标书文章nihms cnnih公共访问作者手稿麻醉学于pmc2015年4月

NIHPMC20154120144120（4）：915-925doi：MichaelR.Fettiplace,M.S.1,2,3,*,BelindaS.Akpa,Ph.D.4,*,RichardRipper,C.V.T.1,2,BrianZider,B.S.3,JasonLang,B.S.5,IsraelRubinstein,M.D.2,6,和GuyWeinberg,M.D.1,2剂量的布比卡因以产生短暂的心血管毒性，然后随机接受四种治疗方法之一：30%或20%静脉注射最快的血流动力学恢复，其次是20%静脉脂肪乳剂、盐水和不治疗。动脉血增加通讯作者：MichaelFettiplace，M.S.，麻醉学系M/C515，伊利诺伊大学医院与健康科学系统，1740W.Taylor，芝加哥，IL60612，电话：410-900-4498，传真：312-569-8114，mfetti3@。*20132013522利益冲突：GuyWeinbergGuyWeinbergIsraelRubinstein是伊利诺伊州诺斯布鲁克ResQPharma,LLC的联合创始人。(ILE)转心脏药物毒性，但尚无明确的机制。最广泛假设的ILE治疗局麻药全身毒性益处的机制是通俗1-6ILE，除非在最亲脂性的局部麻醉剂13ILE14,15假设，即ILE对心脏药物毒性产生剂量依赖性的救援作用，该救援遵循心血管参数的明显生理恢(PK/PD)模型评估机制可能性来评估恢复情况。该模型根据我们实验室之前描述的大鼠输液（20%脂肪乳剂或0.9%盐水）的生理数据进行参数化15。在模型中，我们根据具体提出的机制（即容件下进行的。该方案得到了芝加哥伊利诺伊大学动物护理委员会和生物资源实验室以及杰西·退伍军人医疗中心（伊利诺伊州芝加哥）机构动物护理和利用委员会的批准。（HarvardApparatus，SouthNatick，MA）65702.5mL的潮气量。将导管插入左颈动脉和两条颈内静脉。将血管周围多普勒流量计放置在右颈动脉周围，并插入三个皮下针以记录心电图。所有动物均接受静脉注射。布比卡因（10mg/kg）剂量10：4mL/kg30%ILE（30%，BaxterInternational，DeerfieldIL）20（ILE30，n7），4mL/kg20%ILE（20%Intralipid.，BaxterInternational）20（ILE20，n7），4mL/kg0.9%20（盐水，n7），或不治疗（无效；n7）。每组中的动物数量基于我们实验室之前进行的研究和功效分析（β0.8，α0.05）1.5PowerLabChart7（ADInstruments，科罗拉多斯普林斯，科罗拉多州）以1000Hz频率记录心电图、颈动脉流量.matMATLAB（Mathworks，马萨诸塞州纳蒂克）中进行Prism4.0b（GraphPad，拉霍亚，加利福尼亚州）。使用仪器后和pH、pCO2、pO2、HCO3、sO2（i-STAT1仪，i-STATCorporation，新泽西州），以确认pH值在7.38至7.55之间血清乳酸低于2.0基于生理学的PK/PD模型用于评估所观察到的剂量反应行为背后所提出的机制的可能性。该模型基于先前报道的药代动力学模型12，但进行了一些修改。首先，模型被更改为代表350g的Sprague-Dawley大鼠，具有适当的器官体积和流量17以及药物结合和消除参数18-20。使用考虑组织成分的机械模型来估计血浆-组织分配系数21。布比卡因的代谢消除是使用从肝提取率19估计的内在非结合清除率来捕获的，使用的方法与Kuo等人12中描述的相同。其次，引入了药效学模型，将布比卡因心脏毒性表示为心输出量减少。使用希尔形式的最大效应模型22，心血管1.βγ(EC50Michaelis-Menten23Emax152给出，其中Emax、lip、EC50和γ是拟合参数。公式U4比例控制，控制常数kp。常数α允许进一步调整控制响应。模型参数是使用SystemsBiologyToolbox24的参数估计工Fettiplace15：（i）ILE30；(ii)ILE20(iii0.9%（仅体积效应）(iv5ILE30ILE2010（二元2,130μM12。在这项工作中，检查的五种机制是（i v)MATLAB(Mathworks)(MAP)(HRCR)计算方法为MAPMAP水平的差异，CR计算被标准化为布比卡因输注前30秒的基线期，并对相对CR水平进行分析。速率-压力-乘积(RPP)计算为MAP*HR。来自同一实验任务的样本根据实验期间输入的“关键事件”进行对齐，特1HzMann-WhitneyU(t0)Kruskal-Wallis（非参数方差分析），并通ILE（基线，10）和1Hz0.520ILE3050%100%50%MatLab实验迹线重新调整到50%时间点，并使用Bonferroni后测试进行连续Kruskal-WallisMann-WhitneyUCR50%的差异。出于说明目的，在50-100%恢复的图像中仅描述了90%置信区间。通过引导数据最多1000个数据点并根据中值计算CI（MatLab中的bootci函数）来计算置信区间(CI)95%CI1.33Hz)(t0)8CI结果血气治疗前血气参数没有差异（所有组间比较P0.05）。