医学遗传学名词解释与简答题

医学遗传学名词解释与简答题第一章概论一、名词解释医学遗传学：是医学与遗传学相互渗透的一门边缘学科。它研究人类疾病与遗传的关系，主要研究遗传病的发病机制、传递规律、诊断、治疗和预防等，从而降低人群中遗传病的发生率，提高人类的健康素质。临床遗传学：侧重于研究临床各种遗传病的检出、诊断、治疗和预防等的学科称为临床遗传学。关联：是指两种遗传上独立的性状非随机地同时出现，而且并非连锁所致。遗传性疾病：简称遗传病，是指生殖细胞或受精卵细胞的遗传物质（染色体和基因）发生突变（或畸变）所引起的疾病，通常具有垂直传递的特征。家族性疾病：具有家族聚集现象的疾病，即在一个家庭中不止一个成员罹患同一种疾病称为家族性疾病。发病的一致性：是指双生中一个患某种疾病，另一个也发生同样的疾病。染色体病：染色体数目或结构异常（畸变）所导致的疾病。单基因病：主要受一对等位基因所控制的疾病，即由于一对染色体（同源染色体）上单个基因或一对等位基因发生突变所引起的疾病，单基因病呈孟德尔式遗传。微效基因：多基因遗传病中，数量性状的遗传基础是两对以上的等位基因，这些基因的遗传方式仍然按照孟德尔遗传方式进行，彼此之间没有显性与隐性的区别，而是呈共显性，但每对等位基因对多基因的性状形成的效应是微小的，称其为微效基因。体细胞遗传病：在体细胞中遗传物质的改变（体细胞突变）怎样区别遗传病、先天性疾病和家族性疾病？答先天性疾病是指婴儿出生时已发生的发育异常或疾病，不论其是否具有遗传物质的改变，故先天性疾病并不都是遗传病。遗传病多数是先天性疾病，但有些遗传病出生时无症状，发育至一定年龄才发病，甚至可到年近半百时才发病。家族性疾病是指某种疾病的发生具有家族聚集现象，即在一个家族中不止一个成员罹患同一种疾病，表现为亲代和子代中或子代同胞中多个成员患有同一种疾病，很多显性遗传病家族聚集现象尤为明显。某些家族性疾病并不是遗传病，而是由于共同生活环境所造成。遗传病往往表现为家族性疾病，具有家族聚集现象，但也可呈散发性，无家族史。对一种复杂的疾病，如何确定其是否由遗传因素控制？答对比较复杂的疾病，可采用疾病组分分析法进行研究，即可只对某一种发病环节（组分）进行单独的遗传学研究，如果证明该组分受遗传控制，则可认为这种疾病也受遗传因素的控制。研究遗传病的主要方法有哪些？答研究遗传病的主要方法有以下几种：①群体筛查法；②系谱分析法；③双生子法；④疾病组分分析法；⑤关联分析法；⑥染色体分析法。第二章遗传的细胞学基础二、染色质与染色体染色质的螺旋化和染色体的形成染色质是细胞间期核内伸展开的DNA蛋白质纤维，染色体则是高度螺旋化的DNA蛋白质纤维，是间期染色质结构紧密盘绕折叠的结果。染色体由DNA和两类蛋白质组成。每一条染色体是由一个线性的、完整的、双螺旋的DNA分子，加上围绕其中的组蛋白和非组蛋白组成。染色质的基本单位是核小体。常染色质和异染色质常染色质（euchromatin）是指在细胞间期呈松散状态，染色较浅而且具有转录活性的染色质。异染色质（heterochromatin）是指在细胞间期呈凝缩状态，而且染色较深，很少具有转录活性的染色质。性染色质性染色质（sexchromatin）是指在间期细胞核中染色体的异染色质部分显示出来的一种特殊结构。人类性染色质有X染色质和Y染色质。

四、问答题.答有丝分裂和减数分裂过程中染色体的传递特点和意义可归纳如表2-1o表2-1仃谯分裂相同点仃仃谯分裂相同点仃DNA分子的复制

不同苴1.真.核细胞增用的：要-

方式。2.遗传物质DNA分子复制1次，细胞就分裂1次，捋已复制的DNA分子精确、均匀地分配始两个了细胞.有DNA分子的豆制.是种特殊的仃世分裂，只魅生在生殖细胞(配子)形成过程中的成熟朗..细胞经过2次连续的分裂，但DMA只复制1次.即染色体只豆制1次，所以形成的精细胞和卵细胞中的染色体数目减半，形成单倍体5，.出境仁源矍色体的联会和分离，非同施染色体的自由组音，非姐妹染色单体之间的交联.续去有锲分裂减数分裂意义雉持广遗传物质和蜀柚市就的相对稳定1.经减效分裂所形成的精广或卵广都是单倍体(n=23).在受精过程中，将子和卵子结舍成为受精卵，又忸曳到原来的二倍体firm,正因为如此，才能始终保持人类染色体散口的相对危定.也就保讲「人类再种性状在迪其中的相对稔定.上同源染色体的丹鸿是分寓弗的制胞学基就..非同源染色体之间的自由组合是自由组音律的和胞学法础：.是基因的迷锁和互换的细胞学基础.1为人类的落种变异提供r细胞学基的二2.精子发生和卵子发生有何差异？答尽管在精子、卵子发生过程的减数分裂中染色体的行为基本相同，如出现同源染色体的联会和分离，非同源染色体的自由组合，非姐妹染色单体之间的交换等，但精子的发生过程和卵子的发生过程仍有一些差异。①1个初级精母细胞经过减数分裂后，最终可形成4个精子；而1个初级卵母细胞经过减数分裂，最终形成1个卵子和3个极体。②精子的生成有变形期。③时间上的差异。男性：胎儿时期的细精管内，精原细胞已经存在，但直到青春期才进入精子发生期。女性：胎儿卵巢里卵原已分化成初级卵母细胞，约在第4个半月到第5个半月期间，胎儿卵巢里的卵原细胞和初级卵母细胞增殖到最大限度，约有700万个，以后逐渐退化，出生时只剩下200万个，其中约400多个在生育年龄里排出。初级卵母细胞在胎儿时期已进入第一次减数分裂，在双线期末，染色体重新解旋，变成松散的核网状态，叫做核网期，此时初级卵母细胞终止分裂。从青春期起，在排卵之前，才完成第一次减数分裂，形成次级卵母细胞和1个较小的第一极体。排出卵巢的次级卵母细胞在输卵管内进行第二次分裂，到中期停止，此时如果受精，即可完成第二次减数分裂，形成1个成熟的卵子，排出第二极体；如未受精，次级卵母细胞就不能完成第二次减数分裂而退化、死亡。第三章遗传的分子基础、名词解释1.基因簇：一个基因的多次拷贝、序列高度同源、成簇地排列在同一条染色体上，形成一个基因簇；这些基因可能同时发挥作用，或在不同发育阶段表达，合成某些蛋白。例如珠蛋白基因簇由7个相关基因组成，排列在16号染色体。2.基因超家族：不同基因成簇地分布在几条不同的染色体上，它们序列有些不同，但是编码一类功能相关的蛋白，如HOX基因是由38个相关基因组成的4个基因簇，分布在2、7、12和17号染色体上。.假基因：是指与某些有功能的基因结构相似而不能表达基因产物的基因。假基因起初可能是有功能的基因，由于基因在复制时编码序列或调控元件发生突变，或是插入了mRNA逆转录的cDNA,缺少基因表达所需的启动子序列，变成了无功能的基因。例如Wa1基因结构中存在一系列的转录控制突变，中。2基因则缺乏整个启动子区。.短分散核元件：占人类基因组的7%,长度为300〜500bp，拷贝数目可达75万以上，最常见的是由300bp组成的Alu重复序列。每个Alu序列中含有一个限制酶AluI的识别部位AGCT,可被切割成170bp和130bp两个片段；平均每隔3kb就有一个Alu重复序列，在基因组中有近100万个拷贝。Alu序列常位于基因的非编码区域，可能与基因表达的调控有关。.割裂基因：核内基因DNA序列是由编码顺序和非编码顺序构成，编码顺序是不连续的，被非编码顺序分隔开来，称为割裂基因。.GT-AG法则：每个外显子和内含子接头区都有一段高度保守的一致顺序，即内含子5’末端大多数是GT开始，3’末端大多是AG结束，称为GT-AG法则，是普遍存在于真核基因中RNA剪接的识别信号。.启动子：一般位于基因转录起始点上游100〜200bp范围，是能与DNA聚合酶和转录因子相互作用的核苷酸序列，包括一些DNA序列元件，能促进转录过程。.增强子：是一个短序列元件,特异性地结合于转录因子,能够增强基因的转录活性；但与启动子不同,启动子位于基因上游，起始点是相对恒定的，而增强子可以在基因任何位置，且其功能与位置和序列方向无关，可以是5‘-3’方向，也可以是3,-5,方向。