化学合成原料药工艺研究技术-原料药合成过程控制技术

化学制药技术原料药合成过程控制技术目录原料中间体质量控制技术1、原料中间体质量控制技术2、原料药合成过程中的杂质控制技术3、杂质控制的重要手段——精制原料中间体质量控制技术有利于控制产品质量，稳定制备工艺。——为原料药的质量研究提供重要信息。——中间体的结构研究也可以为终产品的结构确证提供依据。一般来说药物合成中间体也常常是终产品的降解产物，在质量研究中特别是有关物质的研究中对合成中间体进行分离度、灵敏度的研究对于判断方法是否可行有着重要的意义。一、原料、中间体质量控制的目的与意义原料、中间体的质量，对下一步反应和产品质量关系很密切，若不加以控制并规定杂质限量，不仅影响反应的正常进行和收率的高低，更严重的是影响药品质量和医疗效果，甚至危害患者的健康和生命。因此，必须制订生产中所用原料、中间体的质量标准。药物生产中常遇到以下情况：二、原料、中间体质量控制的必要性原料或中间体含量变化，若仍按原配比投料，会造成某些原料配比不符合要求，从而影响产品收率和质量。特别是原辅料更换时，必须检验后，才能投料。由于原料或中间体所含杂质或水分超过限量，致使反应异常或影响收率。如在催化氢化反应中，若原料中带进少量催化毒物，会使催化剂中毒而失去催化活性。二、原料、中间体质量控制的必要性（续）由于副反应产生杂质，生成的副产物混在主要产物中致使产品质量不合格，需要反复精制，才能合格，致使收率下降。如盐酸氯丙嗪生产：二、原料、中间体质量控制的必要性（续）3-氯二苯胺副产物，需要反复精制主产物主环副环缩合前除去或抑制其生成1.已知结构的一般中间体理化常数研究一般包括熔点、沸点、比旋度、溶解性等；质量研究一般包括：采用薄层层析（TLC）、高效液相色谱（HPLC）、气相色谱（GC）等方法，对其在反应过程中进行定量或定性控制。三、原料、中间体质量控制的主要内容2.已知结构的关键中间体理化常数研究一般应包括：熔点、沸点、比旋度、溶解性等，并与文献报道的有关数据进行比较。质量控制一般包括：性状、异构体（对于具有立体异构的化合物）、有关物质、含量等。三、原料、中间体质量控制的主要内容（续）3.新结构的中间体结构研究：一般来说应进行红外（IR）、紫外(UV)、核磁共振(MR)和质谱(MS)等的研究，以确证该中间体的结构。理化常数研究一般包括：熔点、沸点、比旋度、溶解性等。质量研究一般包括：性状、异构体、有关物质、含量等。三、原料、中间体质量控制的主要内容（续）4.中间体的再精制一般情况下应对中间体的精制方法进行详细的研究；对于不符合标准的中间体，应对其再精制的方法进行研究。三、原料、中间体质量控制的主要内容（续）原料药合成过程中的杂质控制技术提示杂质产生的来源指导原料药工艺完善的研究指导质量研究与标准的建立一、杂质控制的目的与意义起始原料、溶剂、试剂引入的杂质。如某原料药合成时，使用了甲苯、乙腈等二类以上的有机溶剂，在质量研究时就考察这些溶剂的残留。副产物（异构体等）如苯环上的取代反应，不同位置的取代，可以产生不同的杂质，会对终产品的质量产生影响。痕迹量催化剂。如Ag、Hg的使用，Pd-C的使用。无机杂质。如硫酸盐、氯化物。二、杂质控制要点1.产品精制的目的与意义不同的精制方法可能产生不同质量的产品。精制方法的稳定可行是产品质量一致性保证。2.精制方法选择考虑的要点纯度要求；晶型要求；有机溶剂的使用；操作简便。三、杂质控制的重要方法——精制杂质控制的重要手段——精制提高药物的纯度降低杂质含量得到稳定性好的药物的晶型得到生物利用度高的药物的晶型从而保证和提高药品的质量一、产品精制的目的与意义液体产物：常用蒸馏、萃取固体产物：常用重结晶、升华、色谱分离等纯度的要求晶型的要求有机溶剂的使用操作简便等二、产品精制的主要方法三、精制方法选择的考虑要点化学制药技术原料药合成过程控制技术目录原料药工艺优化的主要技术1、原料药合成工艺优化技术2、原料药合成工艺优化方法3、工艺条件优化的试验设计方法原料药合成工艺优化技术提高产品质量降低生产成本提升规模化生产能力减少“三废”排放，实施清洁生产原料药制备从实验室阶段过渡到工业化阶段不可缺少的环节工艺能否工业化的关键对评价工艺路线的可行性、稳定性具有重要的意义一、合成工艺优化的目的与意义是动态过程，具体包括：反应装置反应温度、压力反应时间反应溶剂pH值光照反应终点判断等二、合成工艺优化的主要内容更换原辅料改进操作方法调整不合理的配料比采用反应、新技术调整单元反应的次序循环使用与工艺无害化回收利用与资源化三、合成工艺优化的主要方法工艺优化主要通过试验设计实现，设计方法主要有：——单因素设计，如二分法、黄金分割法——多因素设计，如正交设计法、均匀设计法四、合成工艺优化的实现的主要途径原料药合成工艺优化方法是工艺路线优化的重要工作之一也是生产企业间竞争的重要内容可以提高收率和劳动生产率降低劳动强度强化生产安全提升经济效益如某些药物工艺路线中需要用乙醚等低沸点、易燃爆的有机溶剂，在很多地区夏季气温过高时，只得停产。这时可用四氢呋喃或混合溶剂替代。（一）更换原辅料的意义实例1奈福泮中间体合成工艺中还原剂的更换Y>80%，生产成本（二）原辅料更换实例LIAlH4N-2-羟乙基-N-甲基邻苯甲酰苯酰胺2-[N-(2-羟乙基)-N-甲基氨甲基]双苯甲醇实例2安息香合成催化剂的更换cat.目前用VB1，无毒，安全早期用NaCN，剧毒（二）原辅料更换实例（续）实例3克霉唑合成工艺中溶剂的更换质量更好，提高Y>10%，生产成本（二）原辅料更换实例（续）无水溶剂邻氯苯基二苯基氯甲烷克霉唑含水溶剂+过量咪唑作脱水剂咪唑实例4葛根大豆甙元合成起始原料的更换

