中枢神经系统促进？活动改善慢性心力衰竭

中枢神经系统促进？活动改善慢性心力衰竭

慢性心力衰竭（以下简称心力衰竭）是一种常见的心血管疾病，预后不佳。它是高血压、冠状动脉粥样硬化、风湿性心脏病、共病生长率心脏病和内脏器官疾病的联合末端。近年来，发病率和死亡率一直很高。已有研究证实,交感神经活动增强是心衰发生发展的重要机制。而近来研究发现中枢肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS)的激活可能是促进交感神经活动,进而加重心衰的一个重要因素。一、维护组织器官RAAS对心血管活动具有重要的调节作用,它在血容量不足、失血性低血压以及其他一些心输出量降低的情况下被激活。早期血管紧张素Ⅱ(ANGⅡ)的增加促进外周血管收缩、肾脏的钠水潴留,中枢系统则产生激渴感及摄食钠盐的倾向;同时,ANGⅡ促进血管加压素和其下游的醛固酮(ALDO)的生成,从而进一步维持血容量和血压的稳定。因此,ANGⅡ和ALDO为减轻组织器官的损伤共同维系着体液的平衡,一旦机体重新恢复到稳定状态,ANGⅡ的合成就会停止,整个RAAS也会回到原来平静状态。但是心衰个体始终处于心输出量不足的阶段,ANGⅡ和ALDO的异常增多会加重心脏的前、后负荷,同时促进心肌及血管平滑肌的重塑,最终导致心功能的不断减退。二、血脑屏障对raas激活的作用RAAS的所有成分在脑内已经被发现,并且大多数是由神经胶质细胞合成的。它们广泛分布于中枢各个神经核团,其中以下丘脑、延髓等重要的心血管调节中枢含量最为丰富。虽然RAAS被证实参与了各种应激反应,但由于血脑屏障的存在使人们至今都不能合理地解释中枢RAAS是如何被激活的。许多研究发现,心衰时外周系统血液动力学或化学因子的变化影响了交感或迷走传入神经纤维的活动,它们将机体的这些变化以电信号的方式传递到中枢,在孤束核(NTS)、下丘脑室旁核(PVN)等区域释放大量的儿茶酚胺及胆碱类神经递质,结果使局部的体液因子发生相应的变化,其中RAAS有可能通过该途径被激活,最后通过传出神经纤维来上调外周交感神经活动。Deschepper和Flaxman早在1990年就观察到皮质醇升高后可以上调脑血管紧张素原和血管紧张素1型受体(AT1-R)的表达,近期有人发现心衰动物血中皮质醇含量增高,因此皮质醇被认为有可能是通过血脑屏障后激活中枢RAAS的一个因素。此外,Zhang等在实验中发现将ALDO直接注入正常大鼠的侧脑室后,PVN上的血管紧张素转换酶(ACE)和AT1-R表达增多,因为ALDO是RAAS中唯一能通过血脑屏障的固醇类激素,因此他们推测心衰时外周升高的ALDO进入中枢后能反向激活RAAS。虽然人们已经知道外周RAAS在肾小球灌注压降低时被激活,但目前还没有证据表明脑血流量的降低也能以相同方式激活中枢RAAS。三、ang对心力衰竭大鼠心功能的影响血管紧张素的种类较多,目前发现它在中枢的作用取决于其受体类型及分布。AT1-R被证明是介导血管紧张素作用的最重要的受体,ANGⅡ和ANGⅢ都能激活该受体。大部分的ANGⅡ在中枢内极易水解成ANGⅢ,因此ANGⅢ被认为是血管紧张素家族中参与心血管活动调节的主要物质。多项研究已经证实AT1-R广泛分布于中枢的各个神经核团,在不同的部位发挥不同的效应。AT1-R属于G蛋白偶联受体,被激活后使磷脂酶C(PLC)生成增加,水解膜脂质上的4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2),胞浆内钙离子随之增多,导致膜上钾离子通道通透性改变,同时活化胞浆内的蛋白激酶C(PKC),进一步通过MAPK蛋白激酶信号转导途径将胞浆内信号传递到核内引起转录因子fos以及Jun基因的表达,其结果使AP1合成增加,在AP1的调节作用下,去甲肾上腺素(NA)、酪氨酸羟化酶(TH)、多巴胺β羟化酶(D-βH)、去甲肾上腺素载体(NAT)等表达增加并产生相应的生物学效应(图1)。有研究已经证实中枢血管紧张素对心衰时交感神经活动有重要影响。