10空白/盐水组的乳酸水平升高（<2mmol/L；p0.01）ILE30ILE2010钟乳酸水平相比（图1，p<0.01）。此外，在无效/盐水处理条件下，10分钟HCO3水平从28.20.6mmol/L（标准误差测量：SEM）24.80.9mmol/L(SEM(p0.05)，10pH7.480.01(SEM)（7.41100.02(SEM)(p<0.05)。pCO2、pO2或sO2未观察到差异。之外没有任何干预，并且所有动物在记录结束时都恢复到50%RPP。中位恢复时间的顺序如下：ILE30ILE20，然后是生理盐水，最后是无效组（2）。邻近组的恢复时间没有统计学差异，但所有非邻近组的恢复时间均存在统计学差异（表1）。心率恢复到基线50%的速度比其他心血管参数更快(p<0.01)。连续记录分析使用细粒度分析（1Hz），我们对所有组中与基线的差异进行了连续测试。恢复至基复最慢。恢复后，ILE30ILE20MAP（3AB）。在整个采样期间，所有组的心率都持续下降（图3C和D）。在分析期间，两个ILE治疗组均恢复至基线RPP，但RPP（3EF）。所有组均恢复至基线流量水平（3G）RPP（4A；NullILE20，RPP（r20.890.01SEM]）MAP（r20.89+/.0.014[SEM]）；流量与心率的相关性弱于其他相关性（r2=0.70+/.0.04[SEM]；参见图3C和G中的心率和流量图以了解代表性曲线）。所有组在恢复并通过50%流量时都经历了血管舒张（p<0.05），CR相对增加50%，但在接近100%流量时恢复到基线CR水平。与ILE30(p<0.05)或ILE20(p<0.05)相比，盐水经历了更显着的血管舒张（图4B，未绘制ILE20）50%100%，ILE20ILE30100%的速度（p<0.05，图4C，ILE20未图示以减少混乱），而盐水恢复流量的程度与ILE20和ILE30相似。ILE30。在从50%MAP恢复到100%MAP的过程中，ILE30和ILE20的恢复速度都比零恢复得更快，并且超过了MAP的基线水平（图4D，ILE20未显示以减少混乱），正如连续采样分析所证实的那样。相比之下，用盐水处理的动物恢复到100%MAP，但没有超过基线。ILE30和ILE20的回收率特征没有重大差异，因此图4中的图表中省略了ILE20。ILE30ILE20，然后是盐ILE3095%CI（6A）；组合的体积/正性肌力/汇模ILE30（6B）86%95%CI76%95%CI(37%(2(2%)ILE20ILE3088%69%)(44%)、仅体积(5null(3%)提供更差的拟合。盐水（仅体积）95%CI（6CD，75%95%CI），零模型最适合动物的反应无效实验组（51%的时间在95%CI内）。更快的恢复。用ILE30治疗的动物心血管参数恢复最快，其次是ILE20、盐水和无效。此外，我ILE13RPPMAPILE管毒性的研究以及在不存在ILE的情况下的正性肌力作用的研究一致。全身毒性15.与ILE治疗大鼠的恢复相反，盐水组血流的恢复与低于基线外周阻力的血管舒张相关。在ILE组或无效组中没有观察到这种反应。这一结果与其他小组的研究一致，详细说明了ILE在局部麻醉毒性恢复过25,26。静脉脂肪乳剂通过我们的实验模型中测试的几个参数改善了心血管恢复：1）减少恢复到基线RPP、MAP和流量50%所需的时间；2）改善终点心血管参数；3)改进ILE2027,2830%530%29ILE303030%的供应有限，而且30%配方通常在输注前稀释，以减少最终剂量，因此对30%配方知之甚少。脂质浓度。然而，在有限的临床研究中，30Intralipid20%10%制是局麻药全身毒性快速复苏的基础。通过多种机制的作用，我们的观察结果解释了ILE如何在34（pH7.4LogD=.1.72）35-37（pH7.4时的LogD.1.72）。0.19）。扩展这一逻辑，数38-40ILE中间体41、内在信号系统的调节42,43或Ca+电流的脂肪酸修饰16,44都可能发挥作用。件几乎占因药物过量入院的17%45，并导致美国每年超过30,000例与药物相关的死亡46。某些通用治疗来增加心输出量，但仅取得了一定的成功47。在过去的几年中，医生越来越多地将ILE7-11,13,53ILE们的目标是产生短暂的心血管毒性，以避免使用先前ILE复苏研究所依赖的伴随胸外按压16,54–60。此外，由于ILE已报道缺血再灌注期间的心脏保护作用42,61,62，我们希望避免高该系统。局部麻醉剂可以同时调节多种细胞途径，例如但不限于阻断钠通道63、解偶联线粒体中ILEILE结论我们发现，在布比卡因非致命性攻击的恢复过程中，ILE存在剂量依赖性反应，30%静脉注射脂肪乳剂比20%静脉注射脂肪乳剂恢复更快。较高百分比的脂质制剂加速了恢复，这不是由仅体积效应驱动的。此外，PK/PD致谢资助：美国退伍军人管理局（华盛顿特区）绩效审查（WeinbergRubinstein）、国立卫生CounterACT1U01NS083457-01（WeinbergRubinstein）、伊利诺伊大学医学院麻醉学系（伊利诺伊州芝加哥）和美国心脏协会（德克萨斯州达拉斯）13PRE16810063(Fettiplace)和国家科学基金会（弗吉尼亚州阿灵顿）拨款1228035(Akpa)。维拉帕米浓度。药物过量治疗期间的治疗。临床毒理学。2011；49：340–344。