（二）原辅料更换实例（续）葛根大豆甙元原料来源不易，总收率4%，成本实例4葛根大豆甙元合成起始原料的更换（续）

（二）原辅料更换实例（续）原料易得，总收率12%，成本葛根大豆甙元改进工艺是工艺路线优化的重要工作之一也是生产企业间竞争的重要内容可以提高收率和劳动生产率降低劳动强度强化生产安全提升经济效益（一）改变合成步骤的意义实例1抗癌药氟尿嘧啶的合成步骤的改变早期工艺Na+C2H5OHHCOOC2H5+FCH3COOC2H5需要大量乙醚，易燃易爆C2H5ONa低温C2H5ONaH2O逸出甲硫醇，污染空气（二）合成步骤改变实例实例1抗癌药氟尿嘧啶的合成步骤的改变（续）改进工艺HCOOC2H5+FCH3COOC2H5该工艺不仅安全环保，还将缩合、环合两步的收率由20%提高至60%CH3ONa低温CH3ONaH2O“一勺烩”，革除溶剂乙醚甲基异脲代替甲基异硫脲，解决甲硫醇污染空气问题（二）合成步骤改变实例（续）实例2琥乙红霉素中间体β-乙氧羰基丙酰氯合成步骤的改变原工艺改进工艺：单酯化和酰氯化两步合并，可得含量97%、收率74%的产物。后处理简化，劳动强度和生产成本

β-乙氧羰基丙酰氯（二）合成步骤改变实例（续）反应时间长94~97℃/30~40Pa蒸馏实例3对乙酰氨基酚合成步骤的改变原工艺新工艺：酰化、还原一步完成，简化反应过程，收率达79%，质量符合中国药典要求。催化剂经处理可套用4次。对乙酰氨基酚（二）合成步骤改变实例（续）反应时间长达9h易氧化变质改善劳动条件降低劳动强度强化生产安全和环境保护提升经济效益（一）改进操作方法的意义实例1氯代戊酮与二乙胺烃化反应操作方法改进反应式：

