流行病学复习知识点

流行病学知识点整理第一章绪论流行病学：研究人群中疾病与健康状况的分布及其影响因素，并研究防制疾病及促进健康的策略和措施的科学。(Distributionofdiseaseinspecialpopulationanditsdeterminationtocontrol)定义的诠释：①研究内容的三个层次疾病、伤害和健康②任务的三个阶段和三个范畴揭示现象，找出原因，提供措施③工作深度三个范畴描述流行病学方法、分析流行病学方法、实验流行病学方法④研究的三种基本方法观察法、实验法、数理法⑤三大要素原理、方法和应用一、流行病学的原理和应用1.基本原理①疾病与健康在人群中分布的原理；②疾病的发病过程；③人与环境的关系（疾病的生态学）；④病因论；⑤病因推断的原则；⑥疾病防制的原则和策略；⑦疾病发展的数学模型。2.实际应用①疾病预防和健康促进；②疾病的监测；③疾病病因和危险因素的研究；④疾病的自然史；⑤疾病预防的效果评价。二、流行病学研究方法（一）观察法是不对研究对象施加任何实验措施，只观察人群在自然状态下疾病、健康状态及相关因素的分布特征。1.描述性研究应用流行病学的宏观思维方式和分布理论观察人群中健康相关状态或事件的分布规律，进而提出病因线索或假说，或提出有效的防制措施。2.分析性研究应用对比的思维方式对疾病病因假设进行检验或对可疑的病因或危险因素进行研究。（1）病例对照研究（2）队列研究实验法通过比较人为地给予和不给予某因素的两类人群中相关效应的发生率来验证实验因素与效应之间的因果关系。数理法对某些疾病的流行过程基本了解的基础上，将流行病学调查所得到的该病发生或流行的主要因素的数据，建立有关的数学模型进行理论研究，探讨疾病流行的动力学；同时也可用疾病流行趋势的预测和疾病控制对策与措施的评价。三、流行病学的特征1.群体特征2.对比的特征3.概率论和数理统计学的特征4.社会医学特征5.预防为主的特征6.发展的特征第二章疾病的分布及描述性研究第一节疾病的分布疾病分布：流行病学研究可通过观察疾病在人群中的发生、发展和消退，描述疾病不同时间、不同地区和不同人群中的频率与分布的现象，这就是疾病的分布。疾病频率测量指标率、构成比、相对比1.率（rate）在指在某时期内在可能发生某现象的所有观察单位中实际发生某现象的频率。特点：分子、分母代表的是同一人群构成比（proportion)表示同一事物内部局部与总体之间数量上的比值，它描述事物内部各组成部分所占的比例。构成比的取值在0到1之间。特点：常用P=a/（a+b）来表示1）构成比例反映某种概率的数值。常用来表示疾病或死亡的顺位、位次或所占比重2）发生频率比例一定时间内，发生某种变化者占全体的比例。相对比（ratio)是两个指标的值之比。它描述一个指标的值是另一个指标值的几倍或几分之几。特点：表示分子和分母间的数量关系,不管分子和分母所来自的总体如何。分子不一定是分母的一部分。（二）发病频率指标1.发病率表示在一定期间内，一定人群中某病新病例出现的频率。应用：①用作描述疾病分布②反映疾病发生比率③它的变化意味着病因因素的变化疾病流行强度的指标分子：一定期间内的新发病人数分母：指可能会发生该病的人群，对那些不可能或该病的人不应计入分母内罹患率在某一局限范围，短时间内的发病率。（局部地区疾病的暴发；范围小，时间较短）应用：局部地区疾病的爆发，食物中毒、传染病及职业中毒等爆发流行（新病例）二代发病率(续发率)在某些传染病最短潜伏期到最长潜伏期之间，接触原代(上代)病例的易感者仲发病人数占所有易感接触者总数的百分率。（比较传染病传染力的强弱）计算公式中分子和分母都不包含原代病例（三）患病频率指标1.患病率某特定时间内总人口中某病新旧病例所占比例。（取決于发病率、病程患病率P=发病率I×病程D）按观察时间：期间患病率、时点患病率影响患病率升高因素：①病程延长②未治愈者的寿命延长③新病例增加（即发病率增高）④病例迁入⑤健康者迁出⑥易感者迁入7..诊断水平提高⑧报告率提高影响患病率降低因素：①病程缩短②病死率增高③新病例减少(发病率下降)④健康者迁入⑤病例迁出⑥治愈率提高患病率和发病率的比较比较内容患病率（静态描述）发病率（动态描述）资料来源现况研究，筛查疾病报告，疾病监测，队列研究计算分子观察期间新发病例和现患病例数之和观察期间新发病例数计算分母调查人数（时点患病率）平均人口数（期间患病率）暴露人口数或平均人口数观察时间较短，一般1个月或几个月一般为一年，或更长时间适用疾病种类慢性病或病程较长疾病各种疾病用途疾病现患状况或慢性病流行情况疾病流行强度影响因素较多，影响发病率变动的因素，病后结局或慢性病流行情况相对少，疾病流行情况，诊断水平，疾病报告质量等感染率在某个时间内能检查的整个人群样本中，某病原体或抗体有阳性人数所占的比例。是评价人群健康状况的常用指标,特别是对隐形感染、病原携带及轻型和不典型病例的调查有用（四）死亡及生存频率指标1．死亡率在一定期间内（通常为一年），一定人群中发生死亡的频率。用来衡量某一时期一个地区人群死亡危险性大小的一个指标(反应一个地区不同时期人群的健康状况和卫生保健工作的水平)病死率在一定时期内，患某病的全部病人中因该病而死亡的比例。病死率的分子包含在分母中。（常用与急性传染病）如果某病处于稳定状态时，病死率也可用死亡率和发病率推算得到：生存率指接受某种治疗的病人或某病患者中，经若干年随访（通常为1,3,5年）后，活过n年的概率。反应疾病对生命的危害程度潜在减寿年数(PYLL)是某病某年龄组人群死亡者的期望寿命与实际死亡年龄之差的综合,即是指死亡所造成的寿命损失。伤残调整寿命年（DALY）是指从发病到死亡所损失的全部健康寿命年，包括因早死所致的寿命损失年（YLL)和疾病所致伤残引起的健康寿命损失年（YLD）两部分。关联性指标常用的关联性指标有：危险比（RR）、率比、比值比（OR）疾病流行形式的描述散发病例发生无规律性，可以是偶然出现，各病例间在发病时间和地点方面无明显联系，且发病率低，不超过该病历年的一般发病水平。（时间，空间无规律）出现散发的原因是：①该病在当地常年流行或因预防接种的结果使人群维持一定的免疫水平。②以隐性感染为主的疾病，如脊髓灰质炎、乙型脑炎等。③传播机制不容易实现的传染病。④长潜伏期传染病，如麻风。2．暴发在一个局部地区或集体单位中突然发生的流行。流行时间一般较短。（有相同的传染源和传播途径，大多数病人常同时出现在该病的最短和最长潜伏期之间）3．流行某病在某地区或某人群仲发病增加较快，且显著超过该病历年的一般发病率水平。（范围较广，具有共同的传播因素）4．大流行影响范围大、累及人群多的流行。（涉及地区广，世界大流行）三、疾病分布的形式（一）人群分布1.年龄：①横断面分析：同一时期不同年龄组或不同年代各年龄组的发病率，多用于某时期传染病或潜伏期较短疾病的年龄分布分析）；②出生队列分析：同一时期出生的一组人群称为出生队列；在评价疾病的年龄分布长期变化趋势及提供病因线索等方面具有很大意义；可以明确地呈现致病因子与年龄的关系；将疾病年龄分布和时间分布结合起来描述）2.性别3.职业4.种族和民族5.婚姻与家庭6.社会阶层7.流动人口8.行为（二）时间分布1．短期波动含义与爆发相似，区别在于爆发常用于少量人群，而短期波动常用于较大数量的人群。短期波动多是因为人群中大多数人在短时间内接触或暴露于同一致病因素所致。2．季节性疾病每年在一定季节内呈现发病率升高的现象。可分为三种情况：严格季节性、明显季节性、无明显季节性。导致季节性升高的原因可从几个方面讨论：病原体情况、野生动物生活习性、人类易感性、劳动、生活情况，接触病原因子的机会。