结合增强子的蛋白可以同结合启动子的蛋白相互作用，增强基因表达。.终止子：在一个基因的末端往往有一段特定顺序,它具有转录终止的功能,这段终止信号的顺序称为终止子,是由AATAAA和一段回文序列组成。.异质核RNA：转录是把基因的外显子和内含子转换成RNA序列，这个原始RNA转录本称为异质核RNA。.兼并性：每3个碱基组成一个遗传密码,核酸分子中有4种碱基,可以组成64(43)个密码子。而氨基酸只有20种,每个氨基酸平均有3个密码子编码,只有蛋氨酸和色氨酸分别由一个密码子编码,精氨酸、亮氨酸和丝氨酸分别有6个密码子,这种不同密码子编码同一氨基酸的特性为遗传密码子的兼并性。.摇摆假说：即第一和第二碱基遵循A-U和G-C规律，第三碱基可以发生“摇摆”出现G-U配对。.突变：是指遗传物质的改变，如果人类基因组DNA不变，人类就不可能进化。人是由在进化中适应环境进行选择性改变的最终遗传物组成。.同义突变：是指碱基替换后,一个密码子变成另一个密码子,但是所编码的氨基酸没有改变,这是由于遗传密码的兼并性所致。同义突变常发生在密码子的第三碱基，因此并不影响蛋白质的功能。例如密码子GCA、GCG、GCC和GCU均编码苯丙氨酸,第三碱基发生突变并不改变所编码的苯丙氨酸。.错义突变：是指碱基替换后使mRNA的密码子变成编码另一个氨基酸的密码子，改变了氨基酸序列，影响蛋白质的功能。这种突变常发生在密码子的第一和第二碱基。例如DNA序列中TCA的T突变为G,使mRNA的密码子UCA变成GCA,结果是苯丙氨酸替换了丝氨酸，所产生的蛋白质无活性或活性降低。.无义突变：是指碱基替换后，使一个编码氨基酸的密码子变为不编码任何氨基酸的一个终止密码子(UAG,UAA,UGA),造成多肽链合成的提前终止，肽链长度缩短，成为无活性的多肽片段。例如正常血红蛋白p珠蛋白基因的第145密码TAT突变为TAA,mRNA上UAA为终止密码子，其结果是翻译提前终止，产生缩短的p珠蛋白链而形成了异常血红蛋白HbMckeesRocks。.终止密码突变：当DNA分子中一个终止密码发生突变，成为编码氨基酸的密码子时，多肽链的合成将继续进行下去,肽链延长直到遇到下一个终止密码子时方停止,因而形成了延长的异常肽链,这种突变称为终止密码突变,这也是种延长突变。.整码突变：如果在DNA链的密码子之间插入或丢失一个或几个密码子，则合成的肽链将增加或减少一个或几个氨基酸,但插入或丢失部位的前后氨基酸顺序不变,称为整码突变。.移码突变：DNA编码序列中插入或丢失一个或几个碱基对，如果造成插入点或缺失点下游的DNA编码框架全部改变,其结果是突变点以后的氨基酸序列都发生改变,这种突变称为移码突变。.动态突变：人类基因组中的短串联重复序列,尤其是基因编码序列或侧翼序列的三核苷酸重复,在一代代传递过程中重复次数明显增加,从而导致某些遗传病的发生,称为动态突变。基因的一般特性有哪些？答基因的一般特性如下所述。从分子水平来说，基因有3个基本特性：①基因可自体复制，细胞周期中1个DNA分子可以复制成2个相同的DNA分子，DNA复制实际上也是基因复制；②基因决定性状，即基因通过转录和翻译决定多肽链的氨基酸顺序，从而决定某种酶或蛋白质的性质，最终表达为某一性状；③基因的突变，即基因虽然很稳定，但也会发生突变，一般来说，新的突变的等位基因一旦形成，就可通过自体复制，在随后的细胞分裂中保留下来。原核生物与真核生物基因结构有哪些区别？答原核生物与真核生物基因结构的区别如下所述。(1)原核生物：一般只有1个染色体，即1个核酸分子(DNA或RNA)，大多数为双螺旋结构，少数以单链形式存在。这些核酸分子大多数为环状，少数为线状。例如大肠杆菌染色体是由4.2X106bp(碱基对)组成的双链环状DNA分子，约有3000~4000个基因，目前已经定位的基因达900多个。(2)真核生物：包括人类在内，首先，其基因多数存在于细胞核内线状的染色体上，少数位于环状的线粒体DNA上。核内基因的DNA顺序由编码顺序和非编码顺序两部分构成，编码顺序是不连续的，被非编码顺序隔开。其次，真核生物的基因大小差别很大，例如，人类血红蛋白的基因长仅约1700bp，而假肥大型营养不良症①乂功基因全长2300kb，是迄今认识的最巨大的人类基因。成熟的mRNA需要通过哪些加工才能形成？答成熟的mRNA是原始RNA转录本经过一系列的加工而成为合成多肽链的模板。加工一般包括剪接、戴帽和加尾等过程。(1)剪接：转录是把基因的外显子和内含子转换成RNA序列，这个原始RNA转录本称为异质核RNA。把非编码内含子的RNA序列切掉，外显子的RNA序列拼接起来的过程称剪接。剪接发生在外显子和内含子交接处的GU和AG；剪接起始的GT和相邻的保守序列组成了剪接供体部位(splicedonorsite)，剪接终止的AG和相邻的保守序列组成了剪接受体部位(splicereceptorsite)。在接近内含子末端有一个保守序列称分支部位(branchsite)，一般位于AG上游约30个核苷酸处，这些序列构成了剪接信号。识别这些信号的是一些RNA一蛋白质复合体，又称剪接体，是由5个小核RNA(snRNA)Ul、U2、U5、U4/U6和50多种蛋白质组成。每个snRNA附着特定的蛋白质形成snRNP颗粒。RNA转录本和snRNP颗粒的RNA-RNA碱基配对，决定了剪接反应的特异性。在剪接过程中首先是识别并切割剪接供体部位，游离的G和分支部位的A亲核作用形成套索结构，然后切割剪接受体部位，使内含子的套索结构分离，最后连接外显子。(2)戴帽：是指在RNA转录本5,端连接上1个甲基化核苷酸，即7-甲基鸟苷酸，由于RNA分子上的第1个核苷酸的5’C和7-甲基鸟苷酸的5’C形成磷酸二酯键，封闭了RNA的5,端，称为戴帽。这个“帽子”有如下功能：①保护RNA转录本避免外切核酸酶5'—3,消化；②有利于RNA从细胞核运到细胞质；③便于RNA剪接；④有助于细胞质中的核糖体识别mRNA。(3)加尾：在RNA转录本3,端有一序列AAUAAA，它是切割的主要信号，以在该信号下游15〜30个核苷酸为切割点；把切割点下游的一段核苷酸序列切除，在poly(A)聚合酶催化下，加上200个左右的腺苷酸(AMP)形成poly(A)尾，这一过程称为加尾。这个“尾巴”的生物学作用是：①促使mRNA由细胞核运到细胞质；②稳定细胞质中某些mRNA分子；③有利于核糖体识别mRNA。初始翻译产物需要经过哪些加工才能成为有一定生物活性的蛋白质？答初始翻译产物需要经过翻译后加工修饰，才能成为有一定生物活性的蛋白质，翻译后修饰主要是某些氨基酸的羟基化或磷酸化等简单的化学修饰，或是在肽链上加不同的糖基团或脂基团。从细胞分泌或输送到溶酶体、高尔基体、浆膜的蛋白都要糖基化，就是在某氨基酸侧链附着寡糖成为糖蛋白。一些膜蛋白上的脂酰基团起膜固定作用。许多初始翻译产物要经过氨基酸序列的剪切成为有活性的产物，如血浆蛋白、多肽激素、神经多肽、生长因子等。所有分泌型多肽都是先合成蛋白质前体，其N一末端的信号序列引导蛋白质前体定位于膜上，然后信号肽被切除。还有一些蛋白质含有其他的信号序列，例如转录因子、DNA聚合酶、RNA聚合酶的细胞核定位信号，使蛋白质从细胞质进入细胞核，发挥生物学活性。基因突变的后果是什么？答根据基因突变对机体影响的程度，可分为下列几种情况。(1)变异后果轻微，对机体不产生可察觉的效应。从进化观点看，这种突变称为中性突变。(2)造成正常人体生物化学组成的遗传学差异，这样差异一般对人体并无影响。例如血清蛋白类型、人8。血型、HLA类型以及各种同工酶型。但在某种情况下也会发生严重后果。例如不同血型间输血，不同HLA型间的同种移植产生排斥反应等。(3)可能给个体的生育能力和生存带来一定的好处。例如，HbS突变基因杂合子比正常的HbA纯合子更能抗恶性疟疾，有利于个体生存。产生遗传易感性。引起遗传性疾病，导致个体生育能力降低和寿命缩短，这包括基因突变致蛋白质异常的分子病及遗传酶病。