（二）操作方法改进实例原操作在苯中回流5h，不反应将反应时间延长至50h，反应率很低延长至60h，反应明显时间过长，不适宜工业生产改进操作加压反应，反应压力3.2kg/cm2反应温度112℃反应3h，完成反应割除了溶剂苯，利于环保和安全生产实例2乙酰乙酸乙酯合成中加热方法改进反应式：

（二）操作方法改进实例（续）传统加热方法普通加热回流反应时间约30min能耗较大反应中有炭化现象容易生成二氧化硫等有害气体容易发生副反应，产生乙醚Y:48%改进加热方法微波辐射反应时间约5min能耗减少副反应少“三废”少Y:90~92%减少原料消耗减少“三废”排放强化环境保护提升经济效益（一）调整不合理的配料比的意义实例

氯硝柳胺生产中乙酰苯胺的硝化反应配料比的调整反应式：（二）不合理配料比调整实例原工艺将乙酰苯胺溶于硫酸中，再加混酸进行硝化。硫酸量过大原料消耗大“三废”处理量大改进配比将乙酰苯胺溶于硫酸中，再加硝酸进行硝化。省去了混酸中的硫酸量原料消耗减少“三废”处理量减少减少原料消耗提高劳动生产率降低劳动强度减少“三废”排放强化环境保护提升经济效益（一）采用新反应、新技术的意义实例1抗结核病药异烟肼新反应的应用旧工艺采用的反应：新工艺采用的反应：（二）新反应、新技术实例新反应优点：转化率和收率都很高氨氧化反应连续进行安全性和劳动生产率提高生产成本和劳动强度降低旧反应缺点：早期用KMnO4氧化用量大，成本高，反应不易控制，经常发生溢料现象实例2吡罗昔康合成中“一勺烩”新技术的应用胺化NH4OH,NaOH降解、酯化NaOCl,CH3OH重氮化NaNO2,H2SO4置换SO2,CuSO4氯化Cl2,PhCH3胺化NH4OH酸析HCl,PhCH3成盐NaHCO3糖精钠（二）新反应、新技术实例（续）原技术路线ClCH2COOC2H5DMF，缩合C2H5OH,Na重排甲基化Me2SO4胺解,Ph(CH3)2吡罗昔康糖精钠实例2吡罗昔康合成中“一勺烩”新技术的应用（续）（二）新反应、新技术实例（续）原技术路线胺化NH4OH,NaOH降解、酯化NaOCl,CH3OH重氮化NaNO2,H2SO4置换SO2,CuSO4氯化Cl2,PhCH3胺化NH4OH酸析HCl,PhCH3成盐NaHCO3糖精钠合并合并合并实例2吡罗昔康合成中“一勺烩”新技术的应用（续）（二）新反应、新技术实例（续）新技术路线ClCH2COOC2H5DMF，缩合C2H5OH,Na重排甲基化Me2SO4胺解,Ph(CH3)2吡罗昔康糖精钠合并实例2吡罗昔康合成中“一勺烩”新技术的应用（续）（二）新反应、新技术实例（续）新技术路线降低成本简化操作降低劳动强度显著减少“三废”实现清洁生产（一）调整单元反应的次序的意义实例：甲氯芬酯中间体对氯苯氧乙酸制备中反应次序的调整（二）单元反应次序调整实例原反应次序：改进后反应次序：放出SO2产物需减压蒸馏分离蒸馏过程不易控制污染环境革除了硫酰氯和减压蒸馏成本降低操作简化劳动强度降低“三废”显著减少药物合成反应往往不能十分完全，产物分离也不能十分彻底因此反应母液中常含有一定数量的未反应原料和反应副产物如将反应母液循环使用或经适当处理后使用既降低了原辅料消耗又减少了“三废”，实现清洁生产（一）概述实例1氯霉素合成中乙酰化反应母液的循环使用与工艺无害化反应式：（二）循环使用与工艺无害化实例原工艺：反应后将母液蒸发浓缩，结晶、过滤，回收醋酸钠残液废弃改进工艺：将母液循环使用——按含量代替醋酸钠直接用于下批反应革除了蒸发、结晶、过滤等操作原料消耗降低，收率提高无废液排放，实现无害化和清洁生产实例2甲氧苄啶合成中氧化反应母液的循环套用与工艺无害化反应式：（二）循环使用与工艺无害化实例（续）改进工艺：原工艺：母液处理后排放黄血盐钾铵赤血盐钾套用，降低了原料消耗废液减少，实现无害化和清洁生产循环使用和套用能大大减少“三废”，但往往不能彻底消除“三废”因此必须积极开展“三废”的回收利用工作“三废”内含有未反应的原料、反应副产物和未完全分离的产物如能充分利用也是一种“资源”既可以降低生产成本又减少了“三废”，实现清洁生产（一）概述采用物理方法，如蒸馏结晶萃取吸收吸附等直接回收利用，或先用化学方法，如氧化、还原、中和，再回收利用（二）回收利用与资源化的主要方法实例：喷托维林生产过程中环腈废水的回收利用与资源化反应式：（三）回收利用与资源化实例环腈废水原工艺：直接排放污染环境改进工艺：用本车间制备二溴丁烷的废酸中和滤液浓缩至NaBr浓度50%以上用来代替氢溴酸以制备二溴丁烷废水工艺条件优化的试验设计方法试验设计是以概率论和数理统计为理论基础，安排试验的应用技术。目的是通过合理地安排试验和正确地分析试验数据，以最少的试验次数，最少的人力、物力，最短的时间达到优化生产工艺方案。试验设计过程中可分：试验设计、试验实施和试验结果分析三个阶段。试验设计：将试验次数减少到最底限度，缩短试验周期；试验实施：数据必须准确，重复性好；试验结果分析：分析手段可行，结果可信，使生产周期达到优质、高产、低消耗、高效益。（一）试验设计概述试验设计有单因素、多因素两种设计方法1.单因素试验设计法指在试验中只有一个研究因素，即只分析一个因素对试验结果的影响包括三种情况：试验结果仅与某个因素有关；尽管影响因素很多，但只有一个起主导作用，其它可忽略不计；固定其它因素，只研究一个因素。常用的方法有二分法、黄金分割法（二）试验设计方法2.多因素试验设计法指在试验中有多个研究因素对试验结果产生影响常用的方法有正交设计法、均匀设计法（二）试验设计方法（续）二分法即一分为二的方法，也称平分法。如果在因素x的变化范围(a,b)内，目标函数f(x)是单调的，可用二分法来处理二分法总是在试验范围的中点取值（1/2）做实验，然后比较结果，决定下次试验点，如图1本法的特点是每次可划掉一半的试验范围，很快找到最适点（一）应用范围及特点

