34例苯妥英钠血药浓度监测及影响因素分析

34例苯妥英钠血药浓度监测及影响因素分析

监测治疗药物浓度是临床药物的重要组成部分之一。这是提高临床药物治疗效果、保障用药安全的重要手段。它在减少药物来源疾病的发生方面发挥着重要作用。苯妥英钠(phenytoinsodium)为二苯乙内酰脲的钠盐,作为最常用的抗癫痫(Epilepsy,EP)药已有半个多世纪的历史。苯妥英钠对癫痫大发作和局限性发作疗效佳,其有效血药浓度为10μg·mL-1～20μg·mL-1。通常认为癫痫发作频率可随血药物浓度增加而减少,但苯妥英钠的服药剂量和血药浓度呈非线性关系,其治疗剂量与中毒剂量接近,个体差异大,为了提高用药的安全性和有效性,对其进行血药浓度监测。1年龄及年龄分布嘉兴市第二医院临床病例34例,其中男20例,女14例,年龄为3～83岁,其中年龄20岁以下4例,21～50岁16例,50岁以上14例,平均年龄45岁。治疗用苯妥英钠由江苏永大药业有限公司生产,规格为0.1g。3癫痫中主反应及运动情况有效血药浓度10～20μg·mL-1,超过20μg·mL-1以上就可发生毒性症状,一般来说,20μg·mL-1以上眼球震颤;25～30μg·mL-1时出现共济失调、复视等;40μg·mL-1以上出现困倦;超过50μg·mL-1,昏睡;70μg·mL-1以上意识障碍,且频率增加;100μg·mL-1以上角弓反张,除神经毒性外,有些患者糖代谢异常。但据报道因个体差异大,有的低于10μg·mL-1时就可使癫痫发作控制;有的超过25μg·mL-1以上也无明显中毒症状。4血药浓度分布情况在接受监测的34例(58次)中,血清浓度低于10μg·mL-1的有35次,10～20μg·mL-1的11次,大于20μg·mL-1的12次。结果显示血药浓度在治疗临床治疗窗的比例相对较低,而血药浓度低于临床治疗窗的比例相对较高。结果还表明老年人的血药浓度普遍偏低。例,张某,男,83岁,癫痫患者,进行17次血药浓度监测,其中只有两次在有效血药浓度范围内,13次监测结果都偏低。苯妥英钠的有效血药浓度为10μg·mL-1～20μg·mL-1,但临床血药浓度监测结果显示在低于该范围浓度也能有效控制癫痫症状。苯妥英钠血药浓度监测结果(见表1)。直观图(见图1)。在同一人的多次血药浓度监测中,血药浓度结果相差较大。结果(见表2)。5个体药动学参数患者血药浓度出现不同情况的偏高或偏低,与多方面的因素相关。本次研究的数例病例中苯妥英钠血药浓度普遍偏低。苯妥英钠的个体药动学参数差异大,年龄、食物、肝肾功能、遗传因素乃至烟、酒、患者面临的环境因素(如化学气体)等均会使药物在体内的药代动力学(pharmacokinetic,PK)或药物效应(pharmacodynamics,PD)发生改变。本次实验结果还显示在同一病例中,多次血药浓度监测的结果偏差较大与多方面因素有关。5.1给药浓度偏差的一般因素5.1.2苯妥英钠的血药浓度一般来说,男性肌肉含量较多,女性脂肪含量偏高,这就使进入体内的药物与蛋白的结合率产生了差异。而女性的特殊生理周期也会影响苯妥英钠的血药浓度。据潘松青,卢祖能等实验报道,月经期苯妥英钠清除能力大于排卵期,这与Shavit等的报道相似。此因素可使血药苯妥英钠浓度偏低。5.1.3临床病例的d-1和d-1对临床病例适当单次给药的d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d-1d由于苯妥英钠的药理特殊性,为避免中毒事件的发生,在本文所提及的临床病例中大多给予150mg·d-1～300mg·d-1。