据估计，人类有50000个结构基因，正常人的基因座位处于杂合状态的可占18%，一个健康人至少带有5~6个处于杂合状态的有害突变，这些突变如在纯合状态时就会产生有害后果。致死突变，造成死胎、自然流产或出生后夭折等。基因突变的种类有哪些？答基因突变的种类如下所述。(1)碱基替换指单个碱基被另一个碱基替代，这是最常见的突变。如果只是嘧啶之间或嘌呤之间的替代称转换；如果是嘌呤和嘧啶之间的替代称颠换。转换突变多于颠换突变。碱基替换可以发生在基因组DNA序列的任何部位。当碱基替换发生在基因的调控区域，如转录因子结合的顺式作用元件，可能造成基因表达的提高和降低。如果突变发生在基因的编码序列，导致mRNA的密码子改变，对多肽链中氨基酸序列的影响，可能出现不同突变效应。同义突变：是指碱基替换后，一个密码子变成另一个密码子，但是所编码的氨基酸没有改变，这是由于遗传密码的兼并性所致。同义突变常发生在密码子的第三碱基，因此并不影响蛋白质的功能。错义突变：是指碱基替换后使mRNA的密码子变成编码另一个氨基酸的密码子，改变了氨基酸序列，影响蛋白质的功能。这种突变常发生在密码子的第一和第二碱基。无义突变：指碱基替换后，使一个编码氨基酸的密码子变为不编码任何氨基酸的一个终止密码子，造成多肽链合成的提前终止，肽链长度缩短，成为无活性的多肽片段。终止密码突变：当DNA分子中一个终止密码发生突变，成为编码氨基酸的密码子时，多肽链的合成将继续进行下去，肽链延长直到遇到下一个终止密码子时方停止，因而形成了延长的异常肽链，这种突变称为终止密码突变，这也是种延长突变。抑制基因突变：当基因内部不同位置上的不同碱基发生了两次突变，其中一次抑制了另一次突变的遗传效应，这种突变称为抑制基因突变。(2)碱基的插入和缺失：指在DNA编码序列中插入或丢失一个或几个碱基。如果造成插入点或缺失点下游的DNA编码框架全部改变，其结果是突变点以后的氨基酸序列都发生改变，这种突变又称移码突变。如果在DNA链的密码子之间插入或丢失一个或几个密码子，则合成的肽链将增加或减少一个或几个氨基酸，但插入或丢失部位的前后氨基酸顺序不变，称为整码突变或密码子插入或丢失。动态突变：人类基因组中的短串联重复序列，尤其是基因编码序列或侧翼序列的三核苷酸重复，在一代代传递过程中重复次数发生明显增加，从而导致某些遗传病的发生，称为动态突变。例如Huntington病，是由于HD基因5,端CAG重复序列的拷贝数增加所致。在正常人体中CAG拷贝数在6~35范围，而患者拷贝数多在35〜100范围。动态突变可能的机制是姐妹染色单体的不等交换或重复序列中的断裂错位。染色体错误配对不等交换：减数分裂期间，同源染色体间的同源部分发生联会和交换，如果联会时配对不精确，会发生不等交换，造成一部分基因缺失和部分基因重复，这种突变常用来解释大段多核苷酸的丢失和重复。第四章单基因遗传一、基本概念单基因病(singlegenedisease,monogenicdisease)：指受一对主基因影响而发生的疾病。它的遗传符合孟德尔定律。先证者(proband)：指某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。常染色体显性遗传(autosomaldominantinheritance)：指控制一种遗传性状或疾病的基因是显性基因，且位于1〜22号常染色体上的遗传方式。常染色体隐性遗传(autosomalrecessiveinheritance)：指控制一种遗传性状或疾病的基因是隐性基因，且位于1〜22号常染色体上的遗传方式。X连锁遗传(X-linkedinheritance)：一些遗传性状的基因位于X染色体上，Y染色体由于非常短小而缺少相对应的基因，故这些基因在上下代之间伴随X染色体而传递，这种遗传方式称为X连锁遗传。X连锁隐性遗传(X-linkedrecessiveinheritance)：指控制一种隐性性状的基因位于X染色体上的传递方式。X连锁显性遗传(X-linkeddominantinheritance)：指控制一种显性性状的基因位于X染色体上的传递方式。交叉遗传(criss-crossinheritance)：在X连锁遗传中，男性的致病基因只能从母亲传来，将来只能传给自己的女儿，不存在从男性到男性的传递。Y连锁遗传(Y-linkedinheritance)：指决定某种性状或疾病的基因位于Y染色体上的遗传方式。完全显性(completedominance):指杂合子(Aa)患者表现出与显性纯合子(AA)患者完全相同表型。不完全显性(incompletedominance)：指杂合体(Aa)的表现型介于显性纯合体(AA)与隐性纯合体(aa)的表现型之间，即杂合体中隐性基因的作用也得到一定程度的表现。共显性遗传(codominance)：指一对等位基因之间没有显性和隐性区别，在杂合体时两种基因的作用都完全表现出来。不规则显性遗传(irregulardominance)：指杂合子的显性基因由于某种原因而不表现出相应的性状，或即使发病，但病情程度有差异，使传递方式出现不规则。外显率(penetrance)：指在一个群体有致病基因的个体上，表现出相应病理表型人数的百分率。表现度(expressivity)：指一种致病基因的表达程度，可以有轻度、中度和重度的不同。延迟显性(delayeddominance)：指某种带有显性致病基因的杂合体，在生命的早期不表现出相应性状，当达到一定年龄时致病基因的作用才表达出来。从性遗传(sex-conditionedinheritance)：常染色体上的基因所控制的性状，在表型上受性别影响而显出男女分布比例或表现程度差异的现象。限性遗传(sex-limitedinheritance)：指常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不能表现。拟表型8卜0口“叩丫)：指环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似的现象。基因的多效性(pleiotropy):指一个基因可以决定或影响多个性状。遗传异质性(geneticheterogeneity)：指一种性状可以由多个不同的基因控制。遗传早现(anticipation)：指一些遗传病(通常为显性遗传病)在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度提高。遗传印迹(geneticimprinting)：指一个个体的同源染色体(或相应的一对等位基因)因分别来自其父方或母方，而表现出功能上的差异，因此所形成的表现也有所不同的现象。__四、问答题一对夫妇听力正常，生育1个先天聋哑的孩子；另一对夫妇皆为先天聋哑，他们所生3个孩子都正常。为何出现两种遗传现象？1.答一对夫妇听力正常却生育了一个先天聋哑的孩子，是因为这对夫妇都是同一聋哑致病基因a的携带者，AaXAa-3/4正常(AA、Aa)、1/4聋哑(aa)，因此这样的婚配方式子女有1/4的患病风险。另一对夫妇皆为聋哑而子女都不聋哑，这是遗传异质性所致，双亲的基因型分别设为AAbb、aaBB,AabbXaaBB-AaBb，子女为致病基因a、b的携带者，但表型正常。某医院妇产科，有甲、乙、丙3位妇女同时生孩子，各生下一儿子，产程中有一次停电事故，产后甲夫妇怀疑停电时孩子弄错了，请求医院给予鉴定。后经鉴定，甲夫妇血型分别为A型和8型，乙夫妇血型分别为AB型和。型，丙夫妇血型都为A型，三个孩子的血型分别为B型、O型、AB型，试问这3个孩子的父母分别是谁？为什么？2.答B型血孩子的父母是AB型和。型；O型血孩子的父母都是A型；AB型血孩子的父母是A型和8型。有位女性色觉正常，其母亲为色盲，这个女性有一个儿子，现不知道这个儿子父亲色觉表型如何，试问这个儿子色盲的概率是多少？答1/2。