3．周期性疾病发生频率经过一个相当规律的时间间隔，呈现规律性变动的状况。常见原因：存在传染源和足够数量的易感人群的大中城市；传播机制容易实现；病后可形成稳固的病后免疫；易感者积累的速度；病原体变异的速度。4．长期趋势（长期变异、长期变动）在一个相当长的时间内（可为几年或几十年），观察探讨疾病的临床表现、发病率、死亡率的变化或它们同时发生的变化情况。长期变异的原因主要有：病因发生变化；抗原变异；诊治条件和能力的改变；人口资料的变化；登记报告制度改变。（三）地区分布特征（采用行政区域法和自然景观法对资料进行归纳和分析）1．疾病在国家间分布只发生于世界某些地区，或全世界均可发生，但在不同地区的分布不一，各有特点。2．国家内不同地区的分布疾病在国内的分布也有差别，主要与各地区不同的气候、地理特征，以及生活、饮食习惯有关。3．疾病的城乡分布城市多见：呼吸道疾病和某些传染病；农村多见：肠道传染病、地方病、虫媒传染病及自然疫源性疾病。4．地方性疾病局限于某些特定地区内相对稳定并经常发生的疾病。判断地方性疾病的依据：①该地区的各类居民、任何民族的发病率均高；②在其他地区居住的相似的人群中该病的发病率均低，甚至不发病；③迁入该地区的人经一段时间后，其发病率和当地居民一致；④人群迁出该地区后，发病率下降或患者症状减轻或自愈；⑤除人之外，当地的易感动物也可发生同样的疾病。

（四）疾病的人群、地区、时间分布的综合描述移民流行病学：进行疾病人群，地区和时间分布综合描述的一个典型。①环境因素是主要作用：发病率或患病率：移民≠原居住人群，移民≈移居地当地居民②遗传因素是主要作用：移民≈原居住人群，移民≠移居地当地居民第二节描述性流行病学描述流行病学：采用流行病学的方法，对人群中健康相关状态或时间的分布特征以及事件之间的关系进行调查和分析。描述流行病学是阐明疾病分布和提供病因线索的基本方法。包括：①横断面研究②生态学研究③疾病(或公共卫生)监测④病例(组)分析⑤筛检特点：1.以观察为主要手段，不对研究对象采取任何干预措施2.其暴露因素的分配不是随机的，且在研究开始时一般不设立对照组3.暴露和结局的时序关系无法确定，对于暴露和结果间关系的因果推断存在一定的局限性，仅可做初步的比较性分析，但可为后续的分析性或实验性研究提供线索。用途：描述疾病或者健康状况的分布及发生发展规律；获得病因线索，提出病因假设横断面研究（现况研究）横断面研究：通过特定时点（或期间）和特定范围人群中的疾病或健康状况和有关因素发分布状况的资料收集，描述，从而为进一步的研究提供病因线索。（在短时间内查明某人群患病状况以及相关因素的一种调查研究方法。）可以得到特定的时间内调查群体的患病率，（患病率研究）由于是在一定特定时间内进行的调查，其结果只能代表调查时的瞬间情况，不研究过去及将来。有两种情况不适合用横断面研究：一是病程短的疾病，二是对于疾病发生率太低的情况。特点：1）在设计阶段不设对照组；2）特定时间（某一特定时点或某一特定时期内某一群体中暴露与疾病的状况和联系；3）在因果关系上受到限制：仅为建立因果关系提供线索4）对研究对象固有的暴露因素可以作因果推断5）用现在的暴露（特征）来替代或估计过去情况的条件。6）定期重复进行可以获得发病率资料用途：1）用于掌握目前群体中疾病或健康状况的分布，提供病因研究的线索2）确定高危人群3）评价疾病监测、预防接种等防制措施的效果种类横断面研究可分为普查和抽样调查。普查在一定时间内对一定范围内人群中的每一成员作调查或检查。抽样调查在总体人群中抽取有代表性的部分人群来了解总体人群的情况。3.抽样方法1）单纯随机抽样：总体中每个对象被抽到的概率相等（均为n/N）。2）系统抽样（机械抽样）：是按照一定顺序，机械地每隔若干单位抽取一个单位的抽样方法。3）分层抽样：是指先将总体按某种特征分为若干次级总体（层），然后再从每一层内进行单纯随机抽样，组成一个样本。4）整群抽样：是将总体分成若干群组，抽取其中部分群组作为观察单位组成样本。5）多级抽样：是指将抽样过程分阶段进行，每个阶段使用的抽样方法往往不同，即将以上抽样方法结合使用。6）等概率随机抽样(PPS)：抽取率与单位大小成比例的多级抽样。（二）设计与实施1.明确目的和类型根据研究提出的问题，明确调查目的，确定是普查还是抽样调查2.研究对象3.样本含量影响因素：预期现患率p，对调查结果精确性的要求：即容许误差d越大，样本量越小；要求的显著性水平a：a值越小，即显著性水平要求越高，样本量要求越大4.抽样方法非随机抽样&随机抽样5.资料收集6.偏倚与控制偏倚：从研究设计与实施到数据处理和分析的各个环节中产生的系统误差，以及结果解释、推论中片面性导致的研究结果与真实情况之间出现的倾向性的差异，从而导致对暴露与一般之间联系的错误描述。产生的原因：①主观选择研究对象；②任意变换抽样方法③调查对象因不愿合作或其他种种原因不能或不愿意参加调查而降低了应答率（无应答偏倚）；④所调查的对象均为幸存者（幸存者偏倚）；⑤询问调查对象有关问题时，由于回答不准确（报告偏倚）；⑥调查员有意识地深入调查某些人的某些特征（调查偏倚）;⑦在资料收集过程中测量工具，检验方法不正确，化验操作不规范（测量偏倚）偏倚的控制：①严格遵照抽样方法的要求，确保抽样过程中随机化原则的切实实施；②提高研究对象的依从性和受检率；③正确选择测量工作和监测方法④组织好研究工作，调查员一定要经过培训；⑤做好资料的复查，复核等工作⑥正确选择统计分析方法，注意辨析混杂因素及其影响。选择偏倚（选择性偏倚、无应答偏倚、幸存者偏倚）信息偏倚（回忆偏倚、报告偏倚、测量偏倚）混杂偏倚资料分析生态学研究生态学研究：以群体为观察和分析单位，通过描述不同人群某（些）因素的暴露与疾病频率，从而分析因素与疾病的关系。它的特点是不对个体进行测量。特点：以群体为单位，无法得知个体的暴露与效应（疾病）间的因果关系，是从许多因素中探索病因线索的一种常用方法（但提供的信息不完整）。用途:提供病因线索，产生病因假设；评估人群干预措施的效果。类型：1.生态比较研究比较不同人群中疾病的发病率或死亡率，同时了解这些人群中某些因素的出现率与疾病的发病率从或死亡率的高低是否一致，通过这种比较研究提供病因线索。2.生态趋势研究连续观察一个或多个人群中某病的发病或健康状况的变化规律与某些因素暴露的变化规律之间是否有相关关系。优点：1）用常规资料或现成资料来进行研究，因而节省时间，人力和物力，且可以较快得到结果，2）对病因未明的疾病可提供病因线索供深入研究，最显著的特征3）对于人体的暴露剂量无法测量的情况，是唯一可供选择的研究方法4）当研究的暴露因素在一个人群中变异范围很小时，很难测量其与疾病的关系，可采用多个人群比较的生态学研究。5）生态学研究适合于对人群干预措施的评价6）在疾病监测工作中，应用生态学趋势研究可估计某种疾病发展的趋势。缺点1）产生生态学谬误：研究结果于真实情况不符。2）混杂因素难以控制3）难以确定两变量之间的因果联系第七章筛检1.筛检：针对临床前期，或早期的疾病阶段，用简便、快速、灵敏的试验或检查方法有组织地对人群进行检查，将未察觉或未诊断疾病的人群中那些可能有病或缺陷、但表面健康的个体，同那些可能无病者鉴别开来的一系列医疗卫生服务措施。筛检的目的：◈达到二级预防：“三早”措施◈达到一级预防：危险因素的筛检可使某些慢性病达到一级预防◈了解疾病的自然史，开展流行病学监测，揭示疾病的冰山现象发现隐匿病例发现高危人群指导合理分配有限的卫生资源3.