经冠脉结扎术诱导的心衰大鼠,AT1-R在脑室周围器(CVO)、PVN、延髓头端腹外侧区(RVLM)以及NTS等心血管整合中枢都有高表达,外周交感神经放电活跃,侧脑室内给予血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或AT1-R阻断剂能显著降低交感神经活动,减轻心室重塑并减少左室舒张末期容积,然而在相同时间内,口服相同剂量的同种药物却未见到明显疗效,由此可以证明血管紧张素在中枢及外周的作用是独立存在的;另外,Wang等将脑内血管紧张素原缺陷的转基因大鼠制作成心衰模型后,交感神经活动及心室重塑现象都较SD心衰大鼠明显减轻。目前对于心衰时中枢血管紧张素如何促进交感神经活动的机制还不清楚。有人在清醒大鼠侧脑室、PVN和RVLM灌注ANGⅡ后,均观察到RVLM区域Fra-LI阳性神经元(中枢神经元慢性激活状态的标志物)和AT1-R数量增加,并伴有外周交感神经放电增强,由此推测ANGⅡ可能作为一种神经递质通过兴奋PVN、RVLM核团来促进下游交感神经的活动。另外,Boscan等在NTS注入ANGⅡ也见到交感神经放电增强,由于NTS是压力反射活动重要的整合部位,因此该实验结果提示中枢ANGⅡ还可能通过上调压力反射活动来提高交感神经放电。事实上,心衰时中枢血管紧张素的作用比上述对它的认识要复杂得多,近来发现它与多种体液因子之间存在着交叉反应,例如:Kang等在对心衰大鼠进行研究时发现下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)轴被激活,并伴有PVN区域血管紧张素原和AT1-R的高表达,因此他们推测心衰时HPA轴的激活可能是促进中枢血管紧张素作用的一个因素;ANGⅡ能诱导依赖NADPH氧化酶的超氧化物的形成,这些活性氧簇在PVN含量增加,与局部的NO作用后降低NO水平,GABA能神经元缺少了NO的作用,其活性下降,对外周交感神经的抑制性作用也随之减低,结果导致交感神经放电增加;ANGⅡ还被证实能促进中枢内上行的去甲肾上腺素能神经纤维释放NE,激活PVN神经元后引起交感神经兴奋性增强;ANGⅡ通过激活局部神经胶质细胞或血管内皮细胞的NF-κB来上调炎性细胞因子(PIC)和前列腺素E2(PGE2)的表达,二者也是促进交感神经活动的因素。四、aldo在中枢的作用近期越来越多的研究证明,中枢ALDO的升高能引发外周交感神经活动增强,并推动心衰的发生发展。Francis等在心衰大鼠的PVN区域发现盐皮质激素受体(MR)表达明显增多,中枢给予MR阻断剂(安体舒通)后,大鼠的体液潴留及交感神经兴奋性活动均有所下降;通过同样的方法,Lal又发现中枢使用安体舒通还能降低心衰大鼠的左室重塑,而且越早用药效果越好。虽然ALDO在心衰动物的中枢内明显升高,但对其来源仍然不清楚。早期研究认为中枢内的ALDO主要来自于外周系统,但近来有人发现脑内有促进ALDO合成的酶类,能自发的生成ALDO,因此就该问题所产生的分歧还没有确切的定论。ALDO在中枢的作用也主要取决于其受体MR的含量及分布。免疫组织化学方法证实MR广泛分布于前脑的多个神经核团,其中PVN区域的MR在心衰时表达明显增加,但没有证据表明该区域MR的激活可直接促进下游RVLM和IML的活化,因此多数观点认为ALDO是通过间接途径引起交感神经活动增强的。已有的研究结果显示升高的ALDO作用于胞浆内MR,促进苯羟甲胺阻断的钠通道(EnaC)亚基的表达,然后引导这些亚基转移到细胞膜上并组合成完整的钠通道,结果促进钠离子内流和神经细胞内洋地黄类似物(OLC)的释放。OLC被证实能提高交感神经活动,该效应可同时被地高辛抗体和AT1-R阻断剂所抑制,然而地高辛抗体并不能反过来抑制ANGⅡ引发的交感神经兴奋,结果提示OLC的作用可能是通过ANGⅡ介导的。另外,以往对口渴机制的研究发现,ALDO可提高下丘脑等部位AT1-R的表达,因此它有可能促进中枢血管紧张素对交感神经的兴奋作用。也有人证实中枢内的ALDO可诱导依赖NADPH氧化酶的超氧化物的形成,激活NF-κB,增加PIC和PGE2的表达,最终使促进交感神经兴奋的体液因素不断增加。然而近期研究发现皮质醇在心衰时占据了下丘脑大部分的MR位点,只有少数位于下丘脑室周区域的MR在11β-羟基类固醇脱氢酶-2(11β-HSD-2)的保护下未与皮质醇结合,但皮质醇产生的效应与ALDO相似,因此有人推测MR的活化状态是其发生各种反应的主要机制,而与配体的种类关系不大。Zhang等在以往的工作中也证实抑制11β-HSD-2的活性可以增加高血压及心动过速时交感神经的兴奋性,而使用MR阻断剂或切除肾上腺可以中断这一反应,但使用糖皮质激素受