一个遗传性肾炎(XR)女性与一个正常男性婚配，其儿子、女儿的发病风险各是多少？答其儿子、女儿的发病风险分别为1和0。7.在一个医院里同一夜晚生了4个孩子，出生后查出他们的血型分别为O、A、B和人8型。4个孩子父母的血型分别为O型和0型，AB型和0型，A型和8型，B型和8型，请问4个孩子的父母分别是什么血型？7.答O型血孩子的父母为O型和0型；A型血孩子的父母为AB型和0型；B型血孩子的父母为B型和8型；AB型血孩子的父母为A型和8型。第五章线粒体遗传病一、名词解释.母系遗传：是指母亲可将她的mtDNA传递给她所有的子女，但只有她的女儿们能将mtDNA传递给下一代。.线粒体病：从广义上讲，线粒体病是指以线粒体功能异常为病因学核心的一大类疾病，包括线粒体基因组、核基因组的遗传缺陷以及两者之间的通讯缺陷；狭义上仅指线粒体DNA突变(自发或遗传)所致的线粒体功能异常。通常所指的线粒体疾病为狭义的线粒体疾病即线粒体遗传病。.同质性：在正常组织中，所有的mtDNA都是一致的，称为同质性。.异质性：如果mtDNA发生突变，这将影响部分线粒体基因组，或者造成在同一细胞或组织中两种mtDNA共存，一种为野生型，另一种为突变型，称为异质性。四、问答题人类线粒体基因组的结构特征是什么？1.答人类线粒体DNA是独立于细胞核染色体外的又一基因组，由16569个碱基对组成。mtDNA分子为环状双链DNA分子，外环为重链(H链)，内环为轻链(L链)。线粒体基因组含有37个基因，其中13个为蛋白质基因(包括1个细胞色素b基因，2个ATP酶基因，3个细胞色素C氧化酶亚单位的基因及7个呼吸链NADH脱氢酶亚单位的基因)，2个为rRNA基因，还有22个tRNA基因。人类线粒体基因组的遗传学特征有哪些？答与核基因组相比较，线粒体基因组具有下面几个显著的特点。(1)半自主性：mtDNA虽能独立复制、转录和翻译，但由于核基因编码大量的维持线粒体结构和功能的大分子复合物及大多数氧化磷酸化酶的蛋白质亚单位，故mtDNA的功能又受核DNA的影响。(2)基因排列紧密：除与mtDNA复制与转录有关的一小段DNA区域外，人的线粒体基因之间无插入顺序，基因内也不含内含子，两条链都有编码功能，且部分区域出现基因的重叠。⑶tRNA的种数较少：在胞液内有30或30种以上与氨基酸对应的tRNA，而在线粒体中tRNA兼用性较强，仅用22个tRNA来识别48个密码子。因此，线粒体基质内仅有22种tRNA用于线粒体蛋白质的合成。(4)遗传密码和“通用”密码不同：在线粒体遗传密码中，有4种密码子与核基因的“通用”密码不同，最显著的是UGA编码色氨酸，而非终止信号。(5)母系遗传：即母亲将她的mtDNA传递给她所有的子女，但只有她的女儿们能将mtDNA传递给下一代。这是因为精卵结合时精子提供的只是核DNA，受精卵中的细胞质全部来自卵子，即使精子中有少量mtDNA，与卵子所含的上万数目相比，几乎对基因型不产生影响。(6)同质性与异质性：人的细胞一般含有成百上千个mtDNA拷贝，在细胞分裂时它们又被随机分配到子细胞中。在正常组织中，所有的mtDNA都是一致的，称为同质性。如果mtDNA发生突变，这将影响部分线粒体基因组，或者造成在同一细胞或组织中两种mtDNA共存，一种为野生型，另一种为突变型，称为异质性。⑺阈值效应：线粒体遗传病的发生有一阈值，即只有当突变的mtDNA达到一定的比例时才发病，其表型与氧化磷酸化缺陷的严重程度及各种器官系统对能量的依赖程度密切相关。(8)突变率高：mtDNA既无组蛋白保护，又缺乏有效的DNA损伤修复系统，且直接暴露于氧化磷酸化过程中产生的高反应氧中，其突变率比核DNA高10~20倍。⑼mtDNA可以稳定地整合到核基因组中：在人的胎盘组织、白细胞等基因组中均发现整合的mtDNA。第六章多基因病一、名词解释质量性状：其遗传性状是由一对基因所控制，相对性状之间的差异明显，可将变异的个体明显分为2~3个群，中间无过渡类型，在群体中呈不连续分布。数量性状：其遗传性状是由两对以上的基因所控制，相对性状间没有质的差异，只有量的不同，中间存在一系列的过渡类型，在群体中呈正态分布。微效基因：在多基因遗传中，决定多基因性状的每对等位基因效应微小，但其作用有累加效应，称为微效基因。遗传度：在多基因遗传病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的共同作用，其中遗传基础所起作用大小称为遗传度。易患性：在多基因遗传病中，由遗传基础和环境因素的共同作用，决定了一个个体患病的可能性称为易患性。多基因病：疾病的发生不取决于一对等位基因，而是由两对以上的等位基因所决定，同时还受到环境因子的影响，这类疾病称为多基因病。四、问答题多基因假说的主要论点是哪些？答(1)数量性状的遗传基础是2对以上的基因。这些基因呈共显性。这些基因对表型的影响较小，称为微效基因,但它们有累加的效应。环境因素对性状也有一定的影响。对多基因遗传病发病风险的估计应注意哪些问题？.答(1)在遗传率为70%~80%，群体发病率为0.1%~1%的多基因遗传病中，患者一级亲属的发病率约等于群体发病率的平方根。在一个家庭中有两个以上患者时，发病风险相应地增高。病情严重的患者，其亲属中再发风险增高。患病率有无性别差异。群体患病率较低即阈值较高的那种性别罹患，则该患者亲属的发病风险较高。哮喘病是一种多基因病，群体发病率约1%，遗传率约80%。一个婴儿的父亲患哮喘病，试问这个婴儿将来患哮喘病的风险如何？.答(1/100)1/2=1/10或10%。.假定在皮肤色素的遗传中涉及两对基因，黑种人的基因型为人人88,白种人的基因型为226>他们之间的婚配可预期生出什么肤色的人？.答AABBXaabbAaBb基因型人28>表现型：肤色介于黑白之间(黑白混血儿)。.如果黑白混血儿(AaBb)和基因型相同的另一个黑白混血儿结婚，他们子女的肤色深浅如何？.答AaBbXAaBbABAbaBabABAABBAABbAaBBAaBbAbAABbAAbbAaBbAabbaBAaBBAaBbaaBBaaBbabAaBbAabbaaBbaabb1/16黑肤色(AABB)；1/16白肤色(aabb)；14/16色素强度介于黑白之间(其中4/16深色，6/16中等色，4/16浅色)。.对比单基因遗传病和多基因遗传病，其性状变异在群体分布上有何不同？为什么会有这种不同？6.答前者的变异在群体中的分布是不连续的，即表现的是质量性状；后者的变异在群体中的分布是连续的，即表现的是数量性状。因为前者的遗传基础只是一对基因，有显性和隐性的区别；后者的遗传基础是两对以上的基因，没有显性和隐性的区别，各基因对表型的影响较小但都有累加的效应，并且环境因素对表型也有一定的影响。第七章人类染色体和染色体病一、名词解释染色体组：一个生殖细胞(配子)中所含的全部染色体数。端粒：在长臂和短臂的末端分别有一特化部位称为端粒。端粒起着维持染色体形态结构的稳定和完整的作用。随体：人类近端着丝粒的短臂末端可见球状结构，称为随体。随体柄部为缩窄的次缢痕，与核仁的形成有关，称为核仁形成区，或核仁组织区(nucleolusorgion,NOR)。核型：一般通过显微摄影或显微描绘的方法，将一个细胞内的染色体按照一定的顺序系统排列起来所构成的图像，称为核型，代表个体或包括该物种所有细胞的染色体组成。组型：核型如以模式图的方式表示则称为组型。单倍体：指细胞核中含有一个完整染色体(n)。染色体不分离：在细胞分裂中、后期，如果同源染色体或两姐妹染色单体未分别向两极移动，而同时进入一个子细胞核中，细胞分裂后所形成的两个子细胞中，一个细胞染色体数目增加，一个细胞染色体数目减少，这一过程称为染色体不分离。染色体丢失：在细胞分裂过程中，染色单体由于某种原因未能与其他染色单体一起进入新细胞核，最终在细胞质中消失，称为染色体丢失。嵌合体：一个由两种或多种具有不同核型的细胞系所组成的个体。