核苷类药物分析

核苷类药物分析2023/10/6核苷类药物分析核苷类药物集合核苷类药物分析治疗药物及重要研究结果相继出现1992IFN被批准CHB治疗11998LVD2REVEAL研究：病毒载量与肝硬化/肝细胞癌的关系7,8*核准上市的首年

1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2–S19.2.GSK.Zeffix®(lamivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera®(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.5Roche.Pegasys®(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude®(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65–73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678–686.9.Novartis.Sebivo®(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread®(tenofovir)EUSPC.Feb2007.2003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF1020042006Liaw等的研究:抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4治疗药物及重要研究结果相继出现核苷类药物分析根据重要研究结果及药物出现时间分为以下阶段：1992年之前，疾病缺少认识，治疗缺少选择1992-1999年，抗病毒意识不强，顾虑较多1999-2003年，LAM上市、开创新纪元，抗病毒治疗是关键2003年之后，指南出台、新的研究结果发布、多个新药上市，进一步确立和巩固了抗病毒在慢乙肝治疗中的地位未来新时代核苷类药物分析1992年之前，疾病缺乏认识

治疗缺少选择核苷类药物分析1992年之前，慢乙肝的临床治疗一般措施：如饮食、休息等辅助和对症治疗保肝药：如ATP、CoA、葡萄糖蜷酸内酯等缓解炎症药物：如甘草酸、苦参碱等降酶药物：如联苯双酯、垂盆草、肝炎灵等退黄药：如甘草酸、苯巴比妥等中医药治疗保肝降酶是治疗慢性乙肝的主流，追求的治疗目标是肝功能正常，对病毒复制的危害缺乏认识核苷类药物分析1992-1999年，抗病毒意识不强，顾虑较多，配套的病毒诊断技术相对落后核苷类药物分析普通-干扰素治疗HBeAg阳性慢乙肝荟萃分析37%33%8%2%17%010203040HBVDNA<106拷贝/mLHBeAg消失HBsAg清除干扰素未治疗12%对15个RCTs的荟萃分析(837例病人)IFN5to10MIU每周三次，4至6个月病人比例％Wong,DKH,etal,AnnInternMed.1993;119:312-323核苷类药物分析IFN

治疗后取得HBeAg血清转换对临床结局的影响84Niederauetal.NEngJMed1996病人生存率无并发症患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN治疗获得HBeAg清除1.00.80.60.40.2IFN治疗未获得HBeAg清除P=0.004*P=0.018**Accordingtotheproportionalhazardsmodel核苷类药物分析IFN用于慢乙肝治疗HBVDNA的抑制HBeAg的血清学转换肝功能失代偿显著减少病人存活率提高lauDTetal.Gastroenterology1997,113:1660LinSMETAL.Hepatology1999,29(3):971干扰素没有满足临床需求应答率低需要注射给药不良反应明显诸多的绝对禁忌症和相对禁忌症患者，比如肝功能失代偿患者等但是核苷类药物分析1999年，LAM上市揭开了核苷类似物治疗慢乙肝的新纪元。抗病毒治疗是关键。核苷类药物分析1999年第一个核苷类似物:拉米夫定1993年进入临床研究1998年批准用于治疗慢性乙型肝炎1999年在中国上市作用机制：口服吸收迅速拉米夫定三磷酸盐为其活性形式HBVDAN聚合酶竞争性的抑制剂不抑制cccDNA核苷类药物分析拉米夫定带来的HBVDNA抑制DienstagJL,etal.LamivudineasinitialtreatmentforchronichepatitisBintheUnitedStates.NEnglJMed1999;341:1256-63.血清HBVDNA转阴率(%)WeeksPlaceboLamivudine核苷类药物分析拉米夫定可延缓肝硬化疾病进展疾病进展患者的比例%安慰剂(n=215)ITT人群拉米夫定(n=436)p=0.001月拉米夫定安慰剂P=0.00121%9%Liawetal,NEnglJMed2004,351:1521-1531.

