑突触前Ca2+FHM-2ATP1A2Na+/K+-ATPase↓K+and谷氨酸盐清除率FHM-3SCN1ANa+通道持续Na+内流9偏头痛病理生理10/7/2023已确定部分偏头痛亚型基因

FHM:偏头痛罕见的遗传类型基因9偏头痛发病机制的学说

偏头痛概况及诱因偏头痛遗传基础偏头痛发病机制的学说血管源学说神经源学说偏头痛的外周事件敏化与偏头痛痛觉信号的调节10偏头痛病理生理10/7/2023偏头痛发病机制的学说

偏头痛概况及诱因10偏头痛病理生理7/10血管源学说

RayBS,WolffHG.ArchSurg.1940;41:813-856；GoadsbyPJ,etal.7thed.NewYork,NY:OxfordUniversityPress;2001:57-72.偏头痛是由于原发性脑血管功能障碍引起偏头痛多呈现为与脉搏一致的搏动样头痛血管性头痛？11偏头痛病理生理10/7/2023血管源学说

RayBS,WolffHG.ArchS11血管源学说

“血管性头痛”是医师对门诊原发性头痛病人作出的最多的一种诊断。1988年后，国际头痛学会(IHS)就推荐不再使用将偏头痛诊断为“血管性头痛”、“神经性头痛”或“血管神经性头痛”。12偏头痛病理生理10/7/2023血管源学说

“血管性头痛”是医师对门诊原发性头痛病人作出的最12血管源学说

13偏头痛病理生理10/7/2023血管源学说

13偏头痛病理生理7/25/202313血管源学说14偏头痛病理生理10/7/2023血管源学说14偏头痛病理生理7/25/202314血管源学说15偏头痛病理生理10/7/2023血管源学说15偏头痛病理生理7/25/202315神经炎症

血管源学说:

偏头痛是一种血管性头痛诱因脑血管收缩血管反应性扩张先兆头痛畏光畏声恶心/呕吐前驱期症状(?)局部脑血流下降(?)(?)(?)激活血管周围感觉神经RayBS,WolffHG.ArchSurg.1940;41:813-856；GoadsbyPJ,etal.7thed.NewYork,NY:OxfordUniversityPress;2001:57-72.16偏头痛病理生理10/7/2023神经炎症

血管源学说:

偏头痛是一种血管性头痛诱因脑血管收16

神经源学说：原发因素存在于脑部脑功能失调

背侧桥脑活化CSD=皮层扩散抑制.PietrobonD.Neuroscientist.2005;11:373–386;GoadsbyPJ.Headache.2005;45(suppl1):S14–S24.

RightimagereproducedwithpermissionfromAfridiSKetal.ArchNeurol.2005;62:1270–1275.脑过度兴奋?

CSD起源于视觉皮层17偏头痛病理生理10/7/2023

神经源学说：原发因素存在于脑部脑功能失调

背侧桥脑17HadjikhaniNetal.ProcNatlAcadSciUSA.2001;98:4687;Pietrobon.DNeuroscientist.2005;11:373–386.神经源学说：皮层扩散抑制皮层神经元强烈的活动波随后被神经元抑制速度:2-3mm/min可能是视觉先兆的基础发生于临床上的皮质静区?无先兆偏头痛18偏头痛病理生理10/7/2023HadjikhaniNetal.ProcNatl18

神经源学说：

CSD皮层神经元强烈的活动波↑rCBF随后被神经元抑制

↓rCBF常与头痛发作同时发生速度:2-3mm/min可能是视觉先兆的基础发生于临床上的皮质静区?无先兆偏头痛AdaptedwithpermissionfromHadjikhaniN,Sanchezdel-RioM,etal.MechanismsofmigraineaurarevealedbyfunctionalMRIinhumanvisualcortex.ProcNatlAcadSciUSA.2001;98:4687-4692.Copyright2001NationalAcademyofSciences,U.S.A.GoadsbyPJetal.N

EnglJMed.2002;346:257–386;PietrobonD.Neuroscientist.2005;11:373–270.时间(s)血氧

1min枕叶皮质19偏头痛病理生理10/7/2023

神经源学说：CSD皮层神经元强烈的活动波Adapted19神经源学说：CSD激活三叉血管系统CSD在皮层扩散H+,K+和其他物质,包括AAandNO,释放在皮层向局部血管弥散及血管周围三叉神经末梢去极化激活的三叉神经系统→激活脑干三叉神经脊束核尾端→疼痛易感TG侧枝轴突释放促炎症肽类到脑膜及血管局部炎症反应→更加疼痛?AdaptedwithpermissionfromIadecolaC.NatMed.2002;8:110–112;

BolayHetal.NatMed.2002;8:136–142.K+AAH+NOCSD脑膜皮层三叉神经节三叉神经脊束尾核疼痛神经炎症偏头痛是一种神经血管性头痛20偏头痛病理生理10/7/2023神经源学说：CSD激活三叉血管系统CSD在皮层扩散Adapt20

