顺铂药品说明书

顺铂药物阐明书顺铂，又名顺式-二氯二氨合铂，是一种含铂的抗癌药物，呈橙黄色或黄色结晶性粉末，微溶于水、易溶于二甲基甲酰胺，在水溶液中可逐渐转化成反式和水解。临床上对卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤均能显示疗效。一、化合物简介1.基本信息中文名称：顺铂中文别名：顺-二氯二氨合铂英文名称：cisplatinCAS号：15663-27-1MDL号：MFCD00011623EINECS号：239-733-8RTECS号：TP2455000PubChem号：24871609分子式：PtCl2(NH3)2分子量：300.05PSA：52.04000LogP：1.595902.物化性质外观与性状：橙黄色或黄色结晶性粉末；密度：3.7g/立方厘米；熔点：270ºC；稳定性：稳定。与氧化剂、铝、抗氧化剂不相容储存条件：储存在阴凉、干燥、通风良好的地方，远离不相容的物质。毒房上锁了。保持容器密闭。.3.安全信息符号：GHS05GHS06GHS08信号词：危险危害申明：H300；H318；H350警示性申明：P201；P264；P280；P301+P310；P305+P351+P338；P308+P313包装等级：II危险类别：6.1(a)海关编码：危险品运送编码：UN1851/3288WGKGermany：3危险类别码：R45；R25；R41安全阐明：S53；S26；S39；S45RTECS号：TP2455000危险品标志：T4.计算化学数据（1）.疏水参数计算参照值（XlogP）：无（2）.氢键供体数量：2（3）.氢键受体数量：4（4）.可旋转化学键数量：0（5）.互变异构体数量：（6）.拓扑分子极性表面积（TPSA）:2（7）.重原子数量：5（8）.表面电荷：0（9）.复杂度：0（10）.同位素原子数量：0（11）.确定原子立构中心数量：0（12）.不确定原子立构中心数量：0（13）.确定化学键立构中心数量：0（14）.不确定化学键立构中心数量：0（15）.共价键单元数量：55、合成措施由四氯铂酸钾与氯化铵、氨水络合制得。6、用途该品能与DNA结合，引起交叉联结，从而破坏DNA的功能，并克制细胞有丝分裂，为一种细胞非特异性药物。该品抗瘤谱较广，用于头颈部鳞癌、卵巢癌、胚胞性癌、精原性细胞瘤、肺癌、甲状腺癌、淋巴肉瘤及网状细胞肉瘤等。7、安全术语S53：防止接触，使用前须获得尤其指示阐明。S26：不慎与眼睛接触后，请立即用大量清水冲洗并征求医生意见。S39：戴护目镜或面具。S45：若发生事故或感不适，立即就医(也许的话，出示其标签)。8、风险术语R45：也许致癌。R25：吞食有毒。R41：对眼睛有严重伤害。二、药典原则1.来源（名称）、含量（效价）本品为(Z)-二氨二氯铂。按干燥品计算，含PtCl2(NH3)2应为98.0%～102.0%。2.性状本品为亮黄色至橙黄色的结晶性粉末；无臭。本品在二甲基亚砜中易溶，在二甲基甲酰胺中略溶，在水中微溶，在乙醇中不溶。3.鉴别（1）取本品约5mg，加硫酸1mL后，即显灰绿色。（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。（3）取本品，加0.9%氯化钠溶液制成每1mL中约含1mg的溶液，照紫外－可见分光光度法（药典二部附录ⅣA）测定，在301nm的波长处有最大吸取，在247nm的波长处有最小吸取。（4）本品的红外光吸取图谱应与对照的图谱（《药物红外光谱集》297图）一致。4.检查含铂量：取本品约0.5g，精密称定，照炽灼残渣检查法（药典二部附录ⅧN，但不加硫酸），在400℃炽灼至恒重，所得残渣重量即为供试量中具有铂的重量。按干燥品计算，含铂量应为64.6%～65.4%。