非小细胞肺癌的靶向性治疗

【摘要】 靶向性治疗是指使用药物特异性干扰参与肿瘤发生和进展的异常分子或生物学通路。治疗非小细胞肺癌的靶向药物包括egfr家族抑制剂，血管生成抑制剂，信号传导抑制剂，凋亡诱导剂，类花生酸（eicosanoid）通路抑制剂。获得批准上市的有gefitinib和erlotinib，但更多的在进行临床试验。【关键词】肺肿瘤靶向性治疗gefitiniberlotinib靶向性治疗是指使用药物特异性干扰参与肿瘤发生和进展的异常分子或生物学通路。目前有几个治疗非小细胞肺癌（nsclc）的靶向性药物获得上市，但更多的在进行临床试验。本文将从如下几个方面论述：egfr家族抑制剂、血管生成抑制剂、信号传导抑制剂、凋亡诱导剂、类花生酸（eicosanoid）通路抑制剂。1egfr抑制剂erbbl（egfr）抑制剂1.1.1抗egfr抗体cetuximab是人一鼠嵌合的抗egfr抗体，可以阻止配体与egfr细胞外区域结合。i期试验中显示其具有很好的耐受性，常见毒性为肌痛、关节痛、中性粒细胞减少和皮疹。ii期试验中,cetuximab与卡铂+紫杉醇、或卡铂+吉西他滨联合治疗nsclc，无疾病进展时间分别为4.5个月和165天。cetuximab+多西紫杉醇作为二线治疗，也有很好的效果和安全性，中位生存时间为7.5个月［1］。但对于cetuximab单药治疗的效果如何，联合化疗的最佳剂量是多少？目前包括东部肿瘤协作组在内的研究机构正在进行ii~iii期试验。panitumumab是人源化的egfr单克隆抗体ig2。对晚期nsclc的使用panitumumab+紫杉醇+卡铂。ii期试验正在美国进行［2］。1.1.2egfr酪氨酸激酶抑制剂小分子egfr酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitors，tki）与atp可逆性竞争酪氨酸激酶的细胞内代谢区域，抑制酶的自动磷酸化和下游信号的传递°nsclc的i期试验中，gefitinib具有很好的耐受性和抗肿瘤活性。最常见的i~ii级副作用是腹泻和痤疮样的皮疹，恶心、呕吐很少见°iii~iv级的副反应极少见。gefitinib（iressa）在两个多中心的（欧洲和日本）随机ii期试验ideal1和2中（iressadoseevaluationinadvancedlungcancer），gefitinib250mg/d或500mg/d作为二线或三线单药。依据ideal试验的结果（表1），gefitinib在日本、韩国和美国被作为二、三线单药治疗晚期nsclc，目前已在30多个国家得到上市。推荐剂量为250mg/d，增加剂量疗效不变而毒性增加［3］。gefitinib联合化疗没有出现协同作用的原因可能是［5］:①gefitinib使癌细胞同步于g0~g1期，而此时没有化疗的价值；②gefitinib和化疗均作用于相同的细胞群，因此掩盖了gefitinib的作用；③化疗影响egfr的功能或（和）表达。ideal1和ideal2均提示gefitinib对非吸烟的女性、腺癌或肺泡癌更有效，原因是egfr基因存在后天性突变，包括碱基缺失或点突变。lynch［6］和paez等报道所有患者的egfr突变率为13%（18/144），而日本女性肺腺癌患者的突变率为83%（15/18）。但最近tsao等报道，接受erlotinib治疗的egfr突变患者虽有高反应率，但在生存时间上并不存在优势［7］。相反，kobayashi等［8］最近报道，egfr第790位苏氨酸被甲硫氨酸替代，也会导致gefitinib抵抗。上述研究提示，选择合适的患者人群是癌症治疗的关键。单药gefitinib对晚期nsclc脑转移也显示出抗肿瘤活性，gefitinib对老年患者的治疗也具有相当优势。然而，2004年12月isel（iressasurvivalevaluationinlungcancer）的初步结果（731例）显示gefitinib同安慰剂相比，并不能延长患者的生存时间（5.6个月vs5.1个月），而且对于腺癌患者也是如此（6.3个月vs5.4个月）。2005年10月，1692例研究结果也如此，但对于非吸烟和亚洲人群生存时间延长（8.9个月vs.6.1个月和9.5个月vs.5.5个月）［9］。gefitinib正在进行不同方面的临床试验（表3）,如化疗后的维持，单药治疗特殊人群（老年、合并症不适合化疗、ecog2-3分），与其他新药的联合。erlotinib（taceva）是口服的喹唑啉衍生物，通过与egfr结合选择性抑制egfr酪氨酸激酶。在i期实验中，给予200mg/d的剂量限制性毒性是腹泻，150mg/d的毒性为i~ii级的腹泻和皮肤毒性。在二线治疗晚期egfr（+）nsclc中，erlotinib具有单药的抗肿瘤活性。多参数分析发现，egfr的表达及以前的化疗周期数与生存时间不相关，出现皮疹的患者有更长的生存时间。令人关注的是，br.21试验中erlotinib作为二/三线治疗，比安慰剂明显延长生存时间。erlotinib2004年10月被批准用于治疗晚期或转移性难治疗的nsclc［10］。但两个iii期随机试验中，erlotinib与卡铂+紫杉醇/顺铂+吉西他滨治疗晚期nsclc发现，合erlotinib的治疗方案不会在生存时间上获益（表4）。