二甲双胍最佳剂量探讨

二甲双胍最佳剂量

探讨目录1药物研发中的剂量探索二甲双胍的治疗剂量探讨2新药各期临床试验基本要求及目的分期研究内容受试者试验组例数目的I耐受性试验药代动力学健康志愿者(必要时可为患者)不少于20－30例初步临床药理学和人体安全性试验，为制定给药方案提供依据II多中心临床试验患者≥100例治疗作用初步评价阶段,为III期临床给药剂量方案的确定提供依据III扩大多中心临床试验患者≥300例治疗作用确证阶段，进一步验证药物对预期适应证的治疗作用和安全性IV上市后监测患者≥2000例上市后研究阶段生物等效性试验：生物利用度比较试验需18－24例/pdf/SFDA-07711-1.pdf新药有效剂量探索和不良反应发生率关系DiabetesCare.2008Feb;31Suppl2:S125-30.预期疗效不良反应疗效最大化的比例(%)剂量最大化的比例(%)发生率(%)药物X的剂量和降糖疗效关系—安慰剂矫正的HbA1c从基线下降水平剂量A

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E与安慰剂相比的差异(%)△HbA1c***************GarberAJ,etal.AmJMed.1997Dec;103(6):491-7.***P＜0.001一项关于某药物的14周、多中心、双盲、剂量-效应关系研究，纳入451例年龄≥30岁的2型糖尿病患者，随机分为某药物日剂量A、B、C、D、E组以及安慰剂组，3周冲洗期后强制滴定剂量，评估与安慰剂相比不同剂量的疗效与安全性药物X的剂量和不良反应间的相关性不良事件发生不良事件的患者比例(因不良而终止治疗的患者)安慰剂(n=79)A(n=73)B(n=73)C(n=76)D(n=73)E(n=77)全部不良事件*,+15(0)25(0)30(5)26(3)27(4)30(10)全身不适3(0)4(0)1(1)4(0)0(0)4(0)AE10(0)3(0)1(1)4(1)0(0)3(0)AE213(0)16(0)29(5)24(3)23(4)29(10)AE35(0)8(0)21(4)12(3)19(3)14(5)AE45(0)7(0)10(3)8(3)1(1)12(5)AE51(0)1(0)1(0)9(0)3(0)4(3)……1(0)0(0)1(0)3(0)1(0)5(1)代谢紊乱3(0)1(0)0(0)4(0)3(0)3(0)高血糖症3(0)1(0)0(0)1(0)0(0)0(0)治疗组中发生率≥2%的药物相关不良事件P＜0.05，所有剂量组vs.安慰剂+部分患者出现不止一种不良事件GarberAJ,etal.AmJMed.1997Dec;103(6):491-7.哪个剂量是将被用于上市的剂量？剂量A

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E与安慰剂相比的差异(%)△HbA1c***************药物X的剂量和降糖疗效关系—安慰剂矫正的HbA1c从基线下降水平GarberAJ,etal.AmJMed.1997Dec;103(6):491-7.***P＜0.001小结药物在研发中需要探索剂量和效应关系综合考虑疗效/安全性，最大限度的在疗效和安全性之间达到最佳的平衡，降低未知风险，倾向选择一个固定剂量作为常规治疗剂量目录1药物研发中的剂量探索二甲双胍的治疗剂量探讨2Lewin200720001500500Fujioka200520001250750Williams-Herman2009a200010001000Williams-Herman2009b200010001000Bosi2009200010001000Goldstein2007a200010001000Goldstein2007b200010001000Garber1997225712551002Grant1996300015001500全部分析(I2=55.5%，P=0.021)高剂量更优低剂量更优研究高剂量低剂量剂量差异变化(95%Cl)0.21(-0.14,0.56)-0.10(-0.26,0.07)-0.30(-0.55,-0.05)-0.40(-0.61,-0.19)-0.20(-0.37,-0.03)-0.31(-0.56,-0.06)-0.50(-0.72,-0.28)-0.35(-0.57,-0.12)-0.30(-1.17,0.57)-0.26(-0.38,-0.14)二甲双胍剂量比较的荟萃分析显示：

1000-2000mg的剂量变化显著改善HbA1c控制HirstJA,etal.DiabetesCare.2012;35:446–454,一项评估二甲双胍治疗所有类型糖尿病患者的疗效和其不同剂量对血糖控制影响的荟萃分析，筛查自1950至2010年间，MEDLINE/EMBASE/Cochrane图书馆关于二甲双胍单药或联合治疗至少12周以上随机对照研究共35项研究进入主要分析，7项进入剂量比较分析餐后血糖水平随二甲双胍剂量增加而降低餐后血糖变化值(mmol/L)二甲双胍剂量(mg)*P＜0.05vs.安慰剂JClinPharmacol.1996Nov;36(11):1012-21.单剂量研究阶段：二甲双胍控制2型糖尿病患者餐后血糖的剂量-效应关系**一项评估二甲双胍在健康受试者和T2DM患者中的药代药效学研究，研究分为两个阶段：单盲随机单剂量阶段和开放标签多剂量阶段，纳入9例健康受试者和9例T2DM患者，单剂量阶段分为四次给药治疗，即二甲双胍850mgQD、BID、TID和安慰剂，每次给药间隔至少1周二甲双胍剂量和降糖疗效关系—安慰剂矫正的HbA1c从基线下降水平