核苷类药物分析拉米夫定可减少肝癌的发生安慰剂(n=215)拉米夫定(n=436) 时间（月）拉米夫定安慰剂P=0.0477.4%3.9%诊断为HCC的患者比例(%)LiawYF,etal.LamivudineforpatientswithchronichepatitisBandadvancedliverdisease.NEnglJMed2004;351:1521-31.核苷类药物分析拉米夫定的耐药性临床：

治疗6～9个月后发生抗药性机理：

HBV-DNA聚合酶发生YMDD变异突变的HBV对LAM耐药IC50升高>1000倍后果：无效复发肝功能恶化ManagementofantiviralresistanceinpatientswithchronichepatitisB.AntiviralTherapy9:679-693核苷类药物分析目前乙肝抗病毒治疗的优缺点核苷类似物聚乙二醇干扰素口服需皮下注射副作用少副作用常见仅有抗病毒作用同时具有抗病毒和免疫调节作用强力抑制HBVDNAHBVDNA抑制作用较弱HBsAg血清转换率低HBsAg血清转换更常见需要长期治疗疗程确定耐药率高无耐药风险

核苷类药物分析2003，新的研究结果发布、多个新药上市，进一步确立抗病毒在慢乙肝治疗中的地位核苷类药物分析重要研究结果一：台湾队列研究(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访)ChenCJ.JHepatol2005,42:16(A35)病毒载量与肝癌的累积发生率密切相关核苷类药物分析重要研究结果二：

生存时间与基线HBV病毒载量密切相关1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函数生存时间(年)HBVDNA<103

cp/mL低水平HBVDNA1.6x103-<105cp/mLRR=1.8(0.5-5.8)高水平HBVDNA>105cp/mLRR=9.9(3.2-31.0)ChenGetal,55thAASLD,November2004,Boston,MAPoster1362核苷类药物分析重要研究结果三：

血清HBVDNA水平与肝组织病变的相关性基线HBVDNA水平,log10copies/mLlog10HBVDNA中位数的降低组织学活动度（HAI）在未经抗病毒治疗患者中，HAI与HBVDNA的相关性(r=0.78;P=0.0001)在经过抗病毒治疗的患者中，HAI与HBVDNA改变的相关性(r=0.96;P<3x10-6)Mommeja-MarinH,etal.Hepatology.2003;37:1309-1319.对26个前瞻性研究的回顾024681012024681012–2–101234512345HAI评分的中位改善核苷类药物分析指南的出台明确了慢乙肝治疗的目标和策略核苷类药物分析新药物和诊断技术的进步:临床指南的更新2001200520072004200620082003APASL7AASLD9Keeffe指南10APASL11Keeffe指南8Keeffe指南5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL1NIH132009EASL121.APASLworkingparty.JGastroenterolHepatol2000;15:825–841.2.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2001;34:1225-1241.

3.LiawYF,etal.

LiverInt.2005;25:472-489.4.TheEASLJury.JHepatol2003;39:S3–S25.5.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2004;2:87–106.6.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2004;39:857–861.7.LiawYF,etal.

LiverInt2005;25:472–489;

8.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2006;4:936–962.9.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507–539.

10.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315-1341.11.LiawYF,etal.

HepatolInt.2008;2:263–283.12.EASL.

JHepatol2009;50:227–242.13.SorrellMF,etal.AnnInternMed2009;150:104-110.核苷类药物分析慢乙肝治疗目标组织学改善HBVDNA

转阴(<300copies/mL)抗-HBe

血清学转换预防并发症延长生存期治疗疗程HBeAg

消失ALT

复常HBeAg(+)

患者初始应答持续应答持久抑制乙肝病毒复制短（近）期目标长（远）期目标AsiaPacificConsensusStatement2008.LiawY-F,etal.HepatolInt.DOI10.1007/s12072-008-9080-3.核苷类药物分析治疗结果（1年）：HBeAg阳性患者的HBVDNA转阴率EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.上述临床试验采用不同的HBVDNA检测方法，且非头对头比较；核苷类药物分析治疗结果（1年）：HBeAg阴性患者的HBVDNA转阴率上述临床试验采用不同的HBVDNA检测方法，且非头对头比较；EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.核苷类药物分析治疗结果（1年）：HBeAg阳性患者的HBe血清转换率上述临床试验采用不同的HBVDNA检测方法EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.核苷类药物分析HBsAg血清转换:临床终点的‘冠军’A.Lok.Oralcommunication.ShanghaiIntLiverCongress2006核苷类药物分析LVD1ETV*5LdT†2,3ADV‡1TDF§4核苷（酸）初治患者6年的耐药率比较§第72周时HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,6