筛检的实施原则1）所筛检的疾病或健康相关状态应是当地现阶段的重大卫生问题，现患率或死亡率较高2）目标疾病的自然史清晰，有足够长的临床前期和可识别的疾病标识，有早诊断的方法，且早期干预能显著降低死亡率3）筛检时间应准确，简单，经济，安全，且较容易被受检者接受4）确证后有可行的治疗方法。且确保早期治疗的效果应优于晚期治疗5）了解疾病的自然史特征：简单性，廉价性，快速性，安全性，可接受性筛检和诊断试验的区别筛检诊断试验目的区分可能患病的个体与可能未患病的病者区分病人与可疑有病但实际无病的人对象表面健康的人无症状的病人病人或筛检阳性者要求快速，简便，无创易接受，有高灵敏度，尽可能发现所有可能的病人复杂、灵敏度和特异度高，结构具有更高的准确性和权威性结果阳性（疑似病例）、阴性（可能无病）病例、非病例费用经济，廉价花费较高处理阳性者需进一步作诊断试验以确诊阳性者要随之以严密观察和及时治疗(一)筛查方法的评价与选择程序评价方法:1）真实性亦称效度，指测量值与实际值相符合的程度，又称准确性设计要点a.确定“金标准”金标准：指当前临床医学界公认的诊断疾病的最可靠的方法。b.选择研究对象原则:代表性c.样本大小的计算有关因素:灵敏度、特异度、显著性检验水平、容许误差d.确定筛查结局分类标准或截断值e.盲法测量筛检试验评价的思想：对比的思想、确定“金标准”（goldstandard）指目前医学界公认的诊断疾病最准确可靠的方法。通常，活体病理组织检查、手术探查、尸体解剖，以及特殊影像诊断，或公认的临床诊断标准等作为金标准。其目的就是准确区分受试对象是否为某病患者。金标准的确定的一些方法某些疾病目前缺乏严格的诊断标准。如心绞痛、精神疾患等。采用专家意见作为金标准。大部分癌症和退行性疾病，采用随访获得确切诊断作为金标准。循环推论。用压力计测定肠道痉挛形式作为肠激惹症的特征，而这些特征最先是由临床印象确认的金标准的特点金标准通常具有精确、复杂、昂贵和危险的特性。如：选择胸片和痰检诊断肺炎，而不是活检。选择心电图和血清酶诊断心梗，而不是心导管和影像检查。金标准的相对性。任何金标准不具有恒真性。选择受试对象总原则：研究对象能够代表该方法可能应用的目标人群。病例组：应包括所研究疾病的各种临床类型，以使病例组对该病的患者总体具有代表性。非病例组：应选择确实无该病的其他病例，尤其应包括易与该病混淆的病例，这主要是考察该方法的鉴别能力。此外，随机化原则在选择研究对象中也十分重要2.资料整理及真实性评价（1）筛检试验真实性评价指标灵敏度(Se)/真阳性率(TP)患者组人员被筛检试验判为阳性的概率,即真阳性者占病人总数的百分比。反映筛检试验检出患者的能力,该值愈大愈好。实际有病而按该筛检标准被正确地判为有病的百分率特异度(Sp)/真阴性率(TN)非患者组人员被筛检试验判为阴性的概率,即真阴性者占非患者总数的百分比。反映筛检试验鉴别非患者的能力,该值愈大愈好。实际无病按该诊断标准被正确地判为无病的百分率假阳性率(FP)/误诊率、第一类错误非患者人员被筛检试验判为阳性的概率,即假阳性者占非患者总数的百分比。反映筛检试验将非患者错误判为患者的概率,该值愈小愈好。实际无病，但根据该诊断标准被定为有病的百分率假阴性率(FN)/漏诊率、第二类错误患者组人员被筛检试验判为阴性的概率，即假阴性者占患者总数的百分比。反映筛检试验将患者错误地判为非患者的概率，该值愈小愈好。实际有病，但根据该筛检标准被定为非病者的百分率正确指数（综合指数）即灵敏度与特异度之和减去1或1减去假阳性率与假阴性率之和。该值愈大愈好。正确指数＝（灵敏度十特异度）－1＝l－（假阳性率十假阴性率）似然比(LR)筛检试验的结果在患者中出现的概率与在非患者中出现的概率之比.A.阳性似然比(PLR)筛检试验的阳性结果在患者中出现的概率(真阳性率)与在非患者中出现的概率(假阳性率)之比.B.阴性似然比(NLR)筛检试验的阴性结果在患者中出现的概率(假阴性率)与在非患者中出现的概率(真阴性率)之比.似然比是评价筛检试验真实性的重要综合指标。阳性似然比愈大愈好，它标明宁阳性结果的正确率高；阴性似然比愈小愈好，表示阴性结果正确率高。（2）可靠值，也称信度，精确度或可重复性，指在相同条件下用某测量工具重复测量同一受试者时结果的一致程度。分类测量的资料：符合率，一致率Kappa值用来评价两次检测结果的一致性（3）预测值预测值(PV)是筛检试验结果阳性或阴性时受试对象有或无疾病的概率。A.阳性预测值(PPV)即真阳性者占诊断试验阳性者总数的百分比.阳性预测值表示筛检试验结果阳性者患有该病的概率，其值越大，筛检试验结果阳性者患该病的可能性愈大。B.阴性预测值(NPV)即真阴性者占诊断试验阴性者总数的百分比.阴性预测值表示筛检试验结果阴性者不患有该病的概率，其值越大，筛检试验结果阴性者不患该病的可能性愈大。当灵敏度和特异度一定时，阳性预测值与患病率成正比，阴性预测值则与之成反比。特异度越高，阳性预测值越高灵敏度越高，阴性预测值越高一致性是筛检试验判定的结果与标准诊断的结果相同的数占总受检人数的比例。筛检试验可靠性评价Kappa分析：考虑了机遇因素对一致性的影响Kappa值=实际一致性/非机遇一致性合理确定截断值截断值(cutoffpoint)或临界点的确定，与测得的观察值的分布有关三、筛检试验阳性结果截断值的确定

对于诊断试验，截断点一般就是正常值的界值，在筛检试验中还可根据筛检目的进行调整。1.通常，正常者与异常者的测定值总有重叠,无论怎样定标准，总有误诊或漏诊。2.截断点的确定不是一成不变的，可因不同目的加以调整。选择临界点的建议：如疾病的预后差，漏掉病人可能带来严重后果，且目前又有可靠的治疗方法，则临界点向左移，以提高灵敏度，尽可能多的发现可疑病人，但会使假阳性增多。如疾病的预后不严重，且现有诊疗方法不理想，临界点可右移，以降低灵敏度，提高特异度，尽可能将非患者鉴别出来，但增加假阴性。如果假阳性者作进一步诊断的费用太贵，为了节约经费，可将临界点向右移。如果灵敏度和特异度同等重要，可将临界点定在非病人的分布曲线与病人的分布曲线的交界处。5.受试者工作特性曲线(ROC曲线)是用真阳性率和假阳性率作图得出的曲线，它可表示灵敏度和特异度之间的关系.一般多选择曲线转弯处,即灵敏度与特异度均较高的点为截断值.ROC曲线与对角线构成的曲面面积也可反映检测方法的真实性。二筛查项目评价内容及指标（一）收益，也称收获量，指将筛查后能使多少原来未发现的病人得到诊断和治疗。提高收益的方法：1，高危人群策略2，选择合理的筛查方法：1）高灵敏度筛查试验2）联合试验串联试验：全部结果均为阳性才定为阳性（全阳即阳）。提高特异度，降低灵敏度并联试验（平行试验）：一阳即阳，提高灵敏度，降低特异度1)并联试验（paralleltests）是同时作几个试验，只要有一个出现阳性就判断为阳性，或全部出现阴性时才判断为阴性。并联试验的效应是提高了灵敏度和阴性预测值，但降低了特异度和阳性预测值。并联试验适用于以下情况：急需作出诊断；现有的试验灵敏度都不高。并联试验的灵敏度和特异度计算:灵敏度＝灵敏度A＋灵敏度B×(1－灵敏度A)特异度＝特异度A×特异度B2)串联试验串联试验（serialtests）是先后作几个试验，全部出现阳性时才判断为阳性，或只要有一个出现阴性就判断为阴性，并停止试验（见表5）。串联试验的效应是提高了特异度和阳性预测值，降低了灵敏度和阴性预测值。串联试验适用于下列情况：最后确诊时特别需要避免误诊；对某些昂贵、复杂及有危险的试验，则应先作经济、简单及安全的试验，当结果提示有问题时再做这些试验；现有的试验特异度都不高（二）生物学效果评价：根据筛查能改善疾病的中间或终末结局状态的观察终点来设定1，结局测量指标：1）归因死亡率2）治愈率，复发率，病死率，生存率和生存时间（三）卫生经济学评价1，筛查成本2，成果-效果分析3，成本-效用分析4，成本-效益分析三，常见偏倚1.