f（x）ax’bx

图1二分法实例：某水解反应最适宜加碱量考察已知加碱会加速某水解反应，且碱越多反应时间越短，但碱过多又会使产品分解。某厂以前加碱1%，反应4小时。为缩短反应时间，现根据经验确定碱量变化范围在1%～4.4%，用二分法进行考察。（二）设计实例实例：某反应最适宜加碱量考察（续）试验方法：（二）设计实例（续）a=1%b=4.4%（a+b）/2=2.7碱多了，产品水解了（a+b）/2=1.85a=1%b=2.7%结果良好，时间2.5小时a=1.85%b=2.7%（a+b）/2=2.28结果良好，时间1小时实例：某反应最适宜加碱量考察（续）表1加碱水解试验结果（二）设计实例（续）实验号试验点（a+b）/2实验结果下次实验范围（a，b）%12.7产品水解，碱多1～2.721.85结果良好，反应时间2.5h1.85～2.732.28结果仍良好，反应时间1h停止实际中常遇到的情况是仅知道在试验范围内有一个最佳点，再大些或再小些试验结果都不好，即目标函数为单峰函数，这时可采用黄金分割法，也叫0.618法。本法是在试验范围(a,b)内，将第一个试验点x1设在0.618位置上，而第二个试验点x2是x1的对称点，如图1（一）应用范围及具体方法

图1黄金分割法

然后比较两次试验结果，用f（x1）、f（x2）表示。若f（x1）比f（x2）好，则最好的试验点在（x2，b）之间，因而划掉（a，x2），第三次试验安排在（x2，b）范围的x1的对称点上，即x3=x2+b-x1。如图2（一）应用范围及具体方法（续）

图2如果f（x1）不如f（x2）好，则应划掉（x1，b），第三次试验安排在（x2，b）范围的x2的对称点上，即x3=a+x1-x2。如图3如此反复，直到结果满意为止。（一）应用范围及具体方法（续）