含氯量：取本品30mg，精密称定，照氧瓶燃烧法（药典二部附录ⅦC）进行有机破坏，用氢氧化钠试液20mL为吸取液，俟燃烧完毕后，强力振摇数分钟，用少许水冲洗瓶塞及铂丝，洗液并入吸取液中，加溴酚蓝指示液1滴，滴加稀硝酸至溶液变为黄色，再加稀硝酸1mL、乙醇20mL与1%二苯偕肼的乙醇溶液5滴，用硝酸汞滴定液（0.025mol/L）滴定，近终点时强力振摇，继续滴定至溶液显淡玫瑰红色，并将滴定的成果用空白试验校正。每1mL硝酸汞滴定液（0.025mol/L）相称于1.773mg的氯（Cl），含氯量应为23.0%～24.3%。溶液的澄清度：取本品20mg，加0.9%氯化钠溶液20mL溶解后，溶液应澄清。酸度:取溶液的澄清度项下的溶液，依法测定（药典二部附录ⅥH），pH值应为5.0～7.0。有关物质：避光操作。取本品，加0.9%氯化钠溶液溶解并稀释制成每1mL中约含0.2mg的溶液，作为供试品溶液（临用新制）精密量取1mL，置50mL量瓶中，用0.9%氯化钠溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20μL注入液相色谱仪，调整检测敏捷度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的15%。再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，相对保留时间约为0.87的杂质峰面积乘以0.569后不得不小于对照溶液主峰面积的0.5倍（1.0%），相对保留时间约为1.2的杂质峰面积乘以1.356后不得不小于对照溶液的主峰面积（2.0%），其他杂质峰面积的和不得不小于对照溶液主峰面积的0.25（0.5%）。干燥失重：取本品约0.1g，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（药典二部附录ⅧL）。5.含量测定照高效液相色谱法（药典二部附录ⅤD）测定。（1）色谱条件与系统合用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.003mol/L庚烷磺酸钠的0.9%氯化钠溶液为流动相；检测波长为220nm。理论板数按顺铂峰计算不低于3000，顺铂峰与相邻杂质峰的分离度应符合规定。（2）测定法：避光操作。取本品适量，精密称定，加0.9%氯化钠溶液溶解并定量稀释制成每1mL中约含40μg的溶液，精密量取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另取顺铂对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。三、化合物药物阐明1、药理作用顺铂，是目前常用的金属铂类络合物，在分子中铂原子对其抗肿瘤作用有重要意义。但只有顺式才故意义，反式无效。可与DNA链交叉连接，显示出细胞毒作用。溶解后在体内无需载体转运，即可通过带电的细胞膜。由于细胞内氯离子浓度低(4mmol/L)，氯离子为水所取代，电荷呈阳性，具有类似烷化剂双功能基团的作用，可与细胞核内DNA的碱基结合，形成三种形式的交联，导致DNA损伤，破坏DNA复制和转录，高浓度时也克制RNA及蛋白质的合成。顺铂具有抗癌谱广、乏氧细胞有效、作用性强等长处，已普遍用于治疗睾丸癌、卵巢癌、子宫癌、膀胱癌、颈部癌、前列腺癌、脑癌等，疗效明显。但顺铂用于治疗癌有一定的毒性，会引起副作用，因此需要不停寻找毒性较小而临床效果与顺铂相近的类似物。迄今各国科学家已合成并检查了数千种与顺铂有关的金属配合物，研制出以碳铂为代表的第二代抗癌铂配合物。第三代抗癌金属配合物也已发现，以二氯茂钛为代表。这些化合物从化学角度上与顺铂无关，但它们对顺铂治疗效果不大的某些癌变有很好的效果，且不伤害肾功能。目前这一领域仍在继续进行大量研究，着重在分子水平上探索金属配合物抗癌活性的机理。中国已生产商品顺铂和开展这方面的研究工作。