领先时间偏倚：2.病程偏倚：3.志愿者偏倚4.过度诊断偏倚：筛查过多的早期病例而增加了诊断治疗的负担⒈领先时间(leadtime)与领先时间偏倚(leadtimebias)领先时间是指通过筛检试验，在慢性病自然史的早期阶段，如症状出现前，提前做出诊断，从而赢得提前治疗疾病的时间。实际上就是从筛检发现到临床诊断发现所能赢得的时间。领先时间偏倚是指筛检诊断时间和临床诊断时间之差被解释为因筛检延长的生存时间。这种表面上延长的生存时间，实际是筛检导致诊断时间提前所致的偏倚。2、病程长短偏倚（lengthbias）一些恶性程度低的癌症病人常有较长的临床前期，而恶性程度高的同类癌症病人的临床前期较短，因此前者被筛检到的机会较后者大，而前者的生存期又比后者长，从而产生一种筛检者要比未筛检者生存时间长的假象第三章病例对照研究病例对照研究（Casecontrolstudy)：（课件定义）选择患有某特定疾病的一些病人作为病例组，以不患有该病但具有可比性的一些个体作为对照组，调查他们发病前对某个（些）因素的暴露情况，比较两组中暴露率和暴露水平的差异，研究该疾病与这个（些）因素的关系。这是一种回顾性从果查因的研究方法。特点：1）观察性研究：研究对象的暴露情况是自然存在的而非人为控制的2）研究对象分为病例组和对照组3）由果溯因4）因果联系的论证强度相对较弱：不能观察到由因及果的发展过程。四大因素:人群、对照、病例、暴露第一节基本原理一、原理病例对照研究的具体原理是选择某人群中患有某种特定疾病的人作为病例组，未患这种特定疾病但与患者具有可比性的个体作为对照组，调查他们过去有无暴露于某个或某些可疑病因因素以及暴露程度；通过比较各组研究因素的暴露史和暴露水平的比例，推断研究因素与疾病之间的因果关系的可能性；如果病例组有暴露史或严重暴露着的比例在统计学上显著高于对照组，则可认为这种暴露与患病存在统计学联系，有可能是因果联系。可比性：年龄、性别相同、经济水平、生活习惯相同。理想状态是除得病以外其余各因素相同。暴露（exposure）：指研究对象曾经接触过某种研究因素，或具备某种特征，或出于某种状态，又称研究变量，研究者所关心的任何因素都可以成为暴露因素。特点：疾病发生后进行分成病例组与对照组暴露是由研究对象从现在对过去的回顾由果推因分析暴露与疾病的联系类型非匹配的病例对照研究（成组设计）按与病例组可比的原则，根据样本的大小，选择一定数量的对照，（对照的选择没有其他任何限制和规定）数量不需成严格的比例关系，一般要求各比较组人数相同，或对照组人数多于病例数。匹配的病例对照研究匹配亦称配比(matching)，要求对照在某些特征或变量与病例保持一致，目的是对两组进行比较时排除匹配因素的干扰。具体有两种做法：①频数匹配匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致；②个体匹配给每一个病例选择一个或几个对照，配成对（pair）或配成伍，使对照在某些因素或特征（如年龄、性别等）方面与其相配的病例相同或基本相同。匹配法注意事项：慎重选择匹配因素可疑病因决不能作为匹配因素比例一般为1:1，也可以1:2，甚至1:3或1:4，最多不超过1:4匹配的因素不宜过多，避免发生“匹配过度（overmatching）”增加工作的难度衍生的几种主要研究类型1，巢式病例对照研究：在队列研究的基础上的病例对照（病例，对照均来自同一特定队列）2，病例-队列研究：3，病例-病例研究：比较的两组均为病例，（分子流行病学研究，或遗传于环境因素之间的交互作用）4，病例交叉研究用途：1）用于疾病病因或危险因素的研究2）用于健康相关事件影响因素的研究3）用于疾病预后因素的研究4）用于临床疗效影响因素的研究第二节病例对照研究的步骤一、明确研究目的根据以往疾病分布研究或现况调查结果并结合文献，提出病因假设明确研究类型原则:①广泛探索病因，采用不匹配或频数匹配②罕见病采用个体匹配③1:R的匹配法，R值不宜超过4形式:成组比较法(非匹配设计）、匹配设计（群体匹配和个体匹配）确定研究对象病例的来源与选择基本原则：①代表性1.病例能代表总体的病例2.对照能代表产生病例的总体人群或源人群②可比性两组主要特征方面无明显差异（除了研究的因素以外）1,病例的定义：符合统一，明确的疾病诊断标准2，病例的类型：新发病例（代表性好），现患病例，死亡病例3，病例的来源：从医院选择病例：信息完整，准确，（有时代表性较差，社区人群中选择病例：代表性好，可信度高。对照的选择：1，原则：必须是以与病例相同的诊断标准准确认为不患所研究疾病的人；具有代表性；对照的分布应该与病例源人群的暴露分布一致。2，来源：1）同一个或多个医疗机构中诊断的其他疾病的病人：易于选取，容易产生选择偏倚2)社区人群或团体人群中该病病例或健康人3）病例的邻居或同一住宅内的健康人或非该病病例（匹配设计）4）病例的配偶，同胞，亲戚，同学或同事。（用于匹配设计，排除环境和遗传因素）3,选择对照的方法：匹配或非匹配两种方法匹配或配比：是要求对照在某些特征或因素上与病例保持一致，保证对照与病例具有可比性，以便于对两组进行比较时排除匹配因素的干扰。目的主要是提高研究效率，其次是控制混杂因素的干扰。匹配变量必须是已知的混杂因素，或有充分理由怀疑为混杂因素。确定样本含量影响因素(a.病例组的暴露率P1和对照组暴露率P0b.研究因素与疾病关联强度的估计值即比值比ORc.希望达到的显著性水平，即第Ⅰ类错误α值，一般取0.05；d.检验效能或把握度1-β)2.估计方法3.举例样本含量的估计只有相对意义，并非绝对精确的数值。样本含量越大，结果的精确度越好。五，确定研究因素。六、资料的来源与收集1.资料来源2.调查的含义及实施时遵循的原则3.调查表第三节资料的整理分析数据的分析1.描述性统计：均衡性检验；描述研究对象的一般特征。2.统计性推断：计算χ2值、OR、OR的可信区间、病因分值。均衡性检验→计算OR→分层分析与多因素分析→推论因素与疾病关联均衡性检验比较病例组与对照组在研究因素以外的其他主要特征方面有否可比性，两组非研究因素均衡，其暴露率的差异与发病有关计算OR1，OR：又称优势比，比值比，交叉乘积比指病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值特点：与RR一样，优势比反映暴露者患某种疾病的危险性较无暴露者高的程度;保留者疾病的危险性是非暴露者的多少倍。＞1，危险因素；＜1，保护因素；=1，无统计学联系2，OR的95%可信区间CI：不包括1，说明如果进行多次病例对照研究，有95%的可能OR不等于1，该项研究OR不等于1并非抽样误差所致，可认为该研究因素于研究疾病有关联。若包含1，则说明无关联。3，估计归因危险度百分比AR%和人群归因危险度PAR%（疾病的发病率很低，可用OR来代替RR）成组比较法分析（二）1:1匹配的资料整理分析三、分层分析与多因素分析（非匹配资料的分层分析）四、推论因素与疾病关联第四节病例对照研究的偏倚一、选择偏倚由于选入的研究对象与未选入的研究对象某些特征上存在差异而引起的误差（一）入院率偏倚（伯克森偏倚）在选择医院就诊或住院患者作为研究对象的病例对照研究中，由于不同疾病的入院率的差异所造成的偏倚控制1.合理地选择病例与对照2.从总体人群中选择所有或绝大多数符合诊断标准的病例3.