帕金森病的运动症状波动和异动症

帕金森病的运动症状波动和异动症引言

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在接受左旋多巴治疗5年的患者中有多达50%的患者出现运动症状波动(motorfluctuations,MF)和异动症[1]。这些症状在起病早的(例如，起病年龄小于50岁)帕金森病(Parkinsondisease,PD)患者中尤其常见；并且这些症状仅见于服用左旋多巴的患者，服用其他抗帕金森病药物不会产生症状波动和异动症。(参见“帕金森病的药物治疗”)在左旋多巴治疗的早期阶段患者通常对药物反应良好。然而，随着疾病进展，左旋多巴的效果在每剂用药后约4小时开始减退，导致患者预知需要下次剂量用药。该现象可能由一个观察结果来解释，即在病程早期多巴胺神经末梢还能够储存和释放多巴胺，随着疾病进一步进展和多巴胺神经末梢变性增加，基底神经节中的多巴胺浓度更加依赖于血浆左旋多巴水平。由于左旋多巴的半衰期为90分钟，同时肠道对左旋多巴的吸收常常无法预测，造成左旋多巴血浆水平可能出现不规律的波动。MF为“开”期与“关”期间的变动。“开”期患者对药物反应良好；“关”期患者则又出现基础帕金森综合征的症状。异动症表现为异常的不自主运动，一般表现为舞蹈样动作或肌张力障碍性症状，更严重时可能表现为投掷样或肌阵挛性动作。异动症通常在患者“开”期时出现，可能偶尔以痛性肌张力障碍的形式出现在患者的“关”期，尤其在晨醒时，此时由于整夜没有服药，服药间隔时间过长，造成戒断反应，出现了足肌张力障碍性内旋(通常在帕金森病症状较重的一侧)。本专题将讨论晚期PD患者出现MF的药物治疗。PD的一般治疗方法将单独讨论。(参见“帕金森病的药物治疗”)手术是晚期PD患者的另一种治疗选择，因为对有晚期典型的PD伴MF的特定患者，当药物治疗无法进一步改善症状时，对丘脑底核或苍白球的双侧深部脑刺激似乎能改善患者的运动功能。晚期PD患者的手术治疗将在别处讨论。(参见“帕金森病的外科治疗”)疗效减退现象

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晚期PD患者在服用一剂左旋多巴后不到4小时就开始感觉到疗效减退或剂末效应。改变左旋多巴给药

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如果患者用药剂量相对较小且没有副作用，最初可通过增加左旋多巴的剂量来治疗患者的疗效减退[2]。然而，加大药物剂量常会加重副作用，却不会有效地增加药物剂量的持续作用时间。通常来说，缩短用药间隔同时每次服用较低剂量的药物是一种更有效的方法。然而常常很难精确地逐渐调整药物剂量；并且一些患者开始出现“全或无”反应，因此每次服用的较低剂量导致患者没有明显的临床反应。这种现象的出现是因为在疾病晚期，药物反应所需的阈值高于疾病早期。当采用片剂难以调整给药剂量和给药间隔时，则偶尔会给予患者液体息宁(卡比多巴-左旋多巴)。然而，这种方法通常不实用，因为息宁不溶于水，而且目前没有商品化的液体息宁制剂可供使用。现已有液体息宁每日供应的制备说明，但这种方法最好留给专业人士使用[3]。如果可获得左旋多巴-卡比多巴凝胶输注液，可通过经皮胃空肠造瘘置管泵给予该药物来取代口服左旋多巴-卡比多巴，以缩短“关”期。一项为期12周的双盲随机对照试验为该做法提供了支持，该试验纳入了71例晚期PD患者[4]。结果发现，与间断给予口服左旋多巴-卡比多巴速释剂相比，持续输注左旋多巴-卡比多巴凝胶引起了运动症状“关”期平均时间(4.0vs2.1小时)以及无令人困扰异动症的“开”期平均时间(4.1vs2.2小时)改善显著更多。该方法的缺点包括需要手术经皮置管以及该置管的相关不良事件。左旋多巴持续释放(sustained-release,SR)剂型(如息宁控释片)可能有助于疗效减退现象的早期阶段，并且可能使左旋多巴的效力持续时间在一整天中额外增加多达90分钟[5]。但是，以上结论的证据并不一致[5-8]，美国神经病学会(AmericanAcademyofNeurology,AAN)在2006年发布的实践参数总结到：与速释剂型相比，卡比多巴-左旋多巴SR剂型并没有减少“关”期时间[9]。此外，息宁控释片的吸收不如息宁速释片好；因此，可能需要增加大约30%的个体剂量以达到相同的临床疗效。随后关于新型卡比多巴-左旋多巴缓释(extended-release,ER)剂(IPX066)的一项随机对照试验表明，与卡比多巴-左旋多巴速释剂相比，该药使一日的“关”期缩短了约70分钟，但该试验中所用缓释(ER)剂型的左旋多巴最终每日总剂量平均是速释剂型的约2倍[10]。加用第二种药物