顺铂属于细胞周期的非特异性药物，具有细胞毒性，由于癌细胞较正常细胞的增殖和合成更为迅速，癌细胞对本品的细胞毒性作用就更为敏感，可克制癌细胞DNA复制过程，并损伤其细胞膜上的构造，有较强的广谱抗癌作用。用于卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌等泌尿生殖系统恶性肿瘤，有很好疗效。与长春新碱、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶联用，对恶性淋巴瘤、乳腺癌、头颈部鳞癌、甲状腺癌成骨肉瘤等均能显效。顺铂配合放疗治疗晚期非小细胞肺癌、鼻咽癌、食管癌等疗效突出，对肝癌和软组织肉瘤也有一定疗效。顺铂为强蓄积性药物，易产生肾毒性，消化道反应较常见，部分患者出现粒细胞减少，但停药后7～14天内可恢复。此外，本品对DNA的损伤尚有也许在核内或细胞表面变化其抗原性，使本来隐蔽的表面抗原暴露，刺激抗体的免疫克制而发挥其细胞毒作用。2、毒理研究（1）.生殖毒性本品孕妇应用可导致胎儿损害。小鼠试验中本品体现出致畸性和胚胎毒性。若妊娠期间应用，或给药期间发现怀孕，应告之患者其对胎儿的潜在危害性。应劝说有生育也许的妇女防止怀孕。有报道在人乳汁中检测到本品，提议母亲应用本品时中断授乳。（2）.遗传毒性本品在细胞试验中体现出致突变性，使组织培养的动物细胞出现染色体畸变。（3）.致癌毒性进行了BDIX（共50只）给药的致癌性试验，本品腹腔给药3周，1mg/kg/周，成果初次给药的455天内，33只动物死亡，其中13只死于恶性肿瘤；12只白血病，1只为肾肝脏纤维肉瘤。3、药动学[体内过程]DDP口服无效，静脉注射后开始在肝、肾、大小肠及皮肤中分布最多，18～24小时后肾内积蓄最多，而脑组织中至少。在血浆中消失迅速，呈双相型。开始血浆半衰期为25～49分钟，分布后血浆半衰期为55～73小时。静脉注射后1小时血浆含量为10%左右，90%与血浆蛋白等大分子结合。排泄较慢，1日内尿中排出19%～34%，4日内尿中仅排出25%～44%，但在全剂量注入后的5日内，仅有27%～43%的顺铂排出体外；胆道或肠道排出甚少，腹腔给药时腹腔器官的药物浓度相称于静脉给药的2.5～8倍，这对卵巢癌等治疗有增效作用。4、适应症小细胞与非小细胞肺癌、睾丸癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、肉瘤、头颈部肿瘤及多种鳞状上皮癌和恶性淋巴瘤的治疗。5、临床应用DDP具有抗癌谱广、作用强、与多种抗肿瘤药有协同作用、且无交叉耐药等特点，为目前联合化疗中最常用的药物之一。（1）生殖系统肿瘤：对卵巢癌及睾丸癌疗效明显。DDP与ADM的联合化疗可使40%以上的卵巢癌获得很好疗效；DDP与BLM、VLB的联合化疗，对非精原细胞睾丸癌的有效率与治愈率分别到达80%和60%。亦可用于绒癌、宫颈癌等其他生殖系统肿瘤。（2）头颈部癌：鼻咽癌、甲状腺癌、喉癌等。（3）对膀胱癌、肺癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、肾细胞癌、前列腺癌、软组织肉瘤、恶性黑色素瘤也有一定疗效。（4）其他：恶性胸腹水；与放疗并用，有放射增敏作用。为治疗多种实体瘤的一线用药。与VP－16联合（EP方案）为治疗SCLC或NSCLC一线方案，联合MMC、IFO（IMP方案），或NVB等方案为治疗NSCLC常用方案，以DDP为主的联合化疗亦为晚期卵巢癌、骨肉瘤及神经母细胞瘤的重要治疗方案，与ADM、CTX等联用对多部位鳞状上皮癌、移行细胞癌有效，如头颈部、宫颈、食管及泌尿系肿瘤等。“PVB”（DDP、VLB、BLM）可治疗大部分IV期非精原细胞睾丸癌，缓和率50%～80%。此外，本品为放疗增敏剂，国外广泛用于IV期不能手术的NSCLC的局部放疗，可提高疗效及改善生存期。6、禁忌对顺铂和其他含铂制剂过敏者、怀孕、哺乳期、骨髓机能减退、严重肾功能损害、失水过多、水痘、带状疱疹、痛风、高尿酸血症、近期感染及因顺铂而引起的外周神经病等患者禁用。