从各医院中选取病例，从多病种中选择对照（二）检出症候偏倚（暴露偏倚）病人常因某些与致病无关的症状而就医，从而提高了早期病例的检出率，致使过高地估计了暴露程度而产生的系统误差控制延长收集病例的时间，超过由早期向中、晚期发生的时间（三）现患病例-新发病例偏倚（奈曼偏倚）因现患病例与新病例的构成不同而造成的偏倚控制调查时明确规定纳入标准为新发病例（选择新发病例）（四）无应答偏倚指研究对象因各种原因对研究的内容不予回答而产生的偏倚（五）时间效应偏倚对于肿瘤、冠心病等慢性疾病，从开始暴露于内、外危险因素到发病有一个漫长的发病过程，因此那些暴露后即将发生病变的人、已发生早期病变而不能检出的人、或在调查中已有病变但因缺乏早期检测手段而被错误地认为是非病例的人，都可能被选入对照组，由此而产生了结论的误差控制1.尽量采用敏感的疾病早期检查技术2.开展观察期充分长的纵向调查二、信息偏倚在研究过程中进行信息收集时产生的系统误差（一）回忆偏倚指各比较组的研究对象在回忆以前发生的事或经历时，在准确性和完整性上存在着系统差异而导致的偏倚控制1.选择不易为人们所忘记的重要指标做调查2.重视问卷的提问方式和调查技术3.选择新发病例（二）测量偏倚指对研究所需的指标或数据进行测量时所产生得系统误差控制1.采用客观指征2.认真做好调查技术培训3.采取复查等方法做好质量控制4.检查条件尽量一致5.使用的检查仪器应精良三、混杂偏倚混杂因素：既与疾病有关系，又与所研究的暴露因素有联系的外来因素的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因素即疾病的联系。特点：不易识别，不易确定，需认真细致地去解决控制1.匹配法2.分层分析法3.多因素分析第五节病例对照研究的优点与不足1.优点：特别适用于发病率很低的罕见病的研究；潜伏期长的疾病相对更省力、省钱、省时间，易于组织实施；样本较小；（对于同一问题的研究，病例对照研究所需样本量大小少于队列研究）一次调查可同时研究某病与多个因素的关系；在相同样本量的情况下，病例对照研究较队列研究更能精确地评价混杂和交互作用局限性：不适合用于研究人群中暴露比例很低的因素；暴露与疾病的时间先后常难以判断（难以确定时间顺序）；容易出现选择偏倚、信息偏倚和混杂偏倚；合适对照的选择往往有一定的困难1只能研究一种疾病结局；病例更可能反应的是生存而不是死亡；有关危险因素的息是回顾性确定的，而历史资料常常无法核实，因此很难保证信息的真实性。与队列研究相比，病例对照研究的最大缺点是：确定可疑因素的出现或不出现可能由偏差队列研究队列(cohort)：有共同经历或有共同暴露特征的一群人，分为固定队列（Fixedcohort,人数一定,同时进入队列)和动态队列(DynamicCohort,不是同时进入队列,有先有后).第一节概述一、基本原理将研究对象按是否暴露于某因素分成暴露组和对照组（非暴露组），然后随访一定时间，比较所研究疾病在两组的发病率。如果暴露组的发病率明显高于对照组，那么可以推测暴露与疾病之间可能存在因果联系。暴露：指研究对象接触过某种待研究的物质或具有某种待研究的特征或行为。危险因素（危险因子）能引起某特定的不良结局或使其发生的概率增加的因子。反面为保护因素，两种都可以作为研究因素，可统称为决定因素或影响因素。特点：1）属于观察法，暴露不是认为给与的，不是随机分配的，而是在研究之前已经客观存在的，2）设立对照组和暴露组3）有因及果：先确定其因，再纵向观察其果。4）检验暴与结局的因果联系能力较强（可确证）二、研究目的1.验证病因假设2.评价预防措施效果3.研究疾病自然史：从人群的角度研究疾病发生和发展的自然规律4.新药是上市后监测三、研究类型（对于罕见疾病，病例队列研究是其唯一的方法）二、类型⑴前瞻性队列研究:前瞻性收集资料⑵历史性队列研究：回顾性收集已有的历史资料⑶双向性队列研究：继续前瞻性收集资料三．常用术语⑴结局：研究者预期的结果事件，包括发病、死亡和各种化验指标。⑵观察终点：观察对象出现了预期的结果。⑶观察终止时间：整个研究工作可以得出结论的时间。前瞻性队列研究(使用最多)研究开始时暴露已经存在,疾病要在随访过程中才会出现.优点:①时间顺序增强病因推断可信度②直接获得暴露与结局资料，结果可信③能获得发病率缺点:①所需样本量大，花费大，时间长②影响可行性历史性队列研究(使用其次)研究开始时暴露和疾病均已发生,资料室通过回顾调查收集的.优点:①短期内完成资料的收集和分析②时间顺序仍是由因到果③省时、省力、出结果快缺点:①资料积累时未受到研究者的控制，内容上未必符合要求②需要足够完整可靠的过去某段时间有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案材料3.双向性队列研究(使用最少)在历史性队列研究的基础上,继续开展前瞻性队列研究.适合研究那些同时具有短期效应和长期效应的暴露.第二节设计和实施一、选题二、确定研究因素队列研究的目的是验证暴露与疾病存在因果联系，因此最主要的研究因素就是暴露。在研究设计中要做到：1.暴露要有定义,越明确越好2.暴露需要定量,越细分越好3.暴露的测量方法要灵敏、精确、简单和可靠三、确定研究结局一次研究可有多个结局，视关联强弱结局变量：指随访观察中将出现的预期结果事件，即研究者希望追踪观察的事件；结局就是队列研究观察的自然终点。四、确定研究现场五、确定研究对象队列研究的对象包括暴露组和对照组，暴露组可以按不同的暴露水平分为暴露亚组。1.从目标人群中抽出的具有代表性的人群2.未患所研究疾病3.分为暴露人群和非暴露人群暴露组职业人群(occupationalexposure)特殊暴露人群一般人群(generalpopulation)有组织的人群团体对照组内对照(internalcontrols)一群研究对象内部外对照(externalcontrols)一群研究对象外部总人口对照（外对照的一种）整个地区现成的发病或死亡资料多重对照(multiplecontrols)两种或以上的形式样本量的估计1.影响样本量的因素①一般人群（对照人群）所研究疾病的发病率po②暴露组与非暴露组的人群发病率之差d③要求的显著性水平a④效力2.样本量的计算七、基线调查基线资料：详细收集每个研究对象在研究开始时详细的基本情况，包括暴露资料及个体的其他信息观察终点：研究对象出现了预期的结果，达到了这个观察终点就不再进行随访。一般为疾病或者死亡，或某些指标的变化。观察终止时间：整个研究工作截止的时间八、随访五、优点和局限性⑴优点：资料可靠，一般不存在回忆偏倚；可以直接获得暴露组和对照组人群的发病或死亡率；检验病因假说的能力较强，一般可证实病因联系；可分析一因与多种疾病的关系。⑵局限性：不适于发病率很低的疾病的病因研究；由于随访时间较长，对象不易保持依从性，容易产生失访偏倚；研究耗费的人力、物力、财力和时间较多，其组织与后勤工作亦相当艰巨。第三节资料分析一、发病率的计算人时的计算：①以个人为单位计算人年（精确法）②近似法计算人年：每年观察的平均人数③寿命表法（一）累计发病率（CI）用开始观察时的人数作分母，以整个随访期的发病人数作分子变化范围0--1适用条件样本大，人口稳定，整齐的资料（报告时必须说明累积时间的长短）（固定人群）发病密度（ID）用人时为单位计算发病率，带有瞬时频率的性质。1个人年相当1个人被观察1年变化范围0--∞适用条件观察时间长，人口不稳定，存在失访资料不很整齐（动态人群）二、效应的估计（一）相对危险度（RR）暴露组与对照组发病率之比RR值表示暴露者发病的危险是非暴露者的多少倍，反映了暴露与疾病的联系程度。