由于其不同核型的细胞系起源不同可分为：①同源嵌合体，不同核型的细胞系起源于同一合子者；②异源嵌合体，不同核型的细胞系起源于两个或两个以上的合子者，又称为开米拉。插入：指一条染色体的某一节段插入另一染色体中，也是一种易位。缺失：指染色体部分丢失。人类最常见的染色体缺失的疾病是猫叫综合征，为5p-。倒位：染色体发生两次断裂，断裂后的染色体片段倒转1800后重新连接。如果倒位发生在同一臂内，称为臂内倒位；如果两次断裂发生在p和q，倒位的部分包括着丝粒，称为臂间倒位。易位：染色体片段位置发生改变，称为易位。环状染色体：断裂发生在染色体两个臂的远端，有着丝粒节段的两个断端彼此重新连接,形成环形结构。等臂染色体：染色体断裂发生在着丝粒区，使着丝粒横断，结果使两条p或q各自成为等臂染色体。罗伯逊易位：两条近端着丝粒染色体在着丝粒或其附近处断裂后，形成两条衍生染色体，称罗伯逊易位简称罗氏易位。重复：指染色体上个别区段多出一份。双着丝粒染色体：两条染色体断裂后，具有着丝粒的两个片段相连接，形成一个双着丝粒染色体，两个着丝粒都具有主缢痕功能。衍生染色体：两条染色体发生易位后形成的新的染色体称衍生染色体。两性畸形：性腺、内外生殖器和副性征具有两性特征的个体称两性畸形。四、问答题1.简述莱昂假说及X染色体检查的临床意义是什么？.答莱昂假说参见学习要点。X染色体检查的临床意义有：对个体进行性别鉴定，在临床上可利用口腔上皮细胞、羊水细胞和绒毛细胞等材料进行检查；对怀疑有X连锁隐性遗传病的个体或胎儿进行性别鉴定；对发育畸形的个体进行鉴别诊断。一对外表正常的夫妇，因多次习惯性流产来遗传咨询门诊就诊，染色体检查结果：男方核型为46,XY，女方核型为46，XX,t(4;6)(4pterT4q35::6q21T6qter;6pterT6q21::4q35T4qter)。试问：(1)女性核型有何异常？(2)这对夫妇发生习惯性流产的原因是什么？2.答①该女性4号和6号染色体之间发生了相互易位，两条染色上的断裂点分别为长臂3区5带和长臂2区1带。②由于该女性带有4号、6号染色体部分片段相互易位后形成的衍生染色体，所以在减数分裂时，衍生染色体不能以正常的方式与完整的4号、6号染色体进行联会。此时会形成一个特殊的结构——四射体，当四射体内的染色体发生重组时，可形成几种配子。在这几种配子中，一种是正常的，一种是带有两条易位染色体的，其余均是含有部分片段的单体型和部分片段的三体型。由第一种配子受精将发育成完全正常的胚胎；第二种配子受精将发育成一个易位染色体的携带者；其余皆由于含有部分片段的单体型和部分片段的三体型而导致流产。这就是这对夫妇婚后出现习惯性流产的原因。3.对一个已有一个21三体型口。0口综合征患儿的家庭进行了21号染色体的RFLP研究。这种RFLP有7kb、6kb、5kb和4kb这4种等位基因。下面所示的是孩子、她的父亲和母亲的DNA印迹杂交图。试问不分离发生在父母中哪一方，它发生在减数分裂的哪一阶段？答因为患儿从父亲处遗传了两个等位基因，而从母亲处仅遗传了一个等位基因，所以不分离发生在父亲。而且，因为两个等位基因在父亲都出现，因此不分离事件发生在减数分裂I期。下列显带染色体结构畸变核型的繁式及其意义是什么？(1)46，XY，r(2)(p21q31)(2)46,X,i(Xq)(3)46,XX,del(1)(q21q31)(4)46,XY,t(2;5)(q21;q31)(5)46,XY,inv(2)(p13p24).答(1)核型46,XY,r(2)(p21Tq31)表示第2号染色体短臂2区1带与长臂3区1带断裂点相接成环形。(2)核型46,X,i(X)(qterTcenTqter)或46，X,i(X)(qterTql。：：q10Tqter)表示一条正常X染色体和一条X长臂等臂染色体，后者是从X一长臂末端到着丝粒再到另一长臂末端止。(3)核型46K乂^a(1)8101-421内31-矶0l)表示第1号染色体长臂2区1带处和3区1带处断裂，中间部分缺失，它们又重新相接，所以保留从短臂末端到长臂2区1带，再与3区1带相接到长臂末端止。(4)核型46不丫上(2;5)(2pterT2q21::5q31T5qter;5pterT5P21::2q21T2pter)表示第2号染色体长臂2区1带处断裂，其远端部易位到第5号染色体，而第5号染色体3区1带处断裂，其远端部分易位到2号上，重组形成2条新的染色体。一条是自2号短臂末端到2号长臂2区1带处，再接于5号染色体的长臂3区1带到5号长臂末端；另一条是自5号短臂末端到5号长臂3区1带处，再接于2号染色体的长臂2区1带到2号长臂末端。5)46,XY,inv(2)(pterTp24::p13Tp24::p13Tqter)表示断裂和连接发生于2号染色体短臂1区3带和2区4带处，这部分片段倒位后重接，使2区4带处和1区3带处连接，而1区3带处则与2区4带处连接，造成这部分顺序颠倒，但其着丝粒类型未变。5.下列人类嵌合体是怎样发生的？(1)XX/XO(2)XY/XO(3)XXY/XX5.答(1)有丝分裂后期IX染色体丢失(如未与纺锤丝相连)。(2)有丝分裂后期IY染色体丢失。(3)Klinefelter患者有丝分裂后期IY染色体丢失。6.基因型为乂丫和YY的精子是如何产生的？这样的精子与正常卵子结合其合子的染色体组成如何？6.答①二倍染色体数精子的产生，一定是精母细胞异常减数分裂形成的。XY型精子为减数分裂的第一次分裂不分离造成的，YY型者为第二次分裂不分离。②这样的精子与正常卵子结合，其染色体组成是XXY(人类中的Klinefelter综合征)和XYY(人类中的超雄患者)。7.一个由正常双亲所生的患Klinefelter综合征的孩子同时患血友病，其双亲所形成的非分离配子如何判断？7.答根据患儿的表型推知：其性染色体组成为XXY；而血友病为X连锁隐性基因决定的。因此，患儿的基因型是XhXhYo因其父表型正常，推知乂卜乂卜来自其母。而其母表型亦为正常，故其基因型为乂乂卜(即血友病基因携带者)。可见,其母所提供的卵的基因型是乂卜乂卜。因此，X染色体不分离发生在第二次减数分裂。8.一例有两性畸形的男性患者，经检查他的核型为46,XX,应该再进行怎样的检查才能作出准确的诊断？8.答近来的研究表明，Y染色体短臂(Yp11.2)上的SRY基因对决定睾丸的发育有重要作用。对此性逆转病例可采用PCR法检测SRY基因，其结果为阳性时，表明该患者染色体中涉及SRY基因的易位。此时，如果用SRY基因探针进行荧光原位杂交(FISH),即可查明其易位的确切部位。第八章群体遗传学一、名词解释群体：指同一物种生活于某一地区并能相互杂交的个体群。基因库：一个群体内的全部遗传信息称为基因库。基因频率：指群体中某一基因座位上某特定基因出现的数目与该位点上可能出现的等位基因总数目的比例。基因型频率：指群体中某一基因型个体占群体总个数的比例。适合度：指在一定环境条件下,某基因型个体能够生存并将其基因传给后代的能力。遗传漂变：由于群体小,所发生的基因频率的随机波动称为随机遗传漂变,简称遗传漂变。亲缘系数：指两个具有亲缘关系的个体在特定基因座位上具有共同祖先的同一等位基因的概率,又称血缘系数。近婚系数：指两个具有亲缘关系的个体可能从共同祖先得到同一基因,婚后又把同一基因传给他们子女的概率。遗传负荷：指在一个群体中由于致死基因或有害基因的存在而使群体适合度降低的现象。一般用群体中每个个体平均所携带的有害基因或致死基因的数目来表示。迁移：一个群体的居民迁入另一个群体并参与后一群体的婚配繁殖，称迁居或迁移。选择系数：与适合度有关的概念，并以此来表示选择的作用，它表明在选择作用下降低的适合度。四、问答题1.某一特定常染色体隐性基因决定某遗传病，已知这种疾病以万分之一的频率出现。在这个群体中，预计该基因携带者的频率是多少？.