7、使用方法用量静脉注射或静脉滴注：每次20～30mg，或20mg/m2，溶于生理盐水20～30mL中静脉注射，或溶于5%葡萄糖注射液250～500mL中静脉滴注，在第1天和第8天使用为1个周期，一般3～4周反复，可间断用药3～4个周期。大剂量：80～120mg/m2，每3周1次，同步注意水化，使患者尿量保持在～3000mL，也可加用甘露醇利尿。胸腹腔注射：胸腔7～10日1次，每次30～60mg。腹腔每次100～160mg。动脉注射：每次20～30mL，中由插管推注，连用5日为1周期，间隔3周可反复。动脉灌重视要用于头颈部肿瘤。8、不良反应（1）.肾脏毒性：单次中、大剂量用药后，偶会出现轻微、可逆的肾功能障碍，可出现微量血尿。多次高剂量和短期内反复用药，会出现不可逆的肾功能障碍，严重时肾小管坏死，导致无尿和尿毒症。（2）.消化系统：包括恶心、呕吐、食欲减低和腹泻等，反应常在给药后1～6小时内发生，最长不超过24～48小时。偶见肝功能障碍、血清转氨酶增长，停药后可恢复。（3）.造血系统：体现为白细胞和（或）血小板的减少，一般与用药剂量有关，骨髓克制一般在3周左右达高峰，4～6周恢复。（4）.耳毒性：可出现耳鸣和高频听力减低，多为可逆性，不须特殊处理。（5）.神经毒性：多见于总量超过300mg/m2的患者，周围神经损伤多见，体现为运动失调、肌痛、上下肢感觉异常等；少数病人也许出现大脑功能障碍，亦可出现癫痫，球后视神经炎等。（6）.过敏反应：如心率加紧，血压减少、呼吸困难、面部水肿、变态性发热反应等，都也许出现。（7）.其他：高尿酸血症：常出现腿肿胀和关节痛。血浆电解质紊乱：低镁血症、低钙血症、肌肉痉挛。心脏毒性：少见心率失常、心电图变化、心动过缓或过速、心功能不全等。免疫系统：会出现免疫克制反应。牙龈变化：牙龈会有铂金属沉积。患者接受动脉或静脉注射的肢体也许出现局部肿胀。疼痛、红斑及皮肤溃疡、局部静脉炎等少见。也有也许出现脱发、精子、卵子形成障碍和男性乳房女性化等现象。继发性非淋巴细胞性白血病的出现与顺铂化疗使用有关。血管性病变，如脑缺血、冠状动脉缺血、外周血管障碍类似Ravnaud综合征等副作用少见，但也许与顺铂使用有关。四、注意事项1、使用（1）在运用较大剂量（80~120mg/m2）时，必须同步进行水化和利尿。所谓水化疗法即水化、利快活与增长尿中氯量，以减少肾脏毒性的一种治疗措施。一般在大剂量DDP给药前先给生理盐水或葡萄糖溶解1000mL加氯释后滴注。DDP用生理盐水200mL稀释后滴注。DDP给药前，一次给20%甘露醇125mL，DDP滴完后再用125mL，以到达利尿之目的。一般每日液体总量3000～4000mL，输液从DDP给药前6～12小时开始，持续至DDP滴完后6小时为止；有的大剂量DDP一次给药，则持续输液3日，输液中根据尿量，每次给速尿40mg静脉冲入。（2）为减轻毒副作用，用药期间尚应多饮水；用药前宜选用各类止吐药；同步备用肾上腺素、皮质激素、抗组织胺药，以便急救使用；用DDP后可肌肉注射安钠咖以巩固疗效。（3）在用药前、中、后均应监测血、尿及肝肾功能。其停药指片为：白细胞<3.5x109/L，血小板<75x109/L持续性恶心，呕吐；初期肾脏毒性如尿中白细胞10、红细胞10、管型5/高倍视野以上者；血清肌酐>186～351mmol/L者；过敏反应；在用药过程中发既有肾病史、肾功能不良及患有中耳炎的患者。若血清肌酐、尿素氮、白细胞、血小板等恢复到正常水平，一般状况良好，则可反复用药。（4）本品可减少BLM的肾排泄而增长其肺毒性；与氨基甙类抗生素合用可发生致命的肾衰，并也许加重耳的损害；抗级别织胺药、吩噻嗪类等也许会掩盖DDP的耳毒性。（5）DDP在生理盐水中溶解较慢，可加温30℃左右振荡助溶，也可选用溶液制剂。2、下列患者用药尤其谨慎：即往有肾病史、造血系统功能不全、听神经功能障碍、用药前曾接受其他化疗或放射治疗、及非顺铂引起的外周神经炎等。