医学免疫学教学课件：第十二章T细胞应答介导的适应性免疫应答

T淋巴细胞介导的适应性免疫应答内容免疫应答的概念T细胞的抗原识别T细胞的活化、增殖、分化效应性T细胞的应答效应及转归免疫应答的概念

免疫应答（immuneresponse）──免疫细胞选择性识别抗原分子，并对相应抗原产生一系列反应的过程，进而活化、增殖、分化（或失去活化潜能），将抗原破坏、清除的过程。免疫应答的类型1、天然性免疫

2、适应性免疫对非己抗原：免疫活性细胞被活化、增殖、分化，产生效应细胞和效应分子，进而将抗原破坏或清除，即正免疫应答。对自身抗原：免疫活性细胞不被活化，不产生效应分子和效应细胞，即负免疫应答，或自身免疫耐受。

免疫应答的类型根据效应机理分1、体液免疫——B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应

2、细胞免疫——

特异性T细胞活化发挥免疫效应根据效应结果分

1、生理性免疫应答——

清除有害物

2、病理性免疫应答——

引起组织损伤或功能障碍

免疫应答发生的场所

血流→脾脏

TL抗原→机体巨噬细胞＋增殖分化(生发中心)

淋巴管→淋巴结

BL

淋巴结、脾脏肿大在免疫应答过程中所形成的记忆性T、B细胞，多数游出淋巴组织参加再循环，扩大免疫效应。特异性免疫应答的一般规律

1.共同特点：

①特异性②记忆性——遵循再次应答规律③识别“自己”和“非己”——个体发育过中产生自身耐受性

④细胞间相互作用受MHC限制特异性免疫应答的一般规律2、一般分三阶段：

⑴、感应阶段：进入体内的抗原，由抗原递呈细胞加工处理，提呈于APC表面，供具有相应抗原受体的TL、BL识别。⑵、反应阶段：特异性TL、BL活化、增殖、分化；⑶、效应阶段：免疫活性细胞被激活的条件1、通过免疫细胞间或免疫细胞与靶细胞间紧密接触，以抗原受体特异性结合抗原；2、细胞因子促进细胞分化、增殖；3、MHC限制——MHC分子相同；细胞免疫应答的过程第一节

T细胞的抗原识别

（一）识别方式

初始

T细胞TCR与APC表面提呈的MHC-肽复合物结合。（二）识别特点

T细胞识别抗原具有MHC限制性CD4+T细胞识别APC递呈的MHCII-肽复合物CD8+T细胞识别APC递呈的MHCI-肽复合物T细胞抗原识别的特点T细胞和抗原提呈细胞间相互作用的MHC限制性T细胞与APC的作用一、Th细胞与APC的非特异性结合DC与Th细胞的粘附分子使二者非特异性结合——延宕TCR“扫描”pMHC二、Th细胞与APC的特异性结合CD4/8“钳住”TCR-pMHC，提高2细胞的结合力TCR上调粘附分子的表达，使二者能长时间结合三、免疫突触形成TCR-抗原肽——MHC分子共受体免疫突触受体——协同刺激分子

粘附分子免疫突触

immunologicalsynapse注：其实共受体、共刺激分子等也属于粘附分子注：免疫突触对于T细胞活化至关重要，因为TCR与pMHC的亲和力远低于BCR(mIg)与AgT细胞的活化、增殖和分化这是一个包括接受信号刺激、转导信号、细胞内酶活化，基因转录表达及细胞扩增等在内的复杂过程。T细胞活化、增殖和分化所需信号第一信号：TCR/CD4或CD8——肽-MHC复合物第二信号：协同刺激分子及其受体的结合

CD28——B7(B7.1、B7.2)细胞因子（第三信号）——增殖必需T细胞活化的双信号T细胞活化、增殖、分化的信号刺激信号1信号2信号3信号3T细胞与APC是相互活化的Th细胞活化后上调了CD40L蛋白的表达，这对于其辅助B细胞的功能是必需的CD40L与APC表面的CD40结合后刺激APC表达更多MCHII和共刺激分子刺激DC分泌IL-12，刺激T（尤其是活化的）及NK细胞产生IFN-γ，促进Th0向Th1方向分化延长成熟DC的寿命（仅4天），使其可以激活大量T细胞所以相互作用后，T细胞得以活化，APC也变得更具抗原提呈能力正、负共刺激分子CD28——促进IL-2的合成CTLA-4PD-1注：负信号总是在正信号出现后才被诱导，从而将免疫效应控制在适度范围T细胞活化信号的传导及基因表达