答假定该群体为遗传平衡群体，即满足:p+q=1p2+2pq+q2=1患者之频率:q2=1/10000,所以：q=1/100而p=1-q=99/100因此，该基因携带者之频率：2Pq=2X(99/100)X(1/100)=0.0198.在一个杂合子Aa是50%的人类群体中，基因A和2的频率是多少？(假定这个群体是遗传平衡群体).答在遗传平衡的群体中，基因频率和基因型频率有如下关系：若P(A)=pP(a)=qP(AA)=PP(Aa)=HP(aa)=Q则p+q=1p2(PAA)+2pq(PAa)+q2(Paa)=1因此，当2Pq=1/2，即pq=1/4也就是p(1-p)=1/4时，可得p=1/2q=1-p=1-1/2=1/2.色盲是性连锁隐性遗传病。在人类，女性色盲为36%。，并且处于平衡状态。试问：)男性色盲的频率是多少？)色盲基因杂合子女性的频率是多少？答对色盲基因而言，已构成遗传平衡群体，并且对色盲性状的婚配是随机的。假定色盲基因之频率为f,则色盲女性个体之频率是：q2=36/1000q=0.19所以，当群体达到平衡时，色盲男性个体之频率即群体中色盲基因频率。因此，男性色盲人之频率为19/100。根据上述分析，在人类群体中色盲基因之正常等位基因的频率(p)：p=1-q=81/100所以，色盲基因杂合子女性的频率是：2pq=2X(81/100)X(19/100)=31/100在某一人群中，白化病的发病率约为1/40000，假定该群体为遗传平衡群体，试问：(1)携带者的频率是多少？(2)携带者与患者的比例是多少？.答q2=1/40000,q=1/200p=199/200(1)携带者的频率：2Pq=2X199/200X1/200=0.00995；(2)携带者与患者的比例：2pq/q2=2p/q=2X(199/200)+(1/200)=398:1.某地区MN血型分布比例约为M：23.74%,N：26.58%,MN：49.68%。该地区有一青年血型为MN,其母为N,其父已故，试问其父为M、N、MN型的概率分别为多少？.答由于儿子血型为乂犯其母为N,其父的血型必然含M基因，只能为M型或MN型。在本地区M基因的概率为23.74%+1/2X49.68%=48.58%,所以其父为：M型的概率为23.74%+48.58%=48.87%；N型的概率为0；MN型的概率为1/2X49.68%+48.58%=51.13%。.什么是遗传平衡定律？影响群体遗传结构的因素有哪些？.答当一个群体符合下列条件群体很大或者无限大、群体内个体进行随机交配、没有突变发生、没有选择没有大规模迁移、没有遗传漂变时,群体的基因频率将代代相传,保持不变；而且无论群体起始基因频率如何,经过一代随机交配后,群体的基因频率将达到平衡,只要平衡条件不变,基因型频率亦代代保持不变。这是群体的遗传平衡定律。影响群体遗传结构的因素包括突变、选择、迁居、遗传漂变、近亲婚配。.在一个遗传平衡的群体中，血友病A的男性发病率为0.08%。，适合度为0.25,这个群体中控制该病的致病基因的突变率是多少？.答男性发病率=该致病基因的基因频率q=0.00008,f=0.25,S=1-0.25=0.75,突变率u=1/3X0.75X0.00008=20X106第九章生化遗传病何为血红蛋白病？它可分为几大类？.答血红蛋白病是指由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白分子结构或合成量异常所引起的疾病。它可分为两大类。①异常血红蛋白病：它是一类由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白结构发生异常的血红蛋白病。珠蛋白结构异常可发生在类a珠蛋白链，也可发生在类B珠蛋白链。②地中海贫血：它是一类由于某种珠蛋白基因突变或缺失，使相应的珠蛋白合成障碍，导致类a珠蛋白链和类B珠蛋白链合成不平衡，进而引发的溶血性贫血。地中海贫血可分为a地中海贫血和B地中海贫血。.一重型a地中海贫血的受累胎儿发展成为严重的贫血及宫内并发症(胎儿水肿)。与此相反的是，重型0地中海贫血的贫血症状一般直到出生几个月才有明显的临床症状。为什么这两个相关的疾病的发病时间如此不同？3.答a地中海贫血和B地中海贫血开始出现症状的相反时段可以用血红蛋白基因表达的发育模式不同来解释。从胚胎Z基因到成年a珠蛋白基因表达的转换发生在胚胎早期，严重的a地中海贫血缺乏a珠蛋白基因导致无法形成血红蛋白F。相反，从胎儿Y到B珠蛋白基因表达的转换在生前开始，直到生后几个月才完成，只有到后期，当胎儿血红蛋白开始消失时B珠蛋白基因缺乏才产生临床症状。.简述HbBart's胎儿水肿综合征的分子机制。.答该病发病于胎儿期。患儿的基因型为a0地中海贫血的纯合子(--/--)，即两条16号染色体上的4个a珠蛋白基因全部缺失或缺陷，不能合成a珠蛋白链，结果，不能生成正常的胎儿血红蛋白HbF(a2Y力而正常表达的Y珠蛋白链会自身形成四聚体Y4,称HbBart,s。Y4对氧的亲和力极高，在氧分压低的组织中也不易释放氧气，使组织严重缺氧，引发胎儿水肿，可导致胎儿死亡。.试述重型B地中海贫血的分子机制及主要临床症状。.答重型口地中海贫血是由于B珠蛋白基因严重缺陷或缺失所引起。患者的基因型可能是B0/B。、B0/B+、B+/B+或630/630，其共同点是患者不能合成B珠蛋白链，或合成量很少，结果a珠蛋白链便大大“过剩”，它们可沉降到红细胞膜上，改变膜的性能，使膜的变形能力下降，脆性增加，进而引发严重的溶血反应，导致溶血性贫血。患儿出生以后几个月便可出现溶血反应。由于组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨质受损变疏松，可出现鼻塌眼肿、上颌前突、头大额隆等特殊的“地中海贫血面容”。.简述苯丙酮尿症的分子机制。.答该病是由于患者体内苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因突变导致肝细胞中PAH活性降低或完全丧失，使血中苯丙氨酸不能转化成酪氨酸，致使苯丙氨酸在体内积累。过量的苯丙氨酸经旁路代谢产生苯丙酮酸、苯乳酸、苯乙酸等由尿液和汗液排出，使患儿体表、尿液有特殊的“鼠尿味”。代谢旁路产物累积可抑制L-谷氨酸脱羧酶的活性，影响Y-氨基丁酸的生成，同时苯丙氨酸及其旁路代谢产物还可抑制5-羟色胺脱羧酶活性，使5-羟色胺生成减少，从而影响大脑的发育。代谢旁路产物累积还可抑制酪氨酸酶，使酪氨酸不能有效变成黑色素，使患者皮肤、毛发及视网膜黑色素缺乏而呈白化现象。.你已经在一个甲型血友病患者的皿因子基因外显子26中检测出C-T的置换，试问：它就是导致该患者甲型血友病的缺陷吗？除此以外，你还能解释该核苷酸的变化吗？(2)如果这个置换改变了一个氨基酸(一个CGC密码子变为TGC，导致一个ArgfCys的替换)，它能否改变你在问题(1)中的回答？(3)你怎样来证明该突变是一个真正的甲型血友病突变？7.答(1)尽管这很可能是导致甲型血友病的突变，但单个核苷酸的变化也可能是一个静止的DNA序列改变，并不导致氨基酸序列改变。这个核苷酸改变导致了一个氨基酸改变，该事实进一步说明了很可能在该患者中存在缺陷。还值得注意的是，这是一个非保守氨基酸的替换。同样要注意的是，这是在CpG二核苷酸处的一个C-T转换。而CpG是人类基因组突变的热点。然而这仍然可能是一个中性氨基酸变化，进而不影响皿因子功能。证明该核苷酸变化在这个患者中就是致病突变最直接的(也许是最明确的)方法是通过转染组织培养细胞以及检测重组皿因子的功能来表达突变蛋白。如果这个核苷酸变化导致了功能的丧失，这就进一步证明了该突变与该病人患病的一致性。遗传学证据也能说明问题。例如，在两个或更多的非相关血友病患者中检测出同一突变，而在一大组正常个体中不能检测出该突变。这就强有力说明该突变是致病突变。第十章医学遗传学相关技术一、名词解释.基因文库：即DNA文库，是用现代DNA重组技术和DNA克隆方法人工构建的、含有基因组全部DNA片段的DNA克隆所组成的库。