图3实例：由原料松香制备游离松香最适宜加碱量考察游离松香可由原料松香加碱制得，某厂由于原料松香的成分变化，加碱量掌握不好，游离松香一度仅含6.2%，用黄金分割法选择加碱量：固定原料松香100kg，温度102～106℃，加水100kg，考察范围9～13kg。试验结果见表1：（二）设计实例实例：由原料松香制备游离松香最适宜加碱量考察（续）表1松香加碱试验结果（二）设计实例（续）试验号加碱量kg熬制时间h游离松香%下次试验范围kg19+0.618×（13-9）=11.5620.1

29+13-11.5=10.5618.810.5～13

310.5+13-11.5=126皂化10.5～12

410.5+12-11.5=11619.0停止实际工作中，常遇到多种因素对试验结果产生影响这些因素往往难以分清主次影响因素较多，水平数较少时，宜采用正交设计法。正交设计法是在全面试验点中挑选出最具有代表性的点做试验，挑选的点在其范围内具有“均匀分散”和“整齐可比”的特点。但为了照顾到“整齐可比”，往往未能收到“均匀分散”，且试验点的数目必须较多，为水平数的平方（一）应用范围及特点

正交设计就是利用已经造好了的表格—正交表一一安排试验并进行数据分析的一种方法。正交表用Ln（tq）表示其中：L表示正交表t表示水平数q表示因子数（列数）n表示试验次数（行数）（二）正交表

表1是常用的正交表——L9（34）表1L9（34）正交表（二）正交表（续）

试验号因子A因子B因子C因子D实验组合111111111212222222313333332421232123522312231623122312731322132832132213933212321表2是常用的正交表——L8（27）表2L8（27）正交表（二）正交表（续）

试验号因子A因子B因子C因子D因子E因子F因子G1111111121112222312211224122221152121212621221217221122182212112找出制表因子，确定水平数

选取合适的正交表

制定试验方案

进行试验并记录结果

试验结果的计算分析（三）正交设计步骤

实例：提高某药物中间体的转化率最佳工艺条件考察为了提高某药物中间体的转化率，选择了三个有关因素进行试验，即反应温度（A）、反应时间（B）和用碱量（C），并确定了它们的试验范围（A，80~90℃；B，90~150min；C，5%~7%）。试验目的是为了搞清楚因子A、B、C对转化率指标有什么影响？哪些是主要的？哪些是次要的？从而确定最佳工艺条件。试验设计方法如下：（四）正交设计实例1.找出制表因子，确定水平数影响因素A、B、C在本例中已知，故不需再找。根据专业知识，在所要考察的范围内确定要研究比较的条件，对A、B、C三个因子分别确定以下三水平，见表3。表3因子三水平的因子水平表（四）正交设计实例（续）水平温度A（℃）时间B（min）碱量C（%）12380（A1）85（A2）90（A3）90（B1）120（B2）150（B3）5(C1)6(C2)7(C3)2.选取合适的正交表选用正交表时，使确定的水平数与正交表中因子的水平数一致正交表列的数目应等于或大于要考察的因子数。本例中选用L9（34）正交表3.制定试验方案首先进行因子安排，即把所考察的每个因子任意地对应于正交表中的各列然后把每列的数字转换成所对应因子的水平每行的3个水平组合就构成了一个试验条件，从上到下就是正交试验方案结果见表4（四）正交设计实例（续）表4正交试验方案（四）正交设计实例（续）试验号水平组合温度（℃）A时间（min）B碱量C（%）1A1B1C1809052A1B2C28012063A1B3C38015074A2B1C2859065A2B2C38512076A2B3C18515057A3B1C3909078A3B2C19012059A3B3C29015064.进行试验并记录结果按设计好的试验方案中所列的试验条件严格操作试验顺序不限将试验结果记录在表5中（四）正交设计实例（续）表5正交试验方案及结果（四）正交设计实例（续）试验号操作者温度（℃）A时间（min）B碱量（%）C转化率（%）1-80905312-801206543-801507384-85906535-851207496-851505427-90907578-901205629-90150664K1-414745