神经源学说：脑干功能失调PAG=导水管周围灰质;CGRP=降钙素基因相关肽.GoadsbyPJ.Headache.2005;45(suppl1):S14–S24.丘脑三叉神经节皮层导水管周围灰质三叉神经脊束尾核脑部突触5-HT1D受体21偏头痛病理生理10/7/2023

神经源学说：脑干功能失调PAG=导水管周围灰质21神经源学说：脑干功能失调:

外周感觉传入过滤缺损与早期痛觉状态有关

(1)引起外周和中枢感觉传入过滤缺损

(2)不能抑制三叉神经脊束核尾端三叉神经自主反射可充当前馈系统，引起外周血管扩张

(3)GoadsbyPJ.Headache.2005;45(suppl1):S14.ImageadaptedwithpermissionfromPietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4:386–398;硬脑膜血管软脑膜血管至丘脑导水管周围灰质VIP

NO

AChCGRP

P物质三叉神经节涎核中缝背核三叉神经脊束尾核蓝斑蝶腭神经节疼痛22偏头痛病理生理10/7/2023神经源学说：脑干功能失调:

外周感觉传入过滤缺损与早期痛觉状22神经源学说：偏头痛发作期

导水管周围灰质被激活ReproducedwithpermissionfromWeillerCetal.NatMed.1995;1:658–660.-25mm-23mm-20mm-18mm-16mm-14mm-11mm-9mm23偏头痛病理生理10/7/2023神经源学说：偏头痛发作期

23神经源学说：脑干功能失调脑干核团功能失调可能促进中枢三叉神经系统过度兴奋ReproducedwithpermissionfromBahraAetal.

Lancet.2001;357:1016-1017.24偏头痛病理生理10/7/2023神经源学说：脑干功能失调脑干核团功能失调可能促进中枢三叉神24神经源学说：

偏头痛是一种涉及感觉敏感性的发作性疾病其基础可能是中枢不正常处理正常信号三叉神经自主反射可促进急性发作，但偏头痛的根本问题在脑中央后回上行通路丘脑A-δ脊髓CGoadsbyPJ.Headache.2005;45(suppl1):S14–S24;GoadsbyPJetal.NEnglJMed.2002;346:257–270.;GoadsbyPJ.TrendsMolMed.2007;13:39–44.25偏头痛病理生理10/7/2023神经源学说：偏头痛是一种涉及感觉敏感性的发作性疾病中央后回25神经源学说：尽管一直争论CSD是否引起疼痛……CSD的确发生了，并被认为是偏头痛先兆的基础HadjikhaniN,Sanchezdel-RioM,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2001;98:4687–4692.26偏头痛病理生理10/7/2023神经源学说：尽管一直争论CSD是否引起疼痛……CSD的确发26神经源学说：尽管争论脑干功能失调是否是偏头痛的主要问题…GoadsbyPJ.Headache.2005;45(suppl1):S14–S24;MayAetal.CurrOpinNeurol.2007;20:306–309;PietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4:386–398;PietrobonD.Neuroscientist.2005;11:373–386.AfridiSKetal.ArchNeurol.2005;62:1270–1275.…已有记录脑干功能失调可引起早期痛觉状态三叉神经脊束尾核三叉神经节导水管周围灰质疼痛27偏头痛病理生理10/7/2023神经源学说：尽管争论脑干功能失调是否是偏头痛的主要问题…Go27GoadsbyPJetal.N

EnglJMed.2002;346:257-270;EdvinssonLetal.BrainResRev.2005;48:438–456;MoultonEAetal.PLoSONE.2008;3:e3799;PietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4:386–398;StorerRJetal.BrJPharmacol.2004;142:1171–1181.神经源学说：脑的突触丘脑三叉神经节皮层(C)

脑动脉脑内异常处理的信息（所有的伤害感受和感觉信息）

(A)…TNC促进三叉神经信号（疼痛）传递

(B)TGS激活可引起血管扩张，可能伴有水肿和

(C)脑干导水管周围灰质(A)(B)三叉神经尾侧核三叉神经28偏头痛病理生理10/7/2023GoadsbyPJetal.NEnglJMed28偏头痛的外周事件偏头痛概况及诱因偏头痛遗传基础偏头痛发病机制的争论血管源学说神经源学说偏头痛的外周事件敏化与偏头痛痛觉信号的调节29偏头痛病理生理10/7/2023偏头痛的外周事件偏头痛概况及诱因29偏头痛病理生理7/25/29丘脑三叉神经节皮层导水管周围灰质三叉神经三叉神经脊束尾核硬脑膜LongoniMetal.NeurolSci.2006;27(suppl2):S107–S110;MoskowitzM.Neurology.1993;43(suppl3):S16–S20.偏头痛的外周事件：神经源性炎症脑干5-HT1D受体5-HT1B受体(D)硬脑膜30偏头痛病理生理10/7/2023丘脑三叉神经节皮层导水管周围灰质三叉神经三叉神经脊束尾核硬脑30