成千上万的携带有不同DNA片段的DNA克隆中含有基因组的全部基因即基因文库。.载体：是指携带靶DNA片段进入宿主细胞进行扩增和表达的工具。.组织原位杂交：简称原位杂交，指组织或细胞经适当处理后，使细胞通透性增加，让探针进入细胞内与DNA或RNA杂交，它可以确定探针的互补序列在细胞内的空间位置。.限制性片段长度多态性：是指用特殊限制酶切割不同个体DNA，出现的DNA片段大小不同的差异。.荧光原位杂交：是一种非放射性原位杂交方法。用特殊的荧光素标记DNA探针，在染色体、细胞或组织切片标本上进行DNA杂交，以检测细胞内DNA或RNA特定序列的存在与否。三、问答题2.载体的特点是什么？常用的载体类型有几种？各有什么特点？2.答载体具备以下特点。(1)本身分子量较小，便于结合较大的DNA片段，并能进入宿主细胞中繁殖。(2)有多种限制性酶切位点，但每种酶最好只有单一切点。(3)载体DNA插入外源目的基因后，不影响其复制能力，而且对宿主细胞无害。有便于选择的标记基因，如抗药基因等，以便于转化细胞的筛选。常用的载体类型有以下几种。(1)质粒：是一种细菌染色体外小型双链环状结构的DNA，分子大小为1〜20kb，对细菌的某些代谢活动和抗药性表型具有一定的作用。质粒载体是在天然质粒的基础上人工改造拼接而成。最常用的质粒是pBR322。(2)噬菌体：噬菌体是感染细菌的病毒，按其生活周期分为溶菌型及溶原型两型。用野生型入噬菌体改造和构建的噬菌体载体是线性双链DNA,基因组约为50kb，最常用的噬菌体为入DNA及其衍生系列。(3)粘性质粒：是由质粒与噬菌体入DNA组成的一种4~6kb的环状杂种DNA。(4)大片段DNA克隆载体：细菌人工染色体、P1人工染色体和酵母人工染色体。表达型载体：将上述细菌质粒载体或噬菌体载体接上启动基因及多聚核糖体的基因序列组成了表达型载体。3.分子杂交的原理是什么？其常用的方法有哪些？答分子杂交的原理如下所述。核酸分子单链之间通过碱基对之间非共价键(主要是氢键)形成稳定的双链区，这是核酸分子杂交的基础。由于DNA一般都以双链形式存在，因此在进行分子杂交时，应先将双链DNA分子解聚成为单链，这一过程称为变性，一般通过加热或提高pH值来实现；使单链聚合成双链的过程称为退火或复性。分子杂交常用的办法有：菌落原位杂交、斑点杂交、Southern印迹杂交、Northern印迹杂交、组织原位杂交和固相夹心杂交。PCR的基本原理、扩增循环的主要过程及其应用的缺点分别是什么？4.答PCR原理是基于DNA的半保留复制特性。双链DNA在多种酶的作用下可以变性解链成单链，在DNA聚合酶与启动子的参与下，根据碱基互补配对原则复制成同样的两个DNA分子。DNA在高温时也可以发生变性解链，当温度降低后又可以复性成为双链。因此，通过温度变化控制DNA的变性和复性，并设计合成特异的寡核苷酸引物，加入DNA聚合酶、4种dNTP作为合成DNA链的底物，配合合适的缓冲体系就可以完成特定基因的体外复制。PCR的每次扩增循环包括3步。第1步为变性，在高温下(90℃~96℃)把双链靶DNA拆开；第2步为退火，在较低的温度(引物的Tm值附近，25℃~65℃)下使引物与靶DNA互补；第3步为延伸，在中间温度(70℃~75℃)和在Taq酶作用下，沿模板从引物的5,端T3,端延伸使DNA延长。典型的PCR经过30周期循环，可使被扩增的靶核苷酸以几何级数扩增，达约109个DNA分子。PCR的缺点：①需要靶DNA的序列信息，应用时有一定的局限性；②常用的耐热TaqDNA酶无3,T5’外切酶的校对机制，因而在扩增过程中错配率较高；③易出现假阳性，需严格控制扩增前后的DNA污染。Sanger双脱氧末端终止法进行DNA测序的原理是什么？5.答双脱氧链终止法的测序基础是以双脱氧核苷三磷酸为循环测序反应的链终止剂。2‘，3’-双脱氧核苷三磷酸(ddNTP)与普通dNTP不同之处在于其脱氧核糖的3,位置少一个羟基，可在DNA聚合酶作用下通过其5,三磷酸基团掺入到正在增长的DNA链中，但ddNTP因缺乏3,羟基而不能同后续的dNTP形成磷酸二酯键，因此，当正在增长的DNA链末端碱基为ddNTP时，链延伸反应终止，不可能继续延伸。这样，在DNA合成反应混合物的4种普通dNTP中加入少量的一种ddNTP后，链延伸将与偶然发生却十分特异的链终止展开竞争，反应产物是一系列的核苷酸链，其长度取决于从用以起始DNA合成引物末端到出现过早链终止的位置之间的距离，结果将产生4类寡核苷酸，它们分别终止于模板链的每一个A、C、G或T的位置上。RFLP的分析类型有哪几种？6.答RFLP的分析类型主要有以下3种。（1）RFLP：由于碱基的变异可能导致酶切点的消失或新的切点出现，从而引起不同个体在用同一限制酶切时，DNA片段长度出现差异。（2）点多态：是由于单个或少数碱基的改变引起酶切点的出现或消失所致的RFLP，它们属经典的RFLP。这种点多态的RFLP一般只能检测到一种杂合性的两种形式，即“有”或“无”某个限制酶切位点，而且每个位点在人群中的杂合子频率通常不会超过50%，当被测个体为纯合状态时，利用RFLP就无法得到所需要的多态信息。在人类基因组中已发现数以百计的此类多态位点，在基因组中此类点多态标记的分布是不均匀的。（3）数目变异的串连重复（VNTR）：在人类基因组中还存在一类DNA重复序列，称为小卫星DNA。它们分布十分广泛，每一个单位通常只有16〜28bp长，但其重复次数在人群中是高度变异的，这类高度变异的串连重复序列即为VNTR。当用限制酶切割VNTR区时，只要酶切点不在重复区内，就可能得到各种长度不同的片段。基因芯片的原理及其模式是什么？7.答基因芯片的原理是利用微点阵技术，将探针（通常是DNA或cDNA）以高密度点阵的形式按一定的顺序固定排列在卜:^的硅片（玻片、尼龙膜等）表面上，再将所研究的样本材料如DNA、RNA或cDNA用荧光标记，在芯片上与探针杂交；然后通过激光共聚光共聚焦显微镜等对芯片进行扫描，并配合计算机系统进行分析，从而快速、准确地得出所需信息。只需要一次实验，DNA芯片便能够将成千上万的基因表达图谱记录下来。目前基因芯片包括两种模式：一是将靶DNA固定于支持物上，适合于大量不同靶DNA的分析；二是将大量探针分子固定于支持物上，适合于对同一靶DNA进行不同探针序列的分析。第十一章基因定位一、名词解释基因定位：是指用一定的方法将基因确定到染色体的实际位置。遗传图：又称遗传连锁图，是以研究家族的减数分裂来了解两个基因分离趋势为基础，从而确定基因在染色体上的相对位置的图谱。它是以基因之间的重组率为依据来表明基因之间的连锁关系和相对距离，以厘摩（cM）为单位，两个基因间有1%的重组率即为1cM。物理图：表示不同基因在染色体上的实际距离，彼此之间的距离以物理长度为单位，如染色体显带技术显示的带区、核苷酸对的数目等。体细胞杂交：又称细胞融合，是将两个或两个以上同种或异种细胞在体外合并成一个新细胞的过程。放射杂种：是用含有经射线照射随机切割的人染色体片段的细胞与啮齿类细胞融合产生的杂种细胞。原位杂交：用核酸探针通过分子杂交检测细胞中或染色体上特异的核酸序列的方法称为原位杂交。荧光原位杂交：用荧光物质标记探针进行的原位杂交称为荧光原位杂交。二、问答题1.运用基因剂量效应法进行基因定位的基本原理是什么？答一些基因表达产物的量与基因拷贝数成正比，即表现出明确的基因剂量效应。基因剂量效应法是利用某一基因产物的量与特定染色体或染色体片段拷贝的数目呈明显的比例变化，将这一基因定位到该特定染色体或染色体片段上。例如，如果发现某酶在某染色体三体和该染色体一片段的部分三体中活性与正常细胞的酶活性之比为3:2左右，而该酶在该染色体片段的部分单体中这一比值为0.50左右，就可将编码这一酶的基因初步定位到该染色体的这一片段上。为什么运用体细胞杂交法能够进行基因定位？