3、治疗前后，治疗期间和每一疗程之前，应作如下检查：肝、肾功能、全血计数、血钙以及听神经功能、神经系统功能等检查。此外，在治疗期间，每周应检查全血计数。一般需待器官功能恢复正常后，才可反复下一疗程。4、化疗期间与化疗后，男女病人均需严格避孕。治疗后若想怀孕，需事先进行遗传学征询。5、顺铂也许影响注意力集中、驾驶和机械操作能力。6、本品应防止接触铝金属（如铝金属注射针器等）。7、在化疗期间与化疗后，病人必需饮用足够的水份。五、孕妇及哺乳期妇女用药本品孕妇应用可导致胎儿损害，有报道在人乳汁中检测到本品，故提议哺乳期妇女应用本品时中断授乳。孕妇禁用。六、药物互相作用1、与秋水仙碱、丙磺舒或磺吡酮（sulfinpyrazone）合用时，由于顺铂也许提高血液中尿酸的水平，必须调整其剂量，以控制高尿酸血症与痛风。2、抗组胺药、酚噻嗪类药或噻吨类药（thioxanthene）与顺铂合用，也许掩盖耳毒性的症状，如耳鸣、眩晕等。3、顺铂诱发的肾功能损害可导致博来霉素（甚至小剂量）的毒性反应。4、与多种骨髓克制剂或放射治疗同用，可增长毒性作用，用量应减少。5、青霉胺或其他的蝥合剂、会减弱顺铂的活性。故本品不应与蝥合剂同步应用。6、与异环磷酰胺合用，会加重蛋白尿，同步有也许会增长耳毒性。7、顺铂化疗期间，由于其他具有肾毒性或耳毒性药物（例如头孢菌素或氨基甙类）会增长顺铂的毒性，需防止合并使用。禁用诸如速尿等利尿剂以增长尿量。8、病人接受顺铂化疗后至少三个月，才可接受病毒疫苗接种。七、制剂规格注射剂：10mg/支，20mg/支，30mg/支，50mg/支。八、药物过量药物剂量超过120mg/m2，其毒性增长，尤其是肾毒性、骨髓毒性。九、贮藏遮光，密闭室温保留。十、物质毒性 播报编号毒性类型测试措施测试对象使用剂量毒性作用1急性毒性静脉注射成年男性2140μg/kg/5D-I1.肾、输尿管和膀胱毒性——肾小管发生变化（包括急性肾功能衰竭，急性肾小管坏死）2急性毒性静脉注射人类1500μg/kg/6D-I1.耳毒性——视力变化2.肾、输尿管和膀胱毒性——肾功能下降3.血液毒性——骨髓发生变化3急性毒性静脉注射人类500μg/kg/13D-I1.肾、输尿管和膀胱毒性——肾小管发生变化（包括急性肾功能衰竭，急性肾小管坏死）2.肾、输尿管和膀胱毒性——肾功能下降3.血液毒性——其他变化4急性毒性静脉注射人类2500μg/kg1.行为毒性——出现幻觉，感知扭曲2.胃肠道毒性——恶心、呕吐3.肾、输尿管和膀胱毒性——肾功能下降5急性毒性静脉注射人类72mg/kg/25D-I1.胃肠道毒性——恶心、呕吐6急性毒性Intradermal人类40ng/kg1.皮肤和附件毒性——对皮肤有刺激性（局部暴露后）2.皮肤和附件毒性——皮肤腐蚀（局部暴露后）7急性毒性肠外成年男性2140μg/kg/5D-I1.肾、输尿管和膀胱毒性——肾小管发生变化（包括急性肾功能衰竭，急性肾小管坏死）8急性毒性未汇报小朋友19200μg/kg/12W-I1.耳毒性——视力变化9急性毒性口服大鼠25800μg/kg1.行为毒性——运动行为发生变化（详细状况详细分析）2.胃肠道毒性——运动过度、腹泻3.血液毒性——正细胞性贫血10急性毒性腹腔注射大鼠6400μg/kg详细作用没有汇报除致死剂量以外的其他值11急性毒性皮下注射大鼠8100μg/kg1.肺部、胸部或者呼吸毒性——紫绀2.胃肠道毒性——运动过度、腹泻3.肾、输尿管和膀胱毒性——尿量增长12急性毒性静脉注射大鼠8mg/kg1.肾、输尿管和膀胱毒性——其他变化13急性毒性肌肉注射大鼠9200μg/kg1.行为毒性——运动行为发生变化（详细状况详细分析）2.胃肠道毒性——运动过度、腹泻3.血液毒性——正细胞性贫血14急性毒性未汇报大鼠>5mg/kg1.肾、输尿管和膀胱毒性——肾小管发生变化（包括急性肾功能衰竭，急性肾小管坏死）15急性毒性口服小鼠32700μg/kg1.