“病理性心肌保护”基础与临床研究进展(修改)

“病理性心肌保护”基础与临床研究进展郑宏教授

郑宏教授博士生导师新疆医科大学临床医学院副院长兼一附院副院长自治区围术期器官保护重点实验室主任个人简介

中国医师学会麻醉医师分会副会长中华医学会麻醉学分会常务委员

新疆医学会麻醉学分会主任委员

自治区有突出贡献专家

自治区教学名师

卫生部突出贡献专家

国务院特贴专家

人口老龄化加速——基数大、增加快、数量多中国老龄人口与总人口比例趋势数据来源：WHO人口与健康年鉴（2015）2050年各国人口年龄分布预测36.5围术期安全现状心血管疾病是威胁人类健康的头号杀手！Erbel,etal.EurHeartJ.2012;33:1201-1213《中国心血管病报告2015》14.8%6.7%11.6%世界中国新疆冠心病糖尿病我国每5例死亡病例中，有2例死于心血管疾病!围术期安全现状接受手术治疗的心血管疾病患者数量逐年增加！Bainbr,etal.Lancet.2012;380:1075-1081心血管疾病患者500万例，占9%我国年均手术量5100万例

13.56%32.24%14.02%呼吸道梗阻心血管事件MODS6.54%感染8.41%休克围术期常见死亡原因围术期安全现状当今全世界围术期安全受到挑战!急性心衰心肌梗塞恶性心律失常缺血与缺血再灌注损伤与心脏直接相关的重大并发症和死亡是制约围术期安全的主要因素卒中心肌缺血再灌注损伤MahmoodSMozaffari,etal.AmJCardiovascDis.2013;3(4):180-196.缺血再灌注损伤传统心肌保护策略MahmoodSMozaffari,etal.AmJCardiovascDis.2013;3(4):180-196.缺血预处理与后处理传统心肌保护策略GerdHeusch,etal,CircRes.2016Aug19;119(5):676-95.临床研究结果存在争议现有措施难以临床转化

缺血预处理低温

缺氧预处理远隔预处理药物预处理

Andersen,etal.Cardiology.2012;123:177-80.伦理与可行性受限来自动物实验研究缺乏大样本RCT证据缺少临床转化平台病理性心肌作用弱化当前心肌保护策略的困境ZhaoZQ,etal.JPhysiolHeartCircPhysiol,2003,285:H579–H588.传统心肌保护策略后处理更具有可操作性缺血后处理冠心病大鼠的心肌保护作用被弱化前期研究发现年轻健康心细胞肌ERK1/2和Akt条带灰度的比值冠心病心肌ERK1/2和Akt条带灰度的比值p-AKTp-ERK1/2p-AKTp-ERK1/2HongZheng,

etal.NetherlandsJournalofMedicine.

2013;71:123-127缺血后处理糖尿病大鼠的心肌保护作用被弱化LeleJi,

etal.

PLoSONE.2013;8:e69910糖尿病心肌缺血后处理弱化胰岛素血糖加剧心肌缺血损害梗死面积增加前期研究发现如何保障病理性心肌患者麻醉安全与质量、改善预后与转归，是重要的科学命题！OxygenatorColdwaterHeatexchangerOxygenatorPumpPumpMicroplugfilter压力(60-140mmHg)和流量(225ml/min)，剪切力（0.75-2.25N/m2）ReservoirPumpPumpPumpDOUBLEBYPASS一：依据能量代谢平衡理论，实现在体心脏并行循环围术期“精准医疗”ALHA心脏停搏液Adenosine腺苷Lidocaine利多卡因Hyperoxic高张氧Aceticacidringer‘ssolution醋酸林格氏液心脏停跳液的研发（ALHA）原始动因——心脏复跳后疾病综合症供能供氧电解质平衡避免乳酸酸中毒国家发明专利通知书围术期“精准医疗”HongZheng,

etal.JCARDIOVASCSURG.2010;51:257-263HongZheng,etal.WorldJournalofSurgery.37(12):2820-2829,2013HongZheng,etal.PLoSOne.7(7):e39622,2012HongZheng,etal.ScandinavianCardiovascularJournal.47(3):175-184,2013国家发明专利（ZL20131095530.4）心脏保护液（ALHA）醋酸林格氏——抑制乳酸高张氧——携氧腺苷——供能利多卡因——预防心律失常双循环环路——在体心脏停跳期间持续供能供氧全心脏的缺血与缺氧预处理ALHA

恒定灌注，稳定心电活动围术期“精准医疗”