K2-485557

K3-614848

R-208125.试验结果的计算分析由表5中的转化率，可以进行以下工作：（1）获得试验结果

从表中9个试验中直接用转化率最高的试验号9号，此反应条件（反应温度90℃，反应时间150min，用碱量6%）作为最佳反应条件，代表性较好（四）正交设计实例（续）试验号操作者温度（℃）A时间（min）B碱量（%）C转化率（%）1-80905312-801206543-801507384-85906535-851207496-851505427-90907578-901205629-90150664K1-414745

K2-485557

K3-614848

R-20812表5（2）计算分析结果

9次试验在全体可能的水平组合（33=27次）中只是一小部分利用正交表计算分析，可以分辨出主次因素，预测更好的水平组合K1表示一水平试验结果总和的平均值；K2表示二水平试验结果总和的平均值；K3表示三水平试验结果总和的平均值；R为极差，为平均转化率K值中的最大值与最小值之差（四）正交设计实例（续）试验号操作者温度（℃）A时间（min）B碱量（%）C转化率（%）1-80905312-801206543-801507384-85906535-851207496-851505427-90907578-901205629-90150664K1-414745

K2-485557

K3-614848

R-20812表5以因子温度为例，K1、K2

、K3和R值的计算过程如下：同法计算时间和碱量的K1、K2

、K3和R值（3）分析试验结果极差R的大小可用来衡量试验中相应因子（因素）作用的大小。R值大的因素为主要影响因素（四）正交设计实例（续）温度时间碱量K1414745K2485557K3614848R20812试验号操作者温度（℃）A时间（min）B碱量（%）C转化率（%）1-80905312-801206543-801507384-85906535-851207496-851505427-90907578-901205629-90150664K1-414745

K2-485557

K3-614848

R-20812K1、K2、K3中数据最大者对应的水平为最佳水平，即转化率最高。本例中的最佳水平组合是A3B2C2，即最佳工艺条件为反应温度90℃，反应时间120min，用碱量6%。（四）正交设计实例（续）实际工作中，当遇到因素数和水平数较多，尤其是水平数大于5的试验时正交设计法已不适用，而宜采用均匀设计法均匀设计法是指单纯从均匀性出发的试验设计方法，即不考虑“整齐可比”性，而让试验点在试验范围内充分地“均匀分散”，可以大大地减少试验点的数量。若因素数和水平数相同，均匀设计的试验次数=水平数，较正交设计法大大减少利用电子计算机处理试验数据，方便、准确、快速地求得定量的回归方程式，便于分析各因素对试验结果的影响；定量地预报优化条件及优化结果的区间估计（一）应用范围及特点

需要利用现的均匀表（表1）和与之配套的使用表（表2）均匀设计表用Un（tq），以1U5（54）为例：表1U5（54）表表2U5（54）的使用表（二）均匀表

U——均匀表下标的“5”试验次数（行数）括号内的“5”水平数指数“4”因素数（列数）列行

12341123422413331424432155555因素数列号21,231,2,441,2,3,4找出制表因子，确定水平数

选取合适的均匀表

制定试验方案

进行试验并记录结果

试验结果分析（三）均匀设计步骤

实例用均匀设计进行法阿魏酸合成条件考察研究人员对常用中药川芎中的一种有效成分阿魏酸的合成工艺条件进行考察根据文献调研及初步预试验结果，确定考察的因素及其范围如下：A：香兰醛：丙二酸(mol／mol)1.0~3.4B：吡啶量(ml)10～28C：反应时间(h)0.5～3.5试验设计方法如下：（四）均匀设计实例

1.找出制表因子，确定水平数将A，B，C三因素的考察范围平均分成7个水平，列于表3内表3因素水平表（四）均匀设计实例（续）水平因素1234567A1.01.41.82.22.63.03.4B10131619222528C0.51.01.52.02.53.03.52.选取合适的均匀表选择U7（76）表和与之配套的使用表，见表4和表5表4U7（76）表因素数列号21,331,2,341,2,3,6

列号试验号1234561123456224613533625144415263553164266543217777777表5U7（76）的使用表（四）均匀设计实例（续）3.制定试验方案根据U7（76）使用表的规定，选取其中的1，2，3列，组成U7（73）表把A、B、C三因素分别放在U7（73）表的3列上将对应的各因素的各水平填入表内，试验方案就安排好了如表6所示（四）均匀设计实例（续）表6

U7（73）均