西南肿瘤协作组在支气管肺泡癌中，erlotinib出现了戏剧性的效果，30例完成1个月治疗的患者中，8个患者（27%）出现了部分反应，提示erlotinib对支气管肺泡癌有作用。如果确实如此，此结果具有重大意义，因为支气管肺泡癌是nsclc中一个耐药的亚型［11］。canertinib是非特异性不可逆的所有egfr酪氨酸激酶抑制剂，i期试验中曾经报道了与化疗和放疗存在协同作用，但需进一步ii期试验以研究肿瘤控制的结果。pki166是焦嘧啶复合物，与atp竞争结合egfr酪氨酸激酶。近来pki166正在进行i期试验。最常见的副作用是腹泻，轻度恶心呕吐、疲劳、皮疹和可逆性转氨酶上升，但无血液毒性。erbb2（her2）抑制剂在肺癌中各种组织类型均存在her2表达。her2的表达是否存在预后价值尚不清楚。与乳腺癌不同，大多数肺癌her2表达的表达为i~ii级，很少超过iii级，而且，使用fish进行her2的检测，仅发现不到4%的nsclc表达her2。trastuzumab（herceptin）为人源化的单克隆抗体，在转移性乳腺癌中具有治疗作用。临床前研究发现trastuzumab与化疗药物联合可以更加抑制肺癌细胞系生长。目前最大的试验是619例患者的ii期多中心随机实验，选择103例her-2阳性的患者，使用顺铂+吉西他滨+trastuzumab或顺铂+吉西他滨两组治疗，但反应率无明显差异（36%vs41%），而疾病进展的中位时间分别为6.2个月和7.3个月［12］。在6例her2表达（+++）或fish阳性的nsclc中，反应率（83%）和中位无疾病进展的时间（7.3个月）相对较好，但病例数太少。同样在另一个ii期试验中，139例患者接受卡铂+紫杉醇+trastuzumab治疗，同历史资料卡铂+紫杉醇相比，不能延长总体生存时间，但her2表达（+++）可能效果更好。最近，philip等［13］报道，120例nsclc的her2突变率为4%，而腺癌为10%，推测iii期试验选择her2突变的腺癌患者反应率可能更高。2血管生成抑制剂靶向性抑制剂影响血管生成分为两类，作用于血管内皮和作用于细胞外基质。2.1以内皮细胞作为靶点在原发肿瘤和移植性肿瘤中，vegf是最重要的血管形成因子和主要的抗血管形成靶点。在nsclc中，作用于vegf的药物包括单克隆抗体和vegf受体酪氨酸激酶抑制剂。bevacizumab（avastin）是抗vegf的重组人源化单克隆抗体，可以抑制vegf的生物活性。在治疗99例iiib和iv期nsclc的ii期随机试验中，bevacizumab7.5mg或15mg+卡铂+紫杉醇化疗比单独化疗反应率更高（31.5%vs18.8%），而且在高剂量组无病进展时间延长（7.4个月vs4.2个月），生存时间分别为17.7个月和14.9个月。然而，6例患者出现了咳血，4例死亡。进一步分析提示鳞癌和bevacizumab治疗是惟一的咳血相关因素。近来，johnson等［14］进一步治疗非鳞癌患者（上面试验的53例患者），发现bevacizumab+卡铂+紫杉醇化疗比单独化疗可以延长生存时间，但还需要iii期试验确定。东部肿瘤协作组正在评估bevacizumab15mg+卡铂+紫杉醇或顺铂+吉西他滨化疗比单独化疗治疗晚期nsclc的作用。排除鳞癌是因为在ii期试验中存在咳血的危险性。最近herbst等［15］对34例复发的nsclc患者使用bevacizumab+erlotinib进行ii期治疗，无病进展时间6.2个月，生存时间为12.6个月，结果确实令人鼓舞。su5416是非口服的喹啉类衍生物，可逆性抑制vegf受体2酪氨酸激酶（vegfr2-tk），也可抑制c-kit和血小板源生长因子。在ii期试验中，su5416联合顺铂+吉西他滨治疗晚期肺癌出现很高的血管事件，如肺栓塞、心脑血管事件，限制了其在临床上进一步开发。zd6474是口服的vegfr2-tk抑制剂，也可抑制egfr-tk。临床前的研究提示zd6474可以抑制体内外的肿瘤生长，i期试验发现毒性较小，nsclc的ii期试验正在进行。zd2171是口服的高效vegf受体1、2、3抑制剂，目前正在进行i期试验。2.2细胞外基质作为靶点基质金属蛋白酶（mmp）是锌依赖蛋白酶，参与细胞外基质的降解，促进肿瘤血管生成和生长。iii期随机试验发现，prinomastat（mmp抑制剂）+卡铂+紫杉醇联合并不能延长nsclc患者的生存时间，而且其毒性特征也不适合长期使用。新的mmp抑制剂可能毒性较小，bms275291联合卡铂+紫杉醇治疗晚期nsclc的ii/iii期试验正在进行中。从鲨鱼软骨提取的neovastat在肺癌患者中安全性好，无剂量限制性毒性。此药不仅作用于mmp，也作用于vegf以及内皮细胞的凋亡。对756例晚期nsclc联合化疗和放疗的iii期试验正在进行［15］。3信号传导抑制剂蛋白激酶c和ras/mark信号通路在肺癌中通常发生改变，因此作为nsclc选择性治疗靶点。3.1蛋白激酶c抑制剂pkc属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，可以调节细胞生长、增殖和死亡的信号传导。pkc-a在90%nsclc中存在表达，参与肿瘤细胞的增殖和转移。affinitak（ly900003）是作用于pkc-amrna的反义寡聚核苷酸，长度为18~20个核苷酸，通过与碱基配对，与mrna特异性杂交，然后激活rnaseh 广泛存在的核酸内切酶，可以水解异源双链核酸分子（rn