信号传导（signaltransduction）：

将细胞膜表面受体与相应配体结合产生的信号通过受体蛋白或其它跨膜分子从细胞外转至细胞内，通过一系列信号转导分子的级联反应，最终促进相关下游基因的转录表达。

T细胞活化的信号传导T细胞活化信号的细胞内传导途径T细胞活化信号涉及的靶基因1、细胞因子基因2、细胞因子受体基因3、黏附分子基因4、MHCIIIL-2基因——T细胞活化、增殖所必需环孢霉素A、FK506等阻断IL-2基因表达，是免疫抑制剂T细胞活化的时相表达MHCII的活化T细胞也表达低水平的CD86/80，有抗原提呈功能，介导T-T作用，有人称之为T-APCT-APC提供的共刺激信号强度不够，影响了IL-2产生以及T细胞进入完全活化阶段。这些T-T细胞相互作用的最终结果是诱导了应答T细胞的克隆无能。由T细胞表面MHCII类分子活化诱导的抗原递呈在维持T细胞自稳中表现了一种重要的机制，即通过提供下调信号给抗原应答的CD4+T细胞来维持机体的自身免疫稳定。抗原特异性T细胞克隆性增殖活化过程完成以后，Th细胞和APC就分开了。APC继续激活其他Th细胞，而新激活的Th细胞则通过增殖建它们的数量群，在此过程中，IL-2发挥重要作用

1.作用

促进T细胞增殖，分化

2.机制

T细胞（启动后进入G1期）→

分泌IL-2，表达IL-2R→自分泌作用→细胞增殖周期继续进行，促进T细胞增殖（6h/代）

3.特点

CD8+T细胞的活化较CD4+T细胞需要更强的协同刺激信号，在此IL-2发挥重要作用一旦Th细胞增殖形成克隆，它们必须被APC重新激活，但再激活所需的共刺激信号阈值明显降低。所以在随后几天到一周内，当Th细胞数量足够多时，就会成熟为效应Th细胞，奔向各自的目的地发挥效应在淋巴结之间迁移，为B细胞和CTL提供帮助在发生“战场”的部位离开血管，为先天免疫系统和获得性免疫系统的“士兵们”提供帮助CD4＋T细胞的分化细胞因子对Th1和Th2细胞分化的调节作用一旦效应Th细胞到达目的地，由于不同目的地的细胞因子环境不同，效应T细胞会向不同方向分化。在目的地，Th细胞分泌细胞因子的类型会被“固化”，并影响其他新来的Th细胞也向同一方向分化一旦Th细胞的分化方向得以确定，Th细胞就开始自分泌IL-2或IL-4，促进自身增殖这样，通过这些正反馈机制，很快建立起局部效应Th细胞的数量群，并增强局部的免疫效应DC在免疫应答中的“大脑”作用DC（及巨噬）可以表达多种模式识别受体，用以辨别入侵者的身份DC表达多种细胞因子受体，用以分辨是什么部位感染了什么病原体不同病原体感染会诱生不同细胞因子机体不同表位定居的免疫细胞不同，抵御不同的细胞因子的混合物DC将所有这些信息进行整合，并携带迁移至临近的淋巴结，通过表达一些特定的共刺激分子组合，将“作战计划”传递给Th细胞，并“告知”它们需要何种武器以及将这些武器转递至何处。“侦察兵”+“参谋”CD8＋T细胞的增殖分化一夫两妻？其实DC活化CD8＋T细胞的机制还有争议，现在看来“一夫两妻”是有问题的假说：成熟DC先与初始CD4＋T细胞相互活化，活化后DC表达更高水平的MHCI及共刺激分子，分泌IL-2的能力也更强，然后再去寻找并激活相应的初始CD8＋T细胞与此同时，活化CD4＋T细胞也可分泌更多IL-2等细胞因子——CD8＋T细胞活化增殖所需的IL-2主要由活化CD4＋T细胞提供现在发现高表达共刺激分子的病毒感染DC可以无需Th辅助，直接激活CD8＋T细胞一夫两妻Blue:DCsRed:antigen-specificCD4TcellsGreen:antigen-specificCD8TcellsT细胞的免疫效应与转归一、Th细胞的效应二、CTL细胞的效应三、忆性T细胞的形成四、T细胞转归Th1细胞的效应1、活化巨噬细胞、中性粒细胞2、促进Th1、CTL、NK等细胞增殖3、促进骨髓产生更多单核细胞，并趋化它们到达感染局部4、诱导活化B细胞产生调理性抗体（IgG3）5、介导迟发型超敏反应总而言之，促进细胞免疫，以对付胞内感染Th1细胞的效应Th1细胞在抗胞内感染病原体中的作用发挥完全吞噬、杀伤效应Th2细胞的效应促进B细胞分化形成分泌中和抗体的浆细胞抑制巨噬细胞的活化促进肥大细胞脱颗粒，激活嗜酸性粒细胞，参与超敏反应产生的IL-4是B细胞生长因子，也可以促进Ig向IgE类别转换，参与超敏反应和抵抗寄生虫感染产生的IL-5可促进IgA的分泌，促进黏膜免疫总而言之，促进体液免疫Th2细胞的效应Th细胞的效应Th细胞的免疫效应总结通过分泌合适的细胞因子，帮助形成应对特定入侵者的适当的免疫应答因为细胞因子的作用绝大多数情况下是相当局部的反应，所以不可能使体内的每一个Th细胞都变成Th1或Th2型。这样也使免疫系统拥有弹性，可同时抵御大量威胁机体不同部分的不同入侵者，因地制宜地采取不同抵抗策略。CTL细胞的效应一旦CTL被激活后，它就会快速增殖，以建立自己的数量群。然后，它离开淋巴结，进入血液，搜寻需要它去杀灭入侵者的部位。当它找到了这样的地方，它就离开血液，在被感染细胞上开始工作。CTL细胞的效应