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如果上述调整无效，则需要加用第二种药物。多巴胺激动剂

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多巴胺激动剂常用来减少晚期PD患者的“关”期时间，并且可能减少左旋多巴的剂量[11-17]。多巴胺激动剂包括溴隐亭、普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀和阿扑吗啡。由于有潜在的心脏瓣膜损伤风险，培高利特于2007年退出美国市场。卡麦角林是一种长效的多巴胺激动剂，也与心脏瓣膜损伤相关。在美国，卡麦角林仅被批准用于治疗高催乳素血症性疾病，不能用于治疗PD。因为卡麦角林在其批准的适应证中使用时剂量小，现在仍然被认为是安全的。对不同多巴胺激动剂疗效的比较研究发现各种药物间没有显著差异，或者一种药物比另一种仅有微弱优势[18-23]。当患者突然转为“关”期时，皮下给予多巴胺激动剂阿扑吗啡可用作快速起效(通常10分钟内)救援治疗[24]。在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中，对29例尽管接受了积极口服药物治疗、“关”期仍然为2小时或以上的晚期PD患者，95%的患者皮下阿扑吗啡注射(2-10mg)后，其“关”期状态事件得到成功改善，而接受安慰剂注射的患者中这一比例仅为23%[25]。一项综述总结到，皮下给予单剂阿扑吗啡引起运动症状反应的程度和模式与口服左旋多巴相当；4mg剂量可以使75%的患者获得显著临床改善[26]。卡麦角林在减少晚期PD患者的“关”期时间方面可能有一些效用，但数据有限。一项单中心、为期24周、纳入37例患者(19例活性药，18例安慰剂)的研究发现，与安慰剂组相比，卡麦角林(平均剂量5.4mg/d)治疗组的每日“关”期时间显著减少[卡麦角林组2小时vs安慰剂组0.7小时(40%vs18%)][27]。然而，由于两组间在“关”期持续时间方面可能有混杂的基线差异，导致该项研究的结果受到限制[9]。另一项单中心、针对27例患者(17例活性药物，10例安慰剂)、为期24周的研究中，卡麦角林治疗组的患者(平均剂量4.9mg/d)“开”期时间增加[2.7小时，(30%)]，“关”期时间减少[3.3小时，(59%)][28]，但是该研究未提供安慰剂组关于这些指标的数据[9]。在这些试验中，卡麦角林治疗没有增加异动症[27,28]。然而，一项纳入210例PD患者的回顾性病例对照研究发现，卡麦角林的高累积剂量及长期治疗与经胸超声心动图发现的心脏瓣膜病的风险增加有关[29]。在一项随机对照试验中，与安慰剂相比，溴隐亭减少了“关”期时间(溴隐亭为8%vs安慰剂为3%)，差异不具有统计学意义[19]。COMT抑制剂

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儿茶酚氧位甲基转移酶(Catechol-O-methyltransferase,COMT)抑制剂(如托卡朋和恩他卡朋)，当和一剂左旋多巴一起给药时，可能会延长和加强左旋多巴的药效并减少“关”期时间[2]。其最终结果是使症状波动的患者左旋多巴的药效增加。COMT抑制剂可以使左旋多巴每日总剂量减少多达30%。(参见“帕金森病的药物治疗”)托卡朋的起始剂量是100mg，一日3次；临床症状改善很快。恩他卡朋的剂量是一片200mg的片剂，和每剂左旋多巴一起服用，每日最多服用8剂恩他卡朋。这些药物最常见的副作用是由多巴胺能刺激增强引起的，包括异动症、精神症状(主要是视幻觉)、恶心、腹泻以及直立性低血压。这些不良反应通过加用托卡朋或恩他卡朋之前或之后减少左旋多巴的剂量而得到处理。这两种药物也可能导致尿液变成褐黄色。在临床试验中，在1%-3%服用托卡朋的受试者中出现短暂的、无症状的转氨酶[谷草转氨酶异动症