WeinbergG、LinB、ZhengS、GregorioGDi、HillerD、RipperR、EdelmanL、KellyK、FeinsteinD。脂质复苏中的分配效应：脂质汇的进一步证据。重症监护医学。2010；38：2268–2269。[考研：20959762]GLRPLBWGDL。脂质输注可200631：296-303。[考研：16857549]NairA，PaulF，ProtopapasMIntralipid清素再摄取抑制剂过量。20%乳液。麻醉重症监护。2013年；41：264-265。[考研：WeinbergGL、VadeBoncouerT、RamarajuGa、Garcia-AmaroMF、CwikMJ。在大鼠中，用脂质输1998；88：1071–1075。[考研：9579517]JAEJTPJPH。静脉注射脂肪乳剂可将阿米替林捕获到血浆中并降低其脑浓度——一项猪实验性中毒研究。基础临床药理学毒理学。2013年；113：193-200。[考研：23639060]991。[PubMed：22953653]901-906。[考研：22025489]201267：600–605[考研：22352703]护。2013年；41：154-156。[考研：23577372]究。麻醉学。2013年；118：1350–1361。[考研：23459217]2009年；37:2863。[考研：19865026]StehrSN、ZiegelerJC、PexaA、OertelR、DeussenA、KochT、HüblerM。脂质输注对离体大FettiplaceMR，RipperR，LisK，LinB，LangJ，ZiderB，WangJ，RubinsteinI，Weinberg理参数值。ToxicolInd治愈。1997；13：407-484。198461：127–133。[PubMed：6431850]师。1978；27:59–64。[考研：686353]醉师。1978；27:86-92。[考研：717764]2005年；94：1259–1276。[考研：15858854].信息学。2006年；22：514-515。[考研：16317076]OkS-H、SohnJ-T、BaikJ-S、KimJ-G、ParkS-S、SungH-J、ShinM-K、KwonY-H、ParkC-OkS-H、HanJY、LeeSH、ShinI-W、LeeHK、ChungY-K、ChoiM-J、SohnJ-T。脂质乳液介导200661：800–801[考研：16867094]ArmbrusterM、GrimleyE、RodriguezJ、NacionalesD、EfronP、MoldawerL、PapadopoulosGarcia-de-LorenzoA,Lopez-MartinezJ,PlanasM,ChaconPMontejoJ,BonetA,Ortiz-LeybaCSanchez-SeguraJ,OrdonezJ,AcostaJ,GrauT,JimenezF.安全性和代谢耐受性KalfarentzosF、KokkinisK、LeukaditiK、MaroulisJ、OnoufriouA、AlexopoulosK。两种1993；12：160-167。[考研：16843306]BatesN、ChattertonJ、RobbinsC、WellsK、HighesJ、StoneM、CampbellA。脂质输注治疗中毒：62013172:339[考研：23423482]J201242:48-51[考研：21621362]201177:93–95。[PubMed:21068706]SirianniAJ、OsterhoudtKC、CalelloDP、MullerAA、WaterhouseMR、GoodkinMB、WeinbergGL、HenretigFM。使用脂肪乳剂对服用过量安非他酮和拉莫三嗪后长期心血管衰竭的患者进行复苏。安紧急医学。2008年；51：412-415。[考研：17766009]LokajováJ、HolopainenJM、WiedmerSKJSepSci35：3106-3112JJMSK。用脂质体电动毛细管色谱法研究局部麻醉剂和脂质分散体之间的相互作用。色谱杂志A.2009；1216：3392–3397。[考研：19251262]LaineJ、LokajováJ、ParshintsevJ、HolopainenJM、WiedmerSK。商业脂质分散体与人血浆中局部麻醉剂的相互作用：“脂质汇”捕获药物的影响。肛门生物化学化学。2010；396：2599–2607。[考研：20140667]RBHR、RB。离体大鼠心肌细胞的代谢正性肌力和钙瞬变。安纽约学院科学。1998；853：308-310。[考研：10603966]RahmanS，LiJ，BopassaJCJ，UmarS，IorgaA，PartownavidP，EghbaliM。GSK-3b化介导脂肪乳诱导的针对缺血/再灌注损伤的心脏保护作用。麻醉学。2011；115：242-253。LatronicoM、CostineanS、LavitranoM、PeschleC、CondorelliGAKT胞大小和收缩功能。安纽约学院科学。2004年；1015：250–260。[考研：15201165]DamronD，BondMCa2+1993；72：376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