肺部、胸部或者呼吸毒性——紫绀2.胃肠道毒性——运动过度、腹泻3.肾、输尿管和膀胱毒性——尿量增长16急性毒性腹腔注射小鼠6600μg/kg详细作用没有汇报除致死剂量以外的其他值17急性毒性皮下注射小鼠13mg/kg详细作用没有汇报除致死剂量以外的其他值18急性毒性静脉注射小鼠11mg/kg详细作用没有汇报除致死剂量以外的其他值19急性毒性肌肉注射小鼠17900μg/kg1.行为毒性——运动行为发生变化（详细状况详细分析）2.胃肠道毒性——运动过度、腹泻3.血液毒性——正细胞性贫血20急性毒性肠外小鼠22mg/kg详细作用没有汇报除致死剂量以外的其他值21急性毒性未汇报小鼠10900μg/kg详细作用没有汇报除致死剂量以外的其他值22急性毒性静脉注射狗2500μg/kg1.胃肠道毒性——其他变化2.肾、输尿管和膀胱毒性——肾小管发生变化（包括急性肾功能衰竭，急性肾小管坏死）3.血液毒性——出现高铁血红蛋白、碳氧血红蛋白23急性毒性静脉注射猴250μg/kg详细作用没有汇报除致死剂量以外的其他值24急性毒性腹腔注射豚鼠9700μg/kg1.耳毒性——视力变化25急性毒性肠外青蛙17mg/kg1.行为毒性——惊厥或癫痫发作阈值受到影响2.肾、输尿管和膀胱毒性——肾小管发生变化（包括急性肾功能衰竭，急性肾小管坏死）26急性毒性静脉注射哺乳动物8mg/kg1.胃肠道毒性——恶心、呕吐27慢性毒性腹腔注射大鼠24mg/kg/3D-I1.肝毒性——其他变化2.肾、输尿管和膀胱毒性——其他变化3.营养和代谢系统毒性——金属离子浓度发生变化28慢性毒性腹腔注射大鼠9mg/kg/5D-I1.胃肠道毒性——其他变化2.生化毒性——克制或诱导其他酶29慢性毒性腹腔注射大鼠22680μg/kg/35D-C1.肾、输尿管和膀胱毒性——膀胱重量发生变化2.内分泌毒性——胸腺重量变化3.血液毒性——正细胞性贫血30慢性毒性腹腔注射大鼠23296μg/kg/26W-C1.肝毒性——肝重量发生变化2.肾、输尿管和膀胱毒性——尿中成分发生变化3.内分泌毒性——胸腺重量变化31慢性毒性腹腔注射大鼠14mg/kg/7D-I1.肾、输尿管和膀胱毒性——肾小管发生变化（包括急性肾功能衰竭，急性肾小管坏死）2.营养和代谢系统毒性——体重下降或体重增长速率下降3.慢性病有关毒性——死亡32慢性毒性腹腔注射大鼠18mg/kg/5W-I1.周围神经毒性——神经或神经鞘构造发生变化2.慢性病有关毒性——死亡33慢性毒性静脉注射大鼠16200μg/kg/26W-I1.心脏毒性——其他变化2.肾、输尿管和膀胱毒性——其他变化3.内分泌毒性——其他变化34慢性毒性腹腔注射大鼠18mg/kg/9W-I1.周围神经毒性——神经或神经鞘构造发生变化35慢性毒性腹腔注射大鼠22800μg/kg/6W-I1.肾、输尿管和膀胱毒性——肾小管发生变化（包括急性肾功能衰竭，急性肾小管坏死）2.血液毒性——骨髓发生变化3.骨骼肌毒性——其他变化36慢性毒性静脉注射大鼠22mg/kg/4W-I1.血液毒性——血清成分发生变化（如TP、胆红素、胆固醇）2.血液毒性——白细胞计数发生变化3.血液毒性——血小板计数发生变化37慢性毒性静脉注射大鼠18mg/kg/20D-I1.肾、输尿管和膀胱毒性——其他变化2.血液毒性——血清成分发生变化（如TP、胆红素、胆固醇）3.生化毒性——克制或诱导过氧化氢酶38慢性毒性腹腔注射小鼠40mg/kg/8W-I1.周围神经毒性——三叉神经感官发生变化2.营养和代谢系统毒性——体重下降或体重增长速率下降3.慢性病有关毒性——死亡39慢性毒性静脉注射小鼠11mg/kg/5D-I1.大脑毒性——脑重量发生变化2.肾、输尿管和膀胱毒性——膀胱重量发生变化3.营养和代谢系统毒性——体重下降或体重增长速率下降40慢性毒性静脉注射狗10500μg/kg/90D1.血液毒性——血小板减少2.营养和代谢系统毒性——体重下降或体重增长速率下降3.