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异动症指的是各种不自主运动，是左旋多巴的一种直接效应[50]。其他抗帕金森病药物造成异动症的可能性远远低于左旋多巴，但可能会加重左旋多巴治疗后出现的异动症。患者及其家属有时会将异动症误认为是进展性PD的表现，或是将它与震颤相混淆，而不认为其是治疗的可逆性结果。对于接受左旋多巴治疗的患者，到治疗5年时，30%-40%的患者出现异动症；到治疗10年时，将近60%的患者出现异动症[51,52]，但是并非所有的异动症都需要治疗。一项回顾性研究提示，在经过5年和10年左旋多巴治疗的患者中，需要药物调整的异动症的比例分别是17%和43%[52]。剂峰或“开”期异动症在类型上通常是舞蹈病样动作。它表现为躁动不安以及四肢、头、面部、躯干和呼吸肌的持续急动和不自主运动，通常在服用一剂左旋多巴后30-60分钟开始。大多数患者能非常良好地耐受这些异动性运动，因为当异动症出现时，患者感觉完全解除了帕金森综合征的症状。然而，严重的异动症可能表现为大幅度的投掷样动作，会妨碍功能并影响患者和其家人。异动症也可能表现为肌张力障碍样的姿势，这种情况更常出现在“关”期。在首次使用左旋多巴治疗PD时，左旋多巴的给药剂量相对较高。因此，异动症常出现在治疗早期，尤其是在晚期PD患者首次接受左旋多巴治疗的患者中。而使用较小剂量的患者出现异动症的时间较晚，可在开始左旋多巴治疗后数月至数年出现。异动症在年轻起病的PD患者中尤其常见。剂峰异动症最为常见[50]。在一剂左旋多巴后60-90分钟出现。在疾病早期，可以通过减少药物剂量、换用控释剂型或减少辅助药物(如多巴胺激动剂、司来吉兰和抗胆碱能药物)来治疗此并发症。然而，在反应脆弱的较晚期PD患者中，减少左旋多巴的剂量可能导致完全无法产生“开”的反应。在这种情况下，应该大量增加多巴胺激动剂的剂量和减少左旋多巴的剂量，因为多巴胺激动剂比左旋多巴引起异动症的可能性小得多。有时会进展为一种少见的异动症形式，即双相异动症，患者每次服药后会出现两次异动症高峰，即当患者转向“开”期时出现，开始转为“关”期时再次出现[50]。在第二相中，身体某个部位的异动症(通常是肌张力障碍样姿势)可能与其他部位出现的帕金森病体征(如震颤和异动症)同时存在。这种形式经常被漏诊，只有门诊随访时，增加对患者的观察时间才可能发现。众所周知，双相异动症很难治疗，通常需要增加左旋多巴服药次数以预防疗效减退和每剂给药前再次出现“关”期肌张力障碍。然而，随着一天时间进展，这种策略常导致剂峰异动症进行性增加。在这类患者中，应该尝试加用一种多巴胺激动剂以及显著减少左旋多巴剂量。在有严重或复杂型异动症的患者中，最好避免使用SR型左旋多巴，因为SR型左旋多巴的吸收可能延迟，并且异动症在下午和晚上时有加重趋势。金刚烷胺

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金刚烷胺可能对治疗晚期PD患者的异动症有用[2]。几项研究已经表明其使用可使患者短期获益[53-55]。例如，一项单中心、随机、对照试验发现，与安慰剂相比，金刚烷胺给药可使总的异动症评分减少24%[55]。另外，一项纳入17例患者的安慰剂对照研究显示，金刚烷胺对于运动反应波动的有益效应至少维持1年，起始时和1年时的异动症评分分别减少60%和56%[56]。在另外一项针对40例异动症患者的安慰剂对照研究中，相比于安慰剂，金刚烷胺治疗15日可使异动症评分减少了45%[57]。然而在这项研究中，患者获益持续时间小于8个月，而且金刚烷胺停药造成11例患者出现了异动症反弹增加。在这些研究中，金刚烷胺与帕金森综合征症状恶化无关。治疗异动症时，金刚烷胺的剂量是一片剂(100mg)，一日1-3次。副作用可能包括外周性水肿、精神病和网状青斑。氯氮平