*耐药的累积概率;†初治HBeAg(+);‡初治HBeAg(-);N/A无法获得第3年1.2%–55%11%第4年1.2%––71%18%第2年0.5%0%§46%3%25%第1年0.2%0%23%0%5%第5年––70%29%1.2%第6年––––

72周1.LocarniniS.HepatolInt.2008;2:147-51.2.LaiCL,etal.NEnglJMed,2007;357:2576-8;3.LiawYF,etal.Gastroenterology2009;136:486-95.4.Snow-LampartA,etal.AASLDOct31–Nov4,2008,SanFrancisco,USA.OralPresentation977Hepatology2008;48:745A.5.D.J.Tenney,etalENTECAVIRMAINTAINSAHIGHGENETICBARRIERTOHBVRESISTANCETHROUGH6YEARSINNAIVEPATIENTSEASL2009annualmeetingAbstract#20.6.Tenneyetal.EASLApril22–26,2009,Copenhagen,Denmark,OralPresentation1761.–1.2%核苷类药物分析较理想的抗病毒药物强效的

病毒抑制避免耐药+预防病情进展长期持久的

病毒抑制CHB最终

治疗目标1–31.LiawYF,etal.HepatolInt2008;2:263–283.2.LokASF&McMahonB.Hepatology2007;45:507–539.3.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterologyHepatol2008;6:268–274.核苷类药物分析处方资料比较分子结构适应症规格用法用量（肝肾功能）警告或注意事项核苷类药物分析现有的口服抗病毒药物LVDLdTClevudineADVTDFETV环戊烷/烯ZeffixSummaryofProductCharacteristics（SPC）;SebivoSPC;BaracludeSPC;HepseraSPC;VireadSPC.L-核苷无环磷酸盐化合物核苷类药物分析显著差异LAM、LAM-TP结构模式图拉米夫定：2’3’-双脱氧-3’-硫代胞嘧啶

LAMNNNH2OOOHNNNH2OOOppp

LAM-TPSS核苷类药物分析阿德福韦酯：5’-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物微小差异双磷酸阿德福韦(ADVDP)三磷酸脱氧腺苷酸(dATP)核苷类药物分析替比夫定：天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L-对映体HNNCH3OOOOHOHLDT、LDT-TP结构模式图HNNCH3OOOOOHppp核苷类药物分析恩替卡韦:环戊基鸟嘌呤核苷类似物ETV化学结构ETV立体结构1S3R4SH2ONHNNNH2NOOHOHCH2核苷类药物分析核苷（酸）类似物抗HBV的作用机制核苷类药物分析适应症有HBV活动复制证据，并伴有ALT或AST持续升高或肝脏组织学活动性病变的、肝功能代偿的成年CHB核苷类药物分析规格、用法用量拉米夫定：100mg，100mg/天，饭前饭后均可；替比夫定：600mg，600mg/天，饭前饭后均可；阿德福韦：10mg，10mg/天，饭前饭后均可；恩替卡韦：0.5mg/1mg，0.5mg/天，空腹或餐前、餐后至少2个小时；拉米夫定治疗发生病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1mg;替诺福韦：300mg，300mg/天，与食物同服核苷类药物分析核苷类药物安全性比较核苷类药物分析妊娠期妇女抗病毒治疗的合理用药核苷（酸）类似物拉米夫定FDA对妊娠分类的定义阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定妊娠分类C类动物实验中有致畸危险，在人类中尚不清楚+C类动物实验中有致畸危险，在人类中尚不清楚C类动物实验中有致畸危险，在人类中尚不清楚B类动物实验中未发现危险，在人类中尚不清楚核苷类药物分析核苷类药物临床不良反应比较核苷类药物分析恩替卡韦致癌性在小鼠和大鼠口服恩替卡韦的长期致癌性研究中，药物暴露量大约分别是人类最高推荐剂量（1.0mg/每天）的42倍（大鼠）和35倍（小鼠）。在上述研究中，恩替卡韦致癌性出现阳性结果。目前尚不清楚本品啮齿类动物致癌性试验的结果能否预测本品对人体的致癌作用。核苷类药物分析诺华“素比伏门”合肥市司法鉴定科学技术研究所出具的司法鉴定报告称，李立力系服用抗乙肝病毒药物替比夫定所致的肌损害基础上，改用抗乙肝病毒药物拉米夫定进一步加重其肌损害，终至广泛的横纹肌溶解，并继发代谢性酸中毒以及心、肺、肾等多器官损害，引起多器官功能衰竭死亡，属严重药物不良反应病例。2008年，欧洲药品管理局(EMEA)就曾发布服用“替比夫定(素比伏)”风险警告，并建议在素比伏的说明书中加入警告，警示医生“慢性乙肝患者使用素比伏存在发生周围神经病变的风险”。EMEA同时警告称，已有使用素比伏发生周围神经病变的病例。随后，这一风险警告出现在国家食品药品监督管理局网站上，归类栏目是“药品风险快讯”。