Ie：暴露组率Io：非暴露组率RR值越大，暴露的效应越大，暴露与结局关联强度越大归因危险度（AR）暴露组发病率与对照组发病率之差AR值表示暴露者因暴露而增加的发病率，或消除暴露后暴露者能减少的发病率。或AR值越大，暴露因素消除后所减少的疾病数量越大归因危险度百分比（AR%）因暴露而增加的发病率占暴露者发病率的百分比AR%值表示暴露者的发病有多大百分比可归因于暴露，或消除暴露后可以使发病减少的百分比。或人群归因危险度（PAR）全人群发病率与对照组发病率之差PAR值表示人群因暴露而增加的发病率，或消除暴露后人群能减少的发病率。PAR=It－I0It：总人群率Io：非暴露组率PAR值越大，暴露因素消除后所减少的疾病数量越大人群归因危险度百分比（PAR%）因暴露而增加的发病率占人群发病率的百分比PAR%值表示人群中的发病有多大百分比可归因于暴露，或消除暴露后可以使人群发病减少的百分比。或Pe：总人群的暴露比例PAR占总人群全部发病（或死亡）的百分比标准化死亡比用全人口死亡率做标准，可以计算暴露组的预期死亡人数。暴露组的观察死亡人数与预期死亡人数之比。变化范围0~∞适用条件结局事件的发生率比较低，无论观察的时间长或短，都不宜直接计算率时标准化死亡比表示暴露者某病死亡的危险是全人口的多少倍SMR=1研究人群某病发病（死亡）危险等于标准人群SMR>1研究人群某病发病（死亡）危险大于标准人群，是标准人群的SMR倍SMR<1研究人群某病发病（死亡）危险小于标准人群常见偏倚及其控制1．研究结果的变异性：研究结果包括描述性和分析性数据（指标）的变动或波动2．研究的真实性：指研究收集的数据、分析结果和所得结论与客观实际的符合程度。内部真实性：指研究结果与实际研究对象真实情况的符合程度外部真实性：指研究结果与推论对象真实情况的符合程度一、选择偏倚：研究对象的选择不当，如缺乏代表性，暴露组和对照组之间没有可比性。控制：重在预防，一个正确的抽样方法，尽可能遵从随机化的原则，严格按规定的标准选择对象，尽量提高研究对象的应答率和依从性。失访偏倚：研究对象因迁移、外出、死于非终点疾病或拒绝继续参加观察而退出队列所引起的偏倚控制设计时选择便于随访的人群；在计算的研究样本的基础上扩大10%实施时加强对随访员的管理；制定随访计划和监测措施；期中分析整理资料时对于有缺项或漏项的对象进行补查信息偏倚在获取暴露、结局或其他信息时所出现的系统误差或偏差控制提高临床诊断技术、明确各项标准选择精确稳定的测量方法事前调准仪器严格实验操作规程同等对待每个研究对象培训调查员，提高技巧，统一标准三、混杂偏倚：限制，匹配，随机化，分层分析，标准化，多因素分析三、健康工人效应第五节优势和弱势一、优势直接获得暴露组和非暴露组的发病率或死亡率直接估计危险度符合时间顺序，验证病因的能力较强获得一种暴露与多种结局的关系收集的资料完整可靠，不存在回忆偏倚可研究疾病的自然史研究罕见暴露与某种疾病的联系弱势不适于发病率很低的疾病的病因研究易发生失访偏倚耗时，耗人力、物力、财力设计要求严密，资料的收集和分析难度较大随访过程中，已知变量的变化或未知变量的引入增加分析难度会出现伦理学问题两种分析流行病学方法的比较实验流行病学实验流行病学研究(experimentalstudy)：（课件定义）将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组人群施加某种干预措施后，随访并比较两组人群的发病(死亡)情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。（以人群为研究对象）（课本定义）将合适的研究对象，按随机分配原则分组，一组人为地给予某种因素、措施、新药或新的治疗方法作为实验组，另一组不给予某种因素、措施或给予安慰剂作为对照组。然后随访观察一定时间，并比较两组的疾病或健康状态的改变，对比分析实验组与对照组之间效应的差别，据此评价敢于因素对疾病的影响。概述实验流行病学的特征对照组和实验组①因果性实验中的对照法则②设立对照③影响实验流行病学研究效应的主要因素设立对照的方式：标准方法对照、安慰剂对照、自身对照、交叉对照前瞻性研究①随访结局指标②前因后果必须施加一种或多种干预①暴露②研究者施加盲法(blinding)：减少研究对象和研究者主观因素的影响(信息偏倚)分为单盲、双盲、三盲随机①来自总体的随机抽样人群②随机分配到实验组和对照组实验流行病学的主要类型临床试验：以病人为个体单位进行试验分组合施加干预措施。通常用来对某种药物或治疗方法的效果进行检验和评价。现场试验：（人群预防试验）以尚未患病的人作为研究对象社区试验（社区干预项目）：以人群作为整体进行试验观察。实验流行病学的基本原则和内容实验设计的最重要的基本原则有：①对照的原则（使两组具有可比性）；②随机的原则（提高可比、均衡性）；③盲法的原则（避免情感效应）。实验设计的内容：明确研究目的：病人或人群，干预，对照，结局确定研究因素和效应指标确定研究对象①选择对干预措施有效的人群；②预期发病率较高的人群③干预对其无害的人群④能将试验坚持到底的人群⑤选择依从性好的人群。确定实验现场要有足够的样本量：影响因素：试验组和对照组结局事件指标的数值差异大小：差异越小，所需的样本量越小；显著性水平a；把握度；单侧检验或双侧检验：单侧检验所需的样本量少；研究对象分组数量，越多，所需样本量越大。研究对象的随机化分组随机分组的方法：简单随机分组，区组随机分组，分层随机分组，整群随机分组。随机抽样的目的：使干预组和非干预组具有可比性，使研究对象有同等机会进入赶入组和非干预组；解决混杂的问题；操作简单分组隐匿：防止随机分组方案提前解密的方法叫随机分组治疗方案的隐匿，或简称分组隐匿。设立对照试验效应的影响的因素：不能预知的结局；向均数回归（一些极端的临床征状或体征），霍桑效应（病人的一种心理，生理效应，对疗效产生正向效应的影响）；安慰剂效应；潜在的未知因素的影响。对照的类型：1）按对照措施：标准疗法对照（已知后肯定疗效的治疗方法的疾病）；安慰剂对照2）根据研究对象接受单一对照措施还是交替接受干预和对照措施平行对照：分别给予干预措施和对照措施交叉对照:经过一段事件干预后，两组更换干预措施3）其他：自身对照（试验前后以同一人群作对比）【预防接种的免疫学效果评价的常用对照】应用盲法单盲：研究对象不知道自己是实验组还是对照组双盲：研究对象和研究实施人员不了解试验分组情况，而是由研究设计者来安排和控制全部试验三盲：不但研究实施者和研究对象和负责分析资料收集和分析的人员也不了解分组情况，从而较好地避免了偏倚未用盲法的试验称为开放性试验，即研究对象和研究实施者均知道实验组和对照组的分组情况，试验公开进行。其优点是易设计和实施，研究实施者了解分组情况，便于对研究对象及时进行处理，其主要缺点是容易产生偏倚。确定结局变量及其测量方法明确主要结局和次要结局明确实验期限传染病观察期限较短，慢性病观察期限较长收集资料收集：研究对象基线、随访、和结局变量随访内容：干预措施的执行情况；有关影响伊苏（预后影响因素）的信息，结局变量第三节资料整理和分析（一）资料的整理1、排除：在随机分组前研究对象由各种原因没有被纳入2、退出：研究对象在随机分配后从实验组或对照组退出退出的原因：不合格的研究对象；不依从的研究对象；失访（二）资料的分析1、意向治疗分析ITT：指所有病人被随机分入RCT中的任意一组，不管他们是否完成试验，或者是否真正接受了该组治疗，都留在原组进行结果分析。目的在于避免选择偏倚，并使各治疗组之间保持可比性。