这也是导致血药苯妥英钠偏低的因素之一。5.1.4治疗大/小时药由文献资料提供的图例(见图2)显示苯妥英钠早晨7∶00时用药达峰时间晚,消除快,t1/2短,K值大,而晚上服药则正好相反,消除慢,维持时间长。故应考虑早晨和晚上服药剂量有所不同。5.1.5肝药酶的影响苯妥英钠为肝药酶诱导剂,能诱导肝药酶,促使药酶的活性和数量提高,加速代谢,使血药浓度下降,作用与毒性都下降。5.1.6患者的药物依赖血药浓度偏低的患者普遍存在服药依从性差,常忘服、漏服或私自停服。5.1.7病理生理因素在病理状态下,机体功能普遍下降,使得苯妥英钠代谢减慢,血药浓度相对上升。病理因素中肝脏疾病可使游离型的PHT浓度增加,诱发PHT中毒;发热可增加PHT代谢,从而降低其血药浓度。所以在临床用药时要时刻充分考虑机体的生理状态,及时调整用药剂量,以免血药浓度过高引起中毒现象。5.1.8同时给药5.2术后苯妥英钠血药浓度的影响5.3抗癫痫药的应用服药周期对血药浓度的影响苯妥英钠T1/2平均为22h,但差异范围很大(7～42h),长期服用苯妥英钠者,T1/2可为15～95h不等,甚至更长。故长期用药可相对提高苯妥英钠的血药浓度。综上所述,血药苯妥英钠浓度是由多方面因素所影响。在临床用药时,为保证用药的安全性、有效性应从小剂量开始用药,充分考虑病患的个体生理因素。注意合并用药对症状的控制及可能发生的毒副作用的增加。充分尊重病人对自身疾病的知情权,并通过指导使病人了解按时服药的重要性,提高病人服药的依从性。通过血药苯妥英钠浓度的监测更好的控制病情。在临床治疗的病例中,苯妥英钠用于预防颅脑术后癫痫的有4例。幕上开颅手术后癫痫的发生率为3%～37%,多发生在术后1周内,常加重脑水肿而影响病人的预后,甚至危及病人生命。病理类型影响术后癫痫的发生率,如脑膜瘤脑脓肿、大脑中动脉动脉瘤、脑内血肿等术后癫痫发生率高。故临床上可采用苯妥英钠等抗癫痫药预防术后癫痫的发作。临床术后口服苯妥英钠血药浓度监测结果(见表3)。5.1.1卡马西平和苯妥英钠的合并用药分析儿童患者药物代谢酶系统发育不完全,代谢能力差,血药浓度易偏高,引起毒副反应。如本次研究中有一病例为3岁儿童,女,血药浓度监测结果为26.57μg·mL-1,高于临床治疗窗,一般可引起眼球震颤,出现共济失调、复视等不良反应。老年患者机体对抗EP药的肾清除率、肝消除作用减低,使血药浓度相对提高。故应对特殊人群从低剂量开始,谨慎用药,观察其临床效应,避免毒副反应的发生。丙戊酸钠(sodiumvalproate,VPA)是临床一线广谱抗癫痫药物,对全身性癫痫的失神发作、肌阵挛发作和强直-阵挛发作有效,对单纯性或复杂性部分性发作也有一定疗效,并可用于其他抗癫痫药无效的混合类型发作。VPA血浆蛋白结合率85%～95%,与苯妥英钠合用竞争蛋白结合部位,使后者游离浓度增高。苯妥英钠又重新分布到组织中去,增加了苯妥英的清除率而使苯妥英血浆总浓度下降,而游离水平相对不变。卡马西平对精神运动性发作最有效,对大发作、局限性发作和混合型癫痫也有效。能减轻精神异常,对伴有精神症状的癫痫尤为适宜。本次研究中有两例病患分别合并服用卡马西平,结果血药浓度均出现不同程度的偏高。例,杨某,男,14岁,患癫痫,合并服苯妥英钠200mg·d-1,卡马西平200mg·d-1,血药苯妥英钠浓度为45.11μg·mL-1。胡某,女,75岁,患癫痫,合并服用苯妥英钠300mg·d-1,得理多(卡马西平)400mg·d-1,血药苯妥英钠浓度为40μg·mL-1。与文献所述“口服卡马西平(得理多)后,苯妥英钠的血浆浓