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几项开放性研究的结果显示，低剂量的抗精神病药氯氮平(30-50mg/d)可减少异动症[58,59]。在一项纳入50例患者的双盲、随机对照试验中，低剂量氯氮平(12.5-75mg/d)治疗左旋多巴诱导的异动症比安慰剂显著更有效[60]。然而氯氮平的使用因其可能诱导骨髓抑制而受限，在监测下使用该药的风险可能处于可接受的低水平。氯氮平治疗前需要检测患者基线白细胞计数(whitebloodcellcount,WBC)和中性粒细胞绝对计数(absoluteneutrophilcount,ANC)，并且在连续治疗的最初6个月内每周进行1次监测，此后每2周进行1次监测。二苯并二氮卓衍生物奥氮平与氯氮平有相似的特性。在一项纳入10例PD患者的随机对照试验中，低剂量的奥氮平对于减少异动症是有效的，但它同时造成帕金森综合征症状和“关”期时间增加[61]。减少异动症的指南推荐

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2006年AAN发布的循证实践参数，对有MF的PD患者的异动症治疗做了如下推荐[9]：●金刚烷胺可能有效，可以被考虑用于减少异动症(参见上文‘金刚烷胺’)●支持或反对氯氮平对减少异动症有效果的证据均不足(参见上文‘氯氮平’)肌张力障碍

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肌张力障碍是一种比异动症更持久的异常姿势。肌张力障碍姿势通常累及四肢，也可影响面部、颈部或躯干。肌张力障碍可能是早期、未经治疗的PD的表现，也可能是作为左旋多巴治疗的并发症而出现。对肌张力障碍的患者需要详细询问病史，因为如果是因为左旋多巴所致，肌张力障碍既可能作为左旋多巴峰值效应而出现，也可能在左旋多巴戒断所致的“关”期出现。戒断性肌张力障碍最常出现在清晨，此时它造成足和脚趾产生痛性屈曲和内翻姿势。剂峰肌张力障碍的处理与剂峰异动症的处理类似。清晨出现的“关”期肌张力障碍通过在睡前使用SR型左旋多巴，或在夜间或早晨起床前第一件事就服用左旋多巴或多巴胺激动剂而得到治疗。日间的“关”期肌张力障碍的治疗与其他形式的疗效减退类似。其他形式的左旋多巴戒断是静坐不能(运动不宁)或不宁腿，通常出现在夜间末次服用左旋多巴后数小时。这种情况通过睡前服用左旋多巴或多巴胺激动剂进行处理。患者教育

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UpToDate提供两种类型的患者教育资料：“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂，相当于5-6年级阅读水平(美国)，可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题。基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长，内容更深入详尽。相当于10-12年级阅读水平(美国)，适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。以下是与此专题相关的患者教育资料。我们建议您以打印或电子邮件的方式给予患者。(您也可以通过检索“患者教育”和关键词找到更多相关专题内容。)●基础篇(参见“Patientinformation:Parkinsondisease(TheBasics)”和“Patientinformation:MedicinesforParkinsondisease(TheBasics)”)推荐

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针对晚期帕金森病(PD)中出现的一些难处理的问题，下列治疗建议代表着我所采取的处理方法。疗效减退现象●记录运动症状波动(MF)的模式。获取详细和准确的病史资料，在门诊直接观察患者。●检查饮食的影响，避免服用左旋多巴时进食高蛋白饮食。●左旋多巴持续释放(SR)制剂可能有益，但仅对那些尚未发展到疾病晚期的帕金森病(PD)患者，且在其疗效减退的早期阶段有益。(参见上文‘改变左旋多巴给药’)●在更为晚期的帕金森病(PD)患者中，使左旋多巴服药间隔减少30-60分钟。这可能需要在每日结束时再增加一剂左旋多巴。在大多数情况下，患者每次的左旋多巴剂量应保持不变。(参见上文‘改变左旋多巴给药’)●考虑增加儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂恩他卡朋(Comtan)或托卡朋(Tasmar)。由于托卡朋可能有引起肝酶升高的小风险，所以应该首先给予恩他卡朋。当使用托卡朋时，因为托卡朋会增加左旋多巴的峰值效应，所以应准备好将左旋多巴的剂量减少高达30%。(参见上文‘COMT抑制剂’)●考虑加用一种口服多巴胺激动剂，如普