杀伤表达相同MHCI类分子递呈特异性抗原肽的靶细胞（一）特异性细胞毒效应

1、靶细胞特点

(1)

有病原体在细胞内感染、增殖；病原体不被所感染的细胞破坏；病原体无法接触细胞外的特异性抗体；

(2)表达MHCI类分子CTL细胞的效应2、CTL细胞效应的特点：(1)具有明显的特异性细胞杀伤作用；(2)对靶细胞的杀伤受MHCⅠ类分子限制；⑶在短期内具有连续杀伤靶细胞的功能；CTL杀伤靶细胞的过程注：CTL向靶细胞注入穿孔素、颗粒酶的前提是TCR特异识别靶细胞，形成免疫突触。避免CTL非特异性杀伤CTL细胞杀伤靶细胞的2种方式（二）CTL分泌细胞因子的效应

1、IFN-

（1）直接抑制病毒复制；（2）诱导MHCI类分子表达；（3）活化巨噬细胞等。

2、TNF-

和TNF-

（1）协同IFN-

活化巨噬细胞；（2）与其受体TNFR-1结合诱导杀伤靶细胞；三种效应T细胞产生的效应分子

（总结）活化T细胞的转归免疫细胞的转归：抗原被清除后，免疫系统须恢复平衡（内环境稳定），效应细胞需要被抑制或清除，仅余少量记忆细胞以对再次感染发生迅速应答效应细胞的抑制或清除记忆细胞的产生效应细胞的抑制或清除Treg的抑制作用（在免疫应答晚期由TGF-β和IL-2诱导）（十六章）AICD机体不需要免疫系统四处遍布已被激活的、只能抗击“已故”入侵者的T细胞记忆细胞长寿细胞，一般认为由效应T细胞分化而来，但具体机制未明相对效应T细胞，激活所需的第一第二信号都较低，分泌的细胞因子更多，对细胞因子的敏感性也更强在体内巡逻，在趋化因子作用下直接向抗原部位迁移，快速增殖并分化产生大量效应T细胞以清