脑膜血管扩张:

三叉神经末梢释放血管活性神经肽BrainSDetal.Nature.1985;313:54-56;EdvinssonLetal.BrainResRev.2005;48:438–456;McCullochJetal.ProcNatlAcadSciUSA.1986;83:5731–5735;MoskowitzMA.NeurolClin.1990;8:801–815.CGRPP物质

NO伤害性感受器5-HT1D受体5-HT1B受体激活的神经末梢释放CGRP，P物质，NO引起

血管扩张血浆蛋白外渗31偏头痛病理生理10/7/2023

脑膜血管扩张:

三叉神经末梢释放血管活性神经肽Brain31炎症应答：

形成神经源性炎症EdvinssonLetal.BrainResRev.2005;48:438–456;GoadsbyPJ.TrendsMolMed.2007;13:39–44;LevyDetal.Headache.2006;46(suppl1):S13–S16;LevyDetal.Pain.2007;130:166–176;LongoniMetal.2006;27(suppl2):S107–S110;MoskowitzM.Neurology.1993;43(suppl3):S16-S20;PietrobonD.Neuroscientist.2005;11:373–386;TheoharidesTCetal.BrainRes

Rev.2005;49:65–78.伤害性感受器降钙素基因相关蛋白P物质NO肥大细胞可以开始炎症应答可以致敏疼痛感受器肥大细胞脱颗粒组胺5-羟色胺炎性物质TNF-a,IL-1,IL-65-HT1D受体32偏头痛病理生理10/7/2023炎症应答：

形成神经源性炎症EdvinssonLeta32偏头痛的外周事件:

副交感神经激活AdaptedwithpermissionfromGoadsbyPJetal.NEnglJMed.2002;346:257–270.PietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4(5):386–398.TNC自身的激活也可通过源于SSN通路引起脑膜血管的舒张,(E)疼痛是由TNC(三叉神经脊束尾核)向更高级投射的纤维介导EF三叉神经脊束尾核脑膜SSN三叉神经节SPG33偏头痛病理生理10/7/2023偏头痛的外周事件:副交感神经激活Adaptedwith33敏化与偏头痛偏头痛概况及诱因偏头痛遗传基础偏头痛发病机制的争论血管源学说神经源学说偏头痛的外周事件敏化与偏头痛痛觉信号的调节34偏头痛病理生理10/7/2023敏化与偏头痛偏头痛概况及诱因34偏头痛病理生理7/25/2034敏化和偏头痛脑干功能障碍疼痛三叉神经脊束尾核激活中枢致敏脑膜神经节三叉神经脊束尾核三叉神经系统激活外周致敏DodickDetal.Headache.2006;46(suppl4):S182–S191;GoadsbyPJ.TrendsMolMed.2007;13:39–44.CSD35偏头痛病理生理10/7/2023敏化和偏头痛脑干功能障碍疼痛三叉神经脊束尾核激活中枢致敏脑膜35引起高级神经元致敏

慢性偏头痛危险因素?皮肤异常疼痛发作时间延长中枢致敏

三叉神经脊束尾核神经元过度兴奋可能由于

CGRPCa2+

谷氨酸盐(NMDA)敏化和偏头痛NMDA=N-甲基-D-天冬氨酸.BigalMEetal.Neurology.2008:70:1525–1533;BuldyrevIetal.JNeurochem.2006:99:1338–1350;DodickDetal.Headache.2006:46(suppl4):S182–S191;PietrobonD.Neuroscientist.2005:11:373–386.脑干功能障碍外周致敏CSD36偏头痛病理生理10/7/2023引起高级神经元致敏皮肤异常疼痛发作时间延长中枢致敏

三叉36血管舒张/

神经炎症

偏头痛：一种神经血管功能紊乱性疾病皮层过度兴奋脑干功能失调TNC=三叉神经脊束尾核;CSD=皮层扩散抑制;TGS=三叉神经系统.CSDTNC激活(?)TGS激活(?)先兆遗传易感性疼痛的持久诱因头痛畏光畏声恶心/呕吐症状持续致敏前驱期症状下丘脑功能失调(?)PietrobonDetal.NatRevNeurosci.2003;4:386–398。

37偏头痛病理生理10/7/2023血管舒张/

神经炎症

偏头痛：一种神经血管功能紊乱性疾病皮37痛觉信号的调节偏头痛概况及诱因偏头痛遗传基础偏头痛发病机制的争论血管源学说神经源学说偏头痛的外周事件敏化与偏头痛痛觉信号的调节38偏头痛病理生理10/7/2023痛觉信号的调节偏头痛概况及诱因38偏头痛病理生理7/25/2385-HT受体7种亚型：5-HT1A,1B,1D,1F5-HT2A,2B,2C5-HT

35-HT45-HT5A,5B5-HT65-HT7ArchNeurol2002;59:1084-108839偏头痛病理生理10/7/20235-HT受