《临床输血技术规范》输血的灰色地带，全世界共同关注的问题!？ZhengH,etal.ExperimentalandTherapeuticMedicine.2003;5:511-16

Hb：7～10g/dL（灰色地带）

氧供需平衡理论

失血量＞20%和血液稀释患者

Hb和Hct的个体差异二：依据氧供需平衡理论，实现精准输血、输液治疗。围术期“精准医疗”构建“心血管疾病患者围术期输血指征评分”维持正常心输出量所需肾上腺素用量（心输出量指标）血氧饱和度（SpO2）（SaO2指标）体温（机体氧耗状态）结合是否有心绞痛以及心绞痛发生的情况围术期“精准医疗”冠心病患者围术期输入红细胞悬液指征评分（cPOTTS）（CoronaryPeri-OperativeTransfusionTriggerScore,cPOTTS）上述四项总计分加6分为cPOTTS总分。最高分为10分，即如果总分≥10分算10分。cPOTTS评分2015年英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）血液输注指南（个体化红细胞输注阈值和目标血红蛋白水平）围术期“精准医疗”容量治疗SVV

ScvO2LacP(cv-a)CO2心血管疾病患者容量检测指标

瞬时、动态监测心脏负荷

心脏每搏变异度HongZheng,etal.WorldJSurg.2013;37:2820–2829制定心血管疾病患者围术期容量治疗策略CGDFT心血管疾病患者目标导向容量治疗围术期“精准医疗”HongZheng,etal.Lancet.2015,386:1243–53糖皮质激素需CPB的心脏手术高危患者，预防性使用激素是否真的能改善预后与转归？三：打破传统理念，实现改善结局的精准治疗稳定细胞膜降低应激减轻炎症反应心脏手术推荐大剂量应用围术期“精准医疗”结果证实：预防性使用糖皮质激素不能降低术后死亡率，反而增加心肌损害的风险与加拿大McMaster大学（PRHI）合作，针对Euroscores大于6分高危患者，体外循环下心脏手术，应用糖皮质激素的随访观察（历时6年）。

HongZheng,etal.Lacent,2015围术期“精准医疗”药代动力学研究四：依据肝素量-效反应差异，确定肝素最低有效剂量，实现精准凝血功能调控ATⅢ蛋白质正常与发生391Ala到Thr突变的空间构像图比较。

[Ala391][Thr391]临床研究发现：肝素量-效差异3-6倍?发现ATⅢ基因SNPrs5877和rs5878位点是肝素敏感性差异的根本原因，造成靶蛋白功能位点氨基酸突变并导致功能改变。注：实验过程中发现的SNP位点HongZheng,etal.ClinicalandAppliedThrombosis-Hemostasis,2015,21(8):760-767.高通量基因测序围术期“精准医疗”浓度、时间——心肌保护效应

与吸入气中麻醉剂浓度达到平衡时的呼出气浓度/2即等于输出刻度（MAC)WangJiangetal.ScandinavianCardiovascularJournal,June2013,Vol.47,No.3:Pages175-184.如何发挥七氟醚的心肌保护作用七氟醚心肌保护的研究七氟醚心肌保护的研究七氟醚心肌保护机制麻醉+心肌保护易于跨膜转运抑制氧化应激易于动态监测为何选择七氟醚实施心肌保护优势七氟醚心肌保护的研究JAK2亲脂、易扩散形成复合物诱导酶、膜离子通道空间构象变化改变线粒体电子传递触发始动信号STAT3开放KATP通道抑制mPTP通道七氟醚减少线粒体损伤抑制细胞凋亡显著缩小梗死面积无伦理限制可操作性强

瞬时监测MACPKCBenjaminDrenger,etal.Anesthesiology2011;114:1364–72七氟醚药理学特性七氟醚心肌保护的研究vandenBrometal.CardiovascularDiabetology2013.七氟醚调节能量代谢产生心肌保护作用七氟醚心肌保护的研究七氟醚心肌保护多种实施方式DavidI.Deyhimy,etal.ANESTHESIA&ANALGESIA,2007七氟醚心肌保护的研究JingZhangetal,SciRep，2014

七氟醚心肌保护效果七氟醚心肌保护的研究七氟醚心肌保护作用的两个时相七氟醚心肌保护的研究YanLu,etal,JAnesth,2016七氟醚心肌保护作用的量效研究七氟醚心肌保护的研究七氟醚心肌保护的关键问题针对病理性心肌I/R，七氟醚的心肌保护作用被弱化或缺失！研究证实：七氟醚心肌保护的研究WenjunTai,etal.JournalofSurgical