500

1000

1500

2000

2500与安慰剂相比的差异(%)△HbA1c***************二甲双胍剂量(mg)GarberAJ,etal.AmJMed.1997Dec;103(6):491-7.一项关于二甲双胍的14周、多中心、双盲、剂量-效应关系研究，纳入451例年龄≥30岁的2型糖尿病患者，随机分为二甲双胍日剂量500mg、1000mg、1500mg、2000mg和2500mg组以及安慰剂组，3周冲洗期后强制滴定剂量，评估与安慰剂相比不同剂量的疗效与安全性***P＜0.001二甲双胍抗高血糖作用最大降糖效果出现于2000mg/dHbA1CFPGGarberAJ,etal.AmJMed.1997Dec;103(6):491-7.终点时与安慰剂相比△HbA1c的平均差异(%)*****二甲双胍日剂量(mg)1000mg(n=73)500mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73)2500mg(n=77)安慰剂组自基线的△HbA1c=+1.2%(n=79)*P＜0.001终点时与安慰剂相比△FPG的平均差异(mg/dL)***

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二甲双胍日剂量(mg)1000mg(n=73)500mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73)2500mg(n=77)安慰剂组自基线的△FPG=-8(n=79)*P=0.054，**P＜0.01，***P＜0.001一项关于二甲双胍的14周、多中心、双盲、剂量-效应关系研究，纳入451例年龄≥30岁的2型糖尿病患者，随机分为二甲双胍日剂量500mg、1000mg、1500mg、2000mg和2500mg组以及安慰剂组，3周冲洗期后强制滴定剂量，评估与安慰剂相比不同剂量的疗效与安全性

剂量效应研究证实：

1000-2500mg/d时消化系统紊乱无显著差别消化系统紊乱包括腹泻、恶心、消化不良、食欲减退GarberAJ,etal.AmJMed.1997;103(6):491-7.一项关于二甲双胍的14周、多中心、双盲、剂量-效应关系研究，纳入451例年龄≥30岁的2型糖尿病患者，随机分为二甲双胍日剂量500mg、1000mg、1500mg、2000mg和2500mg组以及安慰剂组，3周冲洗期后强制滴定剂量，评估与安慰剂相比不同剂量的疗效与安全性二甲双胍的剂量和不良反应间的相关性不良事件发生不良事件的患者比例(因不良而停药的患者比例)安慰剂(n=79)二甲双胍剂量(mg)500(n=73)1000(n=73)1500(n=76)2000(n=73)2500(n=77)全部不良事件*,+15(0)25(0)30(5)26(3)27(4)30(10)全身不适3(0)4(0)1(1)4(0)0(0)4(0)腹痛0(0)3(0)1(1)4(1)0(0)3(0)消化功能紊乱*13(0)16(0)29(5)24(3)23(4)29(10)腹泻*5(0)8(0)21(4)12(3)19(3)14(5)恶心5(0)7(0)10(3)8(3)1(1)12(5)消化不良1(0)1(0)1(0)9(0)3(0)4(3)厌食1(0)0(0)1(0)3(0)1(0)5(1)代谢紊乱3(0)1(0)0(0)4(0)3(0)3(0)高血糖症3(0)1(0)0(0)1(0)0(0)0(0)治疗组中发生率≥2%的药物相关不良事件P＜0.05，二甲双胍(所有剂量组)

vs.安慰剂+部分患者出现不止一种不良事件GarberAJ,etal.AmJMed.1997Dec;103(6):491-7.二甲双胍2000mg治疗方案的长期临床证据UKPDS研究与DPP-IV比较的研究UKPDS34研究中，超重患者的格华止

平均剂量达到2550mg/天UKPDS34：二甲双胍

(平均剂量达到2550mg/天)更具有心血管保护作用UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998(9131);352:854–865.DiabetesMetab.2003Sep;29(4Pt2):6S36-43.*

与饮食治疗比较，P<0.05糖尿病相关死亡全因死亡任何糖尿病相关终点心肌梗死卒中****P=0.021P=0.0034P=0.032二甲双胍(格华止®)磺脲类/胰岛素相对事件危险性改变(%)一项多中心、随机、对照研究，纳入1704例来自15个UKPDS中心的超重2型糖尿病患者，随机分为常规管理组(n=411)、二甲双胍强化治疗组(n