2、统计分析数据集1）FAS集：基于意向性原则，全部随机化（对于单组研究则是筛选合格）的受试者都应该纳入分析，称为全分析集2）PPS集：基于符合方案原则，全部随机化的受试者中，完全按方案设计进行研究者的哪一部分才能纳入分析，称为符合方案集3）SAS集：对于安全性分析，不使用意向性原则和符合方案原则，而是暴露原则，即至少使用一剂研究药物的受试者，都必须观察安全性指标，由此形成安全性分析集（三）评价指标1、评价治疗措施效果的主要指标1）有效率，2）治愈率3）N年生存率2、评价预防措施效果的主要指标1）保护率PR（评价预防接种效果的最主要指标）2）效果指数IE3、需治疗人数NNT实验流行病学偏倚的原因与控制导致偏倚的原因：1、干扰2、沾染3、退出偏倚的控制：1、强调严格的科研设计2、采用随机化方法和盲法3、对研究对象进行限制4、配比5、分层6、标准化7、多因素分析方法实验流行病学的优势及弱势一、主要优点：1、研究者根据试验目的，预先制定试验设计，能够对选择的研究对象，干预因素和结果的分析判断进行标准化2、按照随机化的方法，将研究对象分为实验组和对照组，做到了各组具有相似的基本特征，提高了可比性，减少了混杂偏倚3、为前瞻性研究，通过随访将每个研究对象的反应和结局自始至终观察到底，实验组和对照组同步进行比较，最终能做出肯定性的结论。二，缺点1、要求高，控制严，难度较大2、所选择的研究对象代表性不够，或不同程度影响试验结果推论到总体3、随访时间长，依从性不易做好，影响试验效应的评价与观察形流行病学研究的不同点有：遵循随机化原则；人为施加干预措施；大多使用盲法三、应注意的问题1、类实验：一个完全的试验流行病学研究必须具备随机、对照、干预、前瞻四个基本特征、如果一项实验研究缺少其中一个或几个特征，则称为类实验，或自然实验分为：不设平行对照组；设对照组，但研究对象的分组不是随机的2、伦理道德问题3、预实验：在正式试验前，应先在小范围做一次少量人群的预实验，其目的是检验试验设计的科学性和可行性，以免由于设计不周，盲目开展试验而造成人力，物力和财力的浪费。优势：明确研究目的弱势：难以保证有好的依从性选择研究对象难获得一个随机的无偏样本确定实验现场容易失访设立对照费用常较观察性研究高确定样本大小容易涉及伦理道德问题随机化分组研究结果的推广性不高，实施复杂应用盲法

临床依从性：是指患者执行医嘱的程度，又称遵医行为。全面认真地执行医嘱，按规定的药物剂量和疗程接受治疗者，称为依从性好；反之，则为不依从或依从性不好。为了保证研究质量，不依从考应控制在10％以内。●（伦理学问题）临床试验应做到：1.结果应对人类有益；2试者必须知情同意；3.公平的原则。●临床试验评价标准：1.研究对象是否真正随机分组2.研究对象的诊断标准、纳入标准、剔除标准是否合适3.是否观察和报告了全部临尿有关结果4.结采是否包括了全部纳入病例，患者依从性如何5.干预措施是否确实可行、可接受性如何6.试验中是否采用了盲法7.是否考虑了统计学上和临床上的重要意义。第六章病因及病因推断1、病因：那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。（引起疾病发生的原因，能够影响未来疾病发生的因素或事件）2、因果关系的三个基本条件：①事件顺序：因在果之前；②关联关系：果随因变化；③因变性：果的变化是由于因的变化引起的3、因果关系的多样性单因单果，单因多果，多因单果，多因多果最后引起疾病的病因叫做直接病因，直接病因以前的病因都叫做间接病因。切断病因链的任何环节都可以达到预防疾病的目的，预示了更多预防疾病的可能性4、病因模型：（一）疾病发生的三角模型Epidemiologictriangle疾病发生的三角模型，亦称流行病学三角（epidemiologictriangle），该模型由致病因素（agent），宿主（host）和环境（environment）三个要素共同组成，三个要素相当于等边三角形的三个角，三者间保持动态平衡，就不会发生变化，另两者不能产生适应性变化，这种平衡就可能被打破。就会发生疾病。（二）轮状模型Wheelmodel该模型由致病因素，宿主和环境所组成，宿主处于环境的周围之中，好像一个车轮，故称轮状模型，模型的中心环（轮轴）是宿主，轮心部分为遗传内核，围绕宿主的环境可分为社会环境，生物环境和生物化学环境。该模型强调宿主与环境之间的密切关系，强调健康和疾病是宿主与环境相互作用的结果，宿主对环境而言，有适应的一面，但也有受其影响产生反作用的一面，因此，宿主，疾病因素和环境三角之间不断相互作用，处于一个动态的平衡状态，一旦环境宿主或致病因素的某一方或几方的变化强变超过了互相维持平衡的限度时，就可以导致疾病。（三）病因网模型Webofcausation病因网模型强调疾病的发生受多种因素的影响，即疾病的多因性，这些因素相互交错，因成果，果又成因，因果相连形成病因网，靠近发病因素越近的因素与疾病的联系越强，靠近发病因素越远的因素，与疾病的联系越弱。旧类型纯动因论忽视环境因素和机体（宿主）自身的因素条件论忽视了机体（宿主）自身的因素单纯生物医学观点忽视了心理和社会因素新类型生态学模型将机体与环境作为一个整体来考虑1、传染性疾病并引导三角模型：宿主host，病原体agent，环境2、轮状模型：热内宿主，环境和病原体不是对等和分离的关系，有主次之分，并提示了直接病因和间接病因3、健康决定因素的生态学模型：以人为中心，将其他病因归类，并分成不同层次，每层又有包含很多不相关但不同的因素，并强调各种因素的相互作用对健康的影响。4、病因链：去除任何一个病因，就可以切断整个病因链，从而预防疾病。一个疾病可能有多个独立作用或相互影响的病因链。5、病因网：从病因到发病的联系的整个网状结构6、充分病因-组分病因模型1）充分病因：疾病发生的充分条件，其形成就等于疾病的发生。一个充分病因由一个或多个组分，而且他们缺一不可，任何一个组分病因缺失，疾病就不会发生。2）在一个充分病因里，组分病因彼此形成互补，互为彼此的互补病因。3）三个充分病因都需要的组分病因为必要病因。4）组分病因的分类；必要又充分，必要但非充分，充分但非必要，既非必要又非充分目前关于流行病学病因的定义为那些能使人们发病概率增加的因素，就可以认为是疾病的病因,当它们之中的一个或多个不存在时，疾病频率就下降。也系指，能引起人们发病的概率增加的内外环境的因素，一般在非传染病的病因，称为危险因素（riskfactors）。其中有直接病因（directcause），有些是间接病因（indirectcause）；有的是主要病因（primarycause），有的是辅助病因（auxiliarycause），还有人将病因分为必要病因（necessarycause）和充分病因（sufficientcause）。必要病因指缺乏某种因素即不能引起某疾病，该因素称为该病的必要病因（necessarycause），一般适应于解释传染性疾病，职业病和地方病，都有一个比较明确的必要病因，而大多数的慢性非传染病尚未发现他们的必要病因。充分病因指有某种因素的存在，必然会发生某疾病，该因素称病的充分病因（sufficientcause），如结核杆菌传染只是结核发生的一个必要病因，是必不可缺少的原因而不是结核病的充分病因，因为结核杆菌感染后不一定会发生结核病，如果结核杆菌的存在，再加上营养不良，过度疲劳，年龄等因素存时，才可能发生结核病，这些因素是构成结核病的充分病因。大多数非传染疾病其充分病因不止一个，有的可能多个充分病因，因此这些疾病可能没有必要病因。吸烟既不是肺癌的必要病因，也不是肺癌的充分病因（因为有的肺癌者终身未吸过烟，有许多长年吸烟者并没有发生肺癌）。