生化毒性——克制或诱导磷酸酶41慢性毒性静脉注射狗10800μg/kg/26W-I1.肾、输尿管和膀胱毒性——膀胱重量发生变化2.血液毒性——血小板计数发生变化3.慢性病有关毒性——睾丸重量发生变化42慢性毒性静脉注射狗3750μg/kg/5D-I1.肾、输尿管和膀胱毒性——肾小管发生变化（包括急性肾功能衰竭，急性肾小管坏死）2.血液毒性——骨髓发生变化3.慢性病有关毒性——死亡43慢性毒性静脉注射猴12500μg/kg/5D-I1.胃肠道毒性——其他变化2.肾、输尿管和膀胱毒性——肾小管发生变化（包括急性肾功能衰竭，急性肾小管坏死）3.血液毒性——骨髓发生变化44慢性毒性静脉注射猴12500μg/kg/12W-I1.周围神经毒性——神经或神经鞘构造发生变化2.胃肠道毒性——恶心、呕吐3.肾、输尿管和膀胱毒性——肾小管发生变化（包括急性肾功能衰竭，急性肾小管坏死）45慢性毒性腹腔注射豚鼠7500μg/kg/15D-I1.耳毒性——视力变化2.耳毒性——耳蜗构造或功能发生变化3.慢性病有关毒性——死亡46慢性毒性腹腔注射豚鼠18mg/kg/9D-I1.血液毒性——血清成分发生变化（如TP、胆红素、胆固醇）2.营养和代谢系统毒性——体重下降或体重增长速率下降3.慢性病有关毒性——死亡47慢性毒性腹腔注射豚鼠15mg/kg/30D-I1.耳毒性——耳蜗构造或功能发生变化48突变毒性鼠伤寒沙门氏菌250ng/plate49突变毒性鼠伤寒沙门氏菌300ng/plate50突变毒性鼠伤寒沙门氏菌1nmol/plate51突变毒性鼠伤寒沙门氏菌10mg/L/20H（持续）52突变毒性大肠埃希氏菌25μg/plate53突变毒性大肠埃希氏菌3mg/L54突变毒性大肠埃希氏菌50mol/L55突变毒性大肠埃希氏菌125ng/plate56突变毒性大肠埃希氏菌50μmol/L57突变毒性大肠埃希氏菌35mg/L58突变毒性大肠埃希氏菌26600nmol/L59突变毒性大肠埃希氏菌250μmol/L60突变毒性大肠埃希氏菌1μg/plate61突变毒性枯草芽孢杆菌15μmol/L/3H（持续）62突变毒性枯草芽孢杆菌1μg/plate63突变毒性微生物250mg/L64突变毒性微生物1mmol/L65突变毒性微生物60nmol/L66突变毒性微生物1mmol/L67突变毒性口服果蝇10μmol/L68突变毒性肠外果蝇200μmol/L69突变毒性肠外果蝇830μmol/L70突变毒性口服果蝇40ppm71突变毒性肠外果蝇200μmol/L72突变毒性粗糙脉孢菌200μmol/L73突变毒性酿酒酵母50mg/L74突变毒性酿酒酵母50mg/L75突变毒性鲑鱼精子10mg/L76突变毒性人类淋巴细胞8250nmol/L77突变毒性人类白细胞500μg/L78突变毒性人类成纤维细胞5μmol/L79突变毒性人类白细胞100μmol/L80突变毒性人类卵巢20μmol/L81突变毒性人类细胞10μmol/L82突变毒性人类卵巢40μmol/L83突变毒性人类卵巢10μmol/L84突变毒性人类细胞5mg/L85突变毒性人类成纤维细胞20μmol/L86突变毒性人类细胞10μmol/L87突变毒性人类细胞45μmol/L88突变毒性人类淋巴细胞12μmol/L89突变毒性海拉细胞5μmol/L90突变毒性海拉细胞5μmol/L91突变毒性人类非10μmol/L92突变毒性人类细胞10μmol/L93突变毒性人类细胞10μmol/L94突变毒性人类细胞10μmol/L95突变毒性人类成纤维细胞10μmol/L96突变毒性海拉细胞500nmol/L97突变毒性人类淋巴细胞10mg/L98突变毒性人类细胞5μmol/L99突变毒性人类细胞5μmol/L100突变毒性人类淋巴细胞8250nmol/L101突变毒性人类卵巢5μmol/L102突变毒性人类细胞20μmol/L103突变毒性人类鼠伤寒沙门氏菌24