答体细胞杂交又称细胞融合，是将两个或两个以上同种或异种细胞在体外合并成一个新细胞的过程。人的体细胞与小鼠等啮齿类的体细胞融合后形成的杂种细胞在培养过程中，随着细胞分裂，小鼠等啮齿类细胞的染色体能保留不变，而人细胞来源的染色体由于不明的原因逐渐随机丢失。经过若干代后，杂种细胞不再丢失染色体。此时的杂种细胞包含着小鼠等啮齿类的全套染色体和人的一部分染色体，甚至一条。这样就可能把人基因的性状与保留在杂种细胞中的某一特定的人染色体联系起来，进而把基因定位在染色体上。克隆嵌板的建立使得用体细胞杂交法进行基因定位更为实用。当某几个杂种细胞克隆所含有的人的染色体包括了22条常染色体、X染色体和Y染色体，由于不同杂种细胞克隆中在人染色体的保留或丢失方面往往有重叠，这几个杂种细胞克隆就构成了一个克隆嵌板。待定位的基因的性状出现于这几个杂种细胞克隆的一部分克隆，而在另一部分克隆中不出现，通过基因的性状的出现与染色体存在与否之间关系的比较分析，就可能将基因定位在特定的染色体上。放射杂种分析使基因定位更为精细。放射杂种是用含有经射线照射随机切割的人染色体片段的细胞与啮齿类细胞融合产生的杂种细胞。与啮齿类细胞融合产生放射杂种后，再用上述方法进行试验，将染色体的某一区段的有或无与某个基因的性状的存在或不存在联系起来，就可以将该基因定位于特定染色体的某一区段上。另外，两个基因的性状在同一杂种细胞克隆中同时出现的频率取决于它们原来在人染色体上距离的远近，距离越近，被射线随机切割分离的可能性越小，越可能位于同一片段中；反之亦然。这样就可以提供基因间相互位置的信息，非常有助于基因定位。运用荧光原位杂交进行基因定位的基本程序是什么？3.答用荧光物质标记探针进行的原位杂交称为荧光原位杂交。运用荧光原位杂交进行基因定位的基本程序如下。①染色体标本和探针的制备。常取外周血制备人类外周血淋巴细胞染色体玻片标本。根据标记物的不同，探针的标记可分为直接标记和间接标记。直接用罗丹明或异硫氰酸荧光素等荧光物质标记核酸的方法为直接标记，杂交后可直接观察到荧光信号；用生物素或地高辛等半抗原标记为间接标记，杂交后需通过免疫荧光抗体检测以观察到荧光信号。②染色体DNA和探针的变性。以使染色体DNA和探针均成为单链。③探针与染色体标本杂交。将变性探针加到变性的染色体玻片标本上在一定条件下进行杂交反应。④洗片。将杂交后的玻片标本在适当的洗涤剂中洗涤以洗去未杂交上的探针。⑤杂交结果的检测和分析。探针若是直接标记的玻片标本，经适当染料复染后可直接用荧光显微镜观察；探针若是间接标记的，经免疫荧光显色、复染后用荧光显微镜观察。对杂交信号进行统计分析，染色体上杂交信号出现频率最高的部位就是所要定位的基因所在的位置。第十二章人类基因组一、人类基因组与基因组学人类基因组是指人的所有遗传信息的总和。人类基因组包括两个相对独立而又相互关联的基因组：核基因组与线粒体基因组。如果不特别说明，人类基因组是指核基因组。人类核基因组的遗传信息总和包括24条不同染色体，即1~22号常染色体，加上X和Y染色体两种性染色体，组成这24条染色体的为24个线性DNA分子，包括决定人类所有性状的3~4万个基因。人类基因组学是研究基因组的科学。它的研究对象包括所有的基因与非基因序列，在整个基因组层次上，总体研究某一物种的所有基因的结构与功能，以及所有物种细胞的基因组在结构与功能上的异同与关系。二、人类基因组计划人类基因组计划是一项国际性的研究课题，目的是描绘人类基因组图谱。该项目由美国能源部和国立卫生院草拟和筹资，并在1990年正式启动。其目标是通过以美国为主的全球性的国际合作，在大约15年的时间里完成人类24条染色体的基因组作图和DNA全长序列分析，进行基因的鉴定和功能分析。（一）人类结构基因组学遗传图谱遗传图谱又称连锁图，是指基因或DNA标志在染色体上的相对位置与遗传距离。遗传距离通常由基因或DNA片断在染色体交换过程中分离的频率厘摩（cM）来表示。1cM表示每次减数分裂的重组频率为1%。厘摩值越高表明两点之间距离越远，厘摩值越低表示两点间距离越近。物理图谱物理图谱是指DNA序列上两点的实际距离，是以已定位的DNA序列作为标志，以DNA实际长度（bp、kb、Mb）为图距进行基因作图。物理图谱反映的是DNA序列上两点之间的实际距离，而遗传图谱则反映这两点之间的连锁关系。3.转录图转录图是以表达序列标签（EST）为标志绘制的图谱。人类基因组中的基因数目约有3〜4万个。其转录产物mRNA正不断地被测序成EST，在EST图谱的基础上，测序的结果就是STS，经综合可参与组成人类基因组序列序列图序列图即分子水平的最高层次的、最详尽的物理图。测定的总长度约为1m，由30亿核苷酸组成的序列图是人类基因组计划中最为明确、最为艰巨的任务。基因鉴定确定每一个基因，研究它的结构、特性和功能是人类基因组计划的另一个重要内容。通过对人类基因组全部DNA序列的测定，可以利用数据库比对找出分布在DNA两条互补链上所有可能编码蛋白质的基因。第十三章遗传病的诊断一、名词解释限制性内切酶：能特异性地识别和切割特异的核苷酸序列，将双链DNA切割成较小的片段的核酸内切酶称为限制性内切酶。限制性内切酶是基因工程和基因诊断操作中最重要的一类工具酶。探针：是一段与目的基因或DNA互补的并有检测标记的特异核苷酸序列；其范围可以包括整个基因，也可以仅仅是基因的一部分；按其来源分为基因组探针、cDNA探针和寡核苷酸探针。现症病人诊断：是在遗传病患者表现出一系列临床症状后进行的诊断。系谱分析：根据绘制的系谱图进行回顾性分析，以确定所发现的某一特定的性状或疾病可能的遗传方式，从而对家系中其他成员的发病情况做出预测。基因诊断：利用DNA分析技术直接从基因水平检测遗传病的基因缺陷而做的诊断。症状前诊断：是在症状出现之前用一定的诊断方法确认其是否具有遗传性异常。单体型：一条染色体上两个或两个以上的基因座位的连锁组合状态称为单体型。DNA多态性：等位基因或DNA等位片段存在两种或两种以上形式，但不影响基因功能，这种现象称为DNA多态性。RT-PCR：是以mRNA为模板，经逆转录酶作用合成cDNA，再通过PCR扩增合成大量的cDNA的过程。连锁不平衡：是指同一染色体上不同基因座的非等位基因连锁构成单体型的实际频率与预期频率(由相应基因的基因频率推定)不一致的现象。Amp-LFP连锁分析法：小卫星DNA和微卫星DNA的长度多态性可以通过PCR扩增后电泳来检出，并用于致病基因的连锁分析，这种诊断方法称为Amp-LFP连锁分析法。多态性信息量：是指某一家系可以利用多态性作为遗传标志进行基因连锁分析的概率，就整个群体而言，它是指在群体中，利用这些多态性位点连锁分析进行基因诊断的诊断率。DNA单链构象多态性：是指单链DNA由于碱基序列的不同引起的构象差异，在非变性聚丙烯酰胺凝胶中表现为电泳迁移率的差别。限制性片段长度多态性：是指由于限制酶位点多态性所致的限制性片段长度多态性。四、问答题1.了解遗传病患者的婚姻史及生育史时应着重了解哪些方面的情况？答了解婚姻史时应着重了解婚龄、婚次、配偶健康状况以及是否近亲婚配；了解婚姻史及生育史时应着重了解生育年龄、子女数目及健康状况，有无流产、死产、早产及新生儿死亡史以及有无产伤、窒息，妊娠早期有无病毒性疾病和接触致畸因素。试述遗传病临床诊断的一般过程及每一过程要注意的问题。答遗传病的临床诊断与普通疾病的诊断步骤基本相同，包括听取病人的主诉，询问病史以及查体。(1)病史询问与调查：在进行遗传病诊断时，除了解一般病史外，还应着重了解病人的家族史、婚姻史和生育史。①家族史：家族史即整个家系患同种疾病的历史。家族史应能充分反映患者父系和母系各家族成员的发病情况。要保证所采集的家族史是准确全面的，就必须在采集病史时注意患者或代述人的文化程度、记忆能力、判断能力和精神状态等是否影响到叙述的准确性和全面性。②婚姻史：着重了解婚龄、婚次、配偶健康情况以及是否近亲结婚。③生育史：着重了解生育年龄、子女数目及健康状况，有无流产、死产、