充分病因与必需病因的关系充分且必需病因传统因果观；几乎不存在必需但不充分病因传染病病原体；Vitamin缺乏症充分但不必需病因致死量的毒物；实际也不存在不充分且不必需病因吸烟——肺癌病因的分类和举例分类必要性充分性举例必要不充分++天花病毒和天花，很少必要非充分+-所有传染病的病原体充分非必要-+飞机失事与死亡，但死亡又很多病因非必要非充分--高血脂和冠心病，以及绝大多数慢性非传染性疾病的病因疾病因素模型病因网络模型第一节病因研究方法一、建立假设描述性流行病学方法（横断面研究、疾病监测资料、生态学研究）建立病因假设二、验证假设分析流行病学（病例对照研究、队列研究或实验流行病学)验证假设三、因果推断对疾病与暴露之间的关联作出是否为因果关联的推断因果推断因果推断的逻辑方法假设演绎法推理过程(1)因为假设H,所以推出证据E(演绎推理)(2)因为获得证据E,所以反推假设H(归纳推理）Mill准则（消除归纳法）符合的条数越多，因果关联越大求同法（methodofagreement）辨别某类事件或属性的必要条件的方法求异法（methodofdifference）辨别某类事件或属性的充分条件的方法同异共求法（jointmethodofagreementanddifference）辨别某类事件或属性的必要且充分条件的方法共变法（methodconcomitantvariation）有关（暴露）因素是等级或定量的并与事件（结局）效应成量变关系剩余法（methodofresidues）复合结局事件（A,B,C）有关（暴露）因素在特定的范围内（a,b,c），b说明B，c说明C，那么剩余的a必定说明A（一）求异法Methodofdifference即从同中求异。同一类人群或生活在同一环境中的两种人群中，某病的发病率有差异，在一部分人中有某因素的存在，而在另一部分人中没有该因素，该因素则可能是某种疾病的病因。如新疆察布查尔病的流行区，锡伯族人发病率较其他民族高，流行病学调查发现，锡伯族人吃一种特殊的食物—米送乎乎（面酱），由此怀疑该食物是引起该病的原因，经证实该食物被肉毒梭菌毒素污染。后证实，销毁该食物该人群不再发生该病。（二）求同法Methodofagreement即从异中求同。在不同的情况下，病人都接触了同样的致病物质，该因素便是该病的病因。例如，在某一地区发生沙门氏杆菌引起的食物中毒中发现，不同的人群—学生、教师及工人中暴露于可疑食物者发病，未暴露者不发病。又如艾滋病者中除男性同性恋者高发外，静脉吸毒者、接受血液制品者也易发生，因此可以推测，经血液的传播是该病的危险因素。（三）共变法Methodofconcomitantvariation如果某种因素的出现或消长状态与某种疾病的出现或消长动态一致，可以提出该因素与该病有联系的假说，这种推理的方法称共变法。例如新生儿短肢畸形的发生率与“反应停”销售的数量呈平行关系；如地方性氟病（氟斑牙和氟骨症）随饮水中氟含量增加而增加，地方性甲状腺肿大的发病率随环境中碘的缺乏而升高。（四）类推法Methodofanalogy所研究的疾病的分布与病因已清楚的疾病的分布特点相似或一致时，经演绎推理，提出两种疾病的病因可能相同的假说，这就是类推法。例如，克山病的病因未知，但克山病的分布与动物的白肌病的分布一致。动物的白肌病是由于动物缺硒所致。而且，克山病的病理变化与动物白肌病的病理变化一致，由此可推测，人类的克山病与动物的白肌病的病因是相同的，即缺硒所致。同时补硒治疗，克山病得到缓解和治疗，证实了这一假设（五）排除法Methodofexclusion在可疑的致病因素中，逐一排出那些不可能的致病因素，剩下最后的一个因素则可能是疾病的可疑因素。1972年上海发生桑毛虫皮炎的流行，调查组在调查诸多相关的因素中，逐一排出了工厂废气、植物花粉和纤毛、吸血、节肢动物、其他毒蛾后，最后怀疑为桑毒蛾的蚴虫桑毛虫所致，最后证实了这一假设。希尔的病因推断准则1、时间顺序：因在果之前2、关联强度：评价病因和疾病之间关联度高低的指标，一般用相对危险度衡量，如相对危险度和比值比3、剂量-反应关系：如果观察到随着某因素暴露剂量的增加,人群发生某病的危险性增加,关联强度增大4、结果的一致性（重复性）5、实验证据6、生物学合理性：指暴露与疾病见的联系可以用现代生物医学知识来解释7、生物学一致性8、特异性：病因和疾病之间的排他性或特异程度9、相似性：存在已知的类似的病因和疾病的因果关系10、在希尔准则的基础上，增加了预测力：利用该理论提出一个对未来或过去的预测，然后再收集数据评估预测的正确性。（一）联系的强度Strengthofassociation评价暴露与疾病关联强度的主要指标是相对危险度（relativerisk，RR），RR=暴露组发病率（或死亡率）/非暴露组发病率或死亡率；RR＜1，暴露组发病率比非暴露组小，表示暴露因素为保护性因素；RR＞1，表示暴露因素是疾病的危险因素。（二）联系的时间性Temporalityofassociation，Timesequenceofassociation从时间上来说，因在前，果在后，这是因果联系的必要条件。此外，因与果之间还要有一定的“潜伏期”。由于慢性病潜伏期较长，要明确地判定它的可疑病因一定在前是有困难的，因此我们不能否认无因或结果在前。（三）联系的一致性Consistencyofassociation在不同时间、不同环境下，由不同人，用不同方法进行研究，获得同样或类似的结果，称联系的一致性，也称联系的可重复性。（四）联系的特异性Specificityofassociation如果某病与多种因素有关，或某因素与多种疾病有关，就不能称为特异性。但是随着人们对疾病病因研究的不断深入，尤其是对慢性疾病病因的探讨，该标准的概念可能是不存在的，或是无用的。所以国内、外的研究学者主张放弃这一标准，该标准源于Henle-koch（1882年）原理的病因特异性。（五）分布的一致性Coherenceofassociation（distribution）疾病的时间、地区、人群的分布应与病因的分布一致，例如，传播疟疾的按蚊的地区分布，传播血吸虫的钉螺的分布与疟疾和血吸虫的地区分布是一致的。又如新生儿海豹肢畸形的时间、地区、人群分布与反应停销售的时间、地区、人群分布一致，从而证明它们之间的因果联系。（六）剂量反应关系Dose-responserelationship也称生物学斜率（biologicgradient），dose-responsecurve当致病因素分级处理时，随着因素剂量的增大，可影响人群发病率的变化，这种关系，可制成相关图形，即形如梯形的曲线，称剂量反应曲线。进行病因研究时，如果存在这种剂量反应曲线，则因果联系的论证越高。在吸烟与肺癌关系的研究中证明，平均每日吸烟支数越多的人，发生肺癌和死于肺癌的危险性越大；相反，曾经吸烟的人群中戒烟的时间越长，死于肺癌的概率越小，有力地说明吸烟与肺癌之间的剂量-反应关系。（七）实验证据Experimentevidenceofassociation流行病学（观察性）研究的结果如能得到实验证据的支持及证实，那么它的可靠性及论证性将大大提高，实验性证据可来自现场人群的试验，也可来自临床试验或基础医学实验。如在吸烟与肺癌关系的研究中证实，戒烟能使肺癌死亡率下降，而有人让狗吸入香烟的烟，曾成功地使狗发生肺癌，这些结果都极大地支持了吸烟与肺癌的病因假设。（八）生物学的合理性Biologicalplausibilityofassociation暴露与疾病之间的因果联系可以用现代的生物医学知识进行解释，这种联系就具有生理学的合理性。如果所研究的某病的危险因素在生物学上具有