mg/kg104突变毒性人类细胞10μmol/L105突变毒性人类淋巴细胞1mg/L/24H106突变毒性人类细胞50mg/L107突变毒性人类细胞3300nmol/L108突变毒性人类淋巴细胞250ng/L/96H109突变毒性腹腔注射大鼠3500μg/kg110突变毒性大鼠细胞10μmol/L111突变毒性静脉注射大鼠8mg/kg112突变毒性腹腔注射大鼠5mg/kg113突变毒性腹腔注射大鼠4mg/kg114突变毒性静脉注射大鼠8500μg/kg115突变毒性大鼠肾10μmol/L116突变毒性大鼠、鼠伤寒沙门氏菌40mg/kg117突变毒性腹腔注射大鼠650μg/kg/5D118突变毒性大鼠细胞1μmol/L119突变毒性腹腔注射小鼠100μg/kg120突变毒性小鼠细胞62500ng/L121突变毒性腹腔注射小鼠10mg/kg122突变毒性小鼠白细胞4mg/L123突变毒性静脉注射小鼠20mg/kg124突变毒性小鼠细胞1mg/L125突变毒性小鼠细胞1mg/L126突变毒性小鼠乳腺5mg/L127突变毒性小鼠腹水瘤细胞100μmol/L128突变毒性小鼠腹水瘤细胞100μmol/L129突变毒性小鼠淋巴细胞50mg/L130突变毒性小鼠白细胞1mg/L131突变毒性小鼠细胞500μg/L132突变毒性腹腔注射小鼠12mg/kg133突变毒性小鼠鼠伤寒沙门氏菌2500μg/kg134突变毒性腹腔注射小鼠500μg/kg135突变毒性小鼠细胞8mg/kg136突变毒性小鼠白细胞5mg/L137突变毒性小鼠细胞2mg/L138突变毒性静脉注射小鼠1300μg/kg139突变毒性小鼠细胞4μmol/L140突变毒性小鼠胚胎100nmol/L141突变毒性腹腔注射小鼠2500μg/kg142突变毒性小鼠大肠埃希氏菌10mg/L143突变毒性小鼠腹水瘤细胞18200μg/kg144突变毒性腹腔注射小鼠10mg/kg145突变毒性静脉注射小鼠10mg/kg146突变毒性腹腔注射仓鼠1mg/kg147突变毒性仓鼠肺680nmol/L148突变毒性仓鼠卵巢5mg/L149突变毒性仓鼠肾1μmol/L150突变毒性仓鼠胚胎100nmol/L151突变毒性仓鼠卵巢50μmol/L152突变毒性仓鼠肺11μmol/L/2H153突变毒性仓鼠卵巢1μmol/L154突变毒性仓鼠细胞1mmol/L155突变毒性仓鼠肺30μmol/L156突变毒性仓鼠卵巢5mg/L157突变毒性仓鼠卵巢5mg/L158突变毒性仓鼠肺680nmol/L159突变毒性仓鼠卵巢5mg/L160突变毒性仓鼠细胞330nmol/L161突变毒性仓鼠肺1ng/L/2H162突变毒性仓鼠胚胎100nmol/L163突变毒性仓鼠卵巢200μg/L164突变毒性腹腔注射仓鼠10mg/kg165突变毒性仓鼠卵巢1μmol/L166突变毒性仓鼠肺2mg/L/2H167突变毒性哺乳动物淋巴细胞100μmol/L168突变毒性兔肾5mg/L/24H169突变毒性兔肾5mg/L/24H170突变毒性静脉注射兔1250μg/kg171突变毒性兔淋巴细胞100μg/L172致癌性腹腔注射小鼠7500μg/kg1.致癌性——肿瘤（根据RTECS原则）2.皮肤和附件毒性——肿瘤3.生殖毒性——胎盘肿瘤173致癌性腹腔注射小鼠16mg/kg/19W-I1.致癌性——致癌（根据RTECS原则）2.肺部、胸部或者呼吸毒性——肿瘤174致癌性腹腔注射小鼠16204μg/kg/10W-I1.致癌性——肿瘤（根据RTECS原则）2.肺部、胸部或者呼吸毒性——肿瘤175致癌性腹腔注射小鼠32408μg/kg/10W-I1.致癌性——肿瘤（根据RTECS原则）2.肺部、胸部或者呼吸毒性——肿瘤176生殖毒性腹腔注射大鼠4500μg/kg，雌性受孕17-22天后1.生殖毒性——影响新生儿活力指数（如在出生第4天还活着）177生殖毒性腹腔注射大鼠2750μg/k