核苷类药物分析优化治疗长治久安贺普丁核苷类药物分析核苷类药物分析优化治疗长治久安通过基线参数和24周应答情况选择患者，预后良好唯一被证实通过长期治疗可以有效延缓疾病进展唯一被证实通过长期治疗可以减少肝癌发生长期使用超过10年，适用人群广泛，安全性好核苷类药物分析贺甘定核苷类药物分析选择贺甘定的原因国产化拉米夫定，质优价廉，更贴近中国乙肝患者广生堂药业和中国药科大学又一合作成果，质量可靠，您的信心之选申请多项国家专利，技术含量高，疗效确切核苷类药物分析序号企业名称剂型商品名晶型有关物质1福建广生堂药业片剂阿甘定M1.0%2葛兰素史克片剂贺维力I6.0%3天津药物研究院片剂代丁V3.0%4江苏正大天晴胶囊名正E1.5%5浙江福韦药业片剂久乐3.2%6齐鲁制药片剂亿来芬3.0%7山东鲁抗辰欣药业片剂丁贺无晶型3.0%阿德福韦酯核苷类药物分析晶型是物质的一种存在方式,更多的是影响物质的理化性质，如溶解度、熔点等。阿德福韦酯是一种多晶型的物质。并没有循证医学证据证明，各种晶型的优劣1.头对头对照研究2.生物利用度高3.疗效更好核苷类药物分析杂质最少的阿德福韦酯阿甘定核苷类药物分析阿甘定杂质最少的阿德福韦酯核苷类药物分析同酯，不同质贺维力核苷类药物分析绝加选择无出其右贺普丁核苷类药物分析延缓进展长治久安贺普丁+贺维力核苷类药物分析贺普丁乙肝肝硬化抗病毒治疗的基础用药贺普丁唯一被证实能有效延缓肝硬化进展贺普丁+贺维力：联合治疗肝硬化，更强效抑制病毒贺普丁+贺维力：联合治疗肝硬化，耐药率低贺普丁+贺维力：联合治疗肝硬化，安全性好核苷类药物分析名正·言顺言之有理的选择顺利进行抗病毒治疗核苷类药物分析长期抗病毒的最佳选择名正核苷类药物分析持久低耐药安全无交叉E晶型胶囊制剂，活性更高慢性乙型病人抗病毒治疗的一线用药长期治疗HBeAg阴性患者的首选用药拉米夫定耐药患者的首选用药肝移植前后标准用药之一肝硬化患者核苷类似物的用药首选HBeAg血清转换的应答持续率最高核苷类药物分析代丁事实胜于雄辩循证铸就辉煌核苷类药物分析