微乳的制备及研究进展

微乳的制备及研究进展

微乳液，也称为微乳液，是由水、油、表面活性剂和添加剂组成的流动、透明、稳定的、各向同性的液体。自1943年,Schulman等人发现微乳液体系并予以命名以来,其后30年,关于微乳液的研究一直未取得较大进展。20世纪70年代初期,中东战争引起了西方国家对3次采油中微乳液驱油的重视,从而推动了微乳液技术的研究与发展。微乳作为药物载体的应用起步较晚,自20世纪70年代以来,微乳作为药物载体的研究日益受到人们的关注,随着对微乳的微观结构、形成理论和结构性质等研究的不断深入,出现了新型给药系统———自微乳药物传递系统(Self-microemulsifyingdrugdeliverysystem,SMEDDS)。近年来,国内外用新型微乳载体对传统的、难溶性、药效高的药物进行改造,制备出良好的传递系统。如印度的Sheikh等制备了Ramipril纳米乳,法国的Trimaille等制备了Cationic纳米乳。在国内,西北农林科技大学的吴旭锦等制备了黄芩甙纳米乳;北京大学的何蕾等制备了紫杉醇纳米乳;西北农林科技大学的孙红武等制备了黄连素口服纳米乳;颜秀花等制备了β-胡萝卜素微乳液;湖北襄樊学院的李先红等制备了醋酸泼尼松龙纳米乳;沈阳药科大学的毛世瑞等制备了油包水型硫酸沙丁胺醇口服纳米乳;中国药科大学的龚明涛等制备了羟喜树碱纳米乳;第四军医大学的杨青艳等制备了氟尿嘧啶纳米乳等。微乳作为一种性能优良的新型药物载体,口服后可经淋巴管吸收,从而克服了首过效应及大分子通过胃肠道上皮细胞膜时的障碍。对水溶性、脂溶性及难溶性药物均有较好的溶解能力,物理稳定性较高,因表面张力较低而易于透过胃肠壁的水化层,药物可直接和胃肠上皮细胞接触,促进药物吸收,提高生物利用度。1母乳的类型和组成1.1双连续型微乳微乳主要包括水包油型(O/W)、油包水型(W/O)和双连续型,O/W型微乳主要用于增溶脂溶性药物和水难溶性药物,以达到药物增溶的目的;W/O型主要是用于水溶性药物,以降低药物在胃肠中的分解,提高药物的生物利用率。1.2微乳液的组成微乳主要是由水、油、表面活性剂、助表面活性剂4部分组成的。2高速离心稳定性研究1)物理稳定性好。由于微乳的特定结构和纳米尺度使其具有良好的稳定性,一般在高温下可以保持基本的稳定状态。中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所张继瑜、刘根新等人(以下称本研究组)通过试验发现,部分微乳组方在高温下微乳出现破乳甚至分层时,恢复室温后,经过简单的振荡仍然可以恢复原来的状态。同时,微乳在高速离心时一般也是非常稳定的,采用中华人民共和国药典规定的转速离心是稳定的,本研究组在进行试验时,采用12000r·min-1离心10~20min均是稳定的。2)微乳可以提高难溶性药物的溶解度。本研究组对水难溶性药物进行比较试验发现,与市售剂型相比O/W型微乳可以增加药物溶解度达3~5倍。3)微乳可以促进大分子水溶性药物在动物体的吸收,提高药物的生物利用度。4)微乳制剂是具有各向同性的透明液体,粒度在10~100nm可以进行过滤除菌,易于制备和保存。同时可以促进药物的透皮吸收。5)微乳制剂黏度低,可以大量加水稀释,注射时疼痛小,可以灵活、准确控制药物用量。6)W/O型微乳对易于水解的药物可以起到保护作用,尤其是口服微乳可以降低胃内容物对药物的破坏和降解,同时可以达到缓释药物的目的。7)微乳剂具有一定的缓释和靶向作用。由于其特定的纳米尺度,使微乳剂在体内被吸收的过程中有了一定的靶向性。3微乳液及其结构类型的识别方法3.1透明、均一、不分层一般采用1500~2000r·min-1离心10min,观察其是否维持透明、均一、不分层。如果维持透明、均一、不分层则为微乳剂。同时,微乳剂的粒度在10~100nm,所以具有特定的光学现象,即丁达儿现象。该现象为实际试验过程提供了一个简捷有效的检测手段。3.2母乳分离的适应症3.2.1蓝在微乳中的红色和蓝色扩散速度的变化采用油溶性染料苏丹红和水溶性染料亚甲蓝在微乳中的红色和蓝色的扩散速度快慢可以来判断微乳的类型,若红色扩散快于蓝色则为W/O型微乳,反之为O/W型微乳。3.2.2微乳7.4磷酸缓冲液(PBS),电压为150v,电泳时间为50min,支持介质为聚乙酸纤维膜,O/W型微乳应该带电荷,W/O微乳应该为电中性。4微乳中表面活性剂的用量和微乳增长的关系总体上,微乳制剂都需要有水、油、表面活性剂及助表面活性剂等物质作为基本条件,但是由于制备类型的不同,在制备过程中的影响因素也很复杂。1)表面活性剂的HLB值,一般HLB值在4~7之间可以形成W/O型微乳,HLB值在8~18之间可以形成O/W型的微乳。2)介质的pH值,一般阴离子型乳化剂要求介质的pH值在3~7之间;阳离子型乳化剂要求介质的pH值在8以上;非离子型乳化剂pH值在3~10内均适用。3)药物自身的性质和结构,药物的结构和性质直接影响微乳的形成和稳定性,本研究组在试验中证实了这一点,不同结构的药物其微乳的形成条件和稳定性大不相同。一般O/W型微乳剂的稳定性随药物的脂溶性程度的增强而增强,随药物的脂溶性程度的降低而有所降低。同时,药物自身的性质和结构也影响表面活性剂的用量,一般微乳中表面活性剂的用量占体系总量的20%以上,但是,试验发现随着药物脂溶性的增强表面活性剂的用量有所下降,这样可以降低体系中表面活性剂的用量,增强微乳的安全性,而脂溶性差的药物制备微乳时表面活性剂的用量就大大超过20%,而且微乳载药量也非常低,静置不稳定,药物容易析出,体系易分层。4)与助表面活性剂的种类和用量有关系。试验证实,水溶性助表面活性剂易形成微乳,用量相对可以较大,但形成的微乳体系久置不稳定,容易出现药物的析出和体系的分层。尤其是具有挥发性的助表面活性剂如乙醇和异丙醇等在长期放置过程中由于自身的挥发而改变了微乳体系的内部比例导致不稳定。水难溶性助表面活性剂难于形成微乳,形成微乳时需要较大的Km值,但形成微乳后体系长期放置稳定不分层。5)与油的结构有一定的关系。一般短链或中等链长的油相可以提高主药在油相中的溶解度,扩大微乳形成的区域。6)微乳的形成与环境温度有一定的关系。环境温度影响微乳的形成,对于不同的组分环境温度的影响尤为显著,温度对非离子型表面活性剂微乳的影响比较大,温度低时,易形成水包油型微乳;当温度升高时,非离子型表面活性剂将降低其亲水基的水化度,从而降低了亲水性,容易形成油包水型微乳。本研究组在试验中观察到,有些组分如OP乳化剂与IPM,再分别加乙醇、丙二醇、聚乙二醇-400等体系在形成微乳时不受环境温度的影响,这种现象主要与各组分在不同温度下的流动性有关。同一温度下,流动性越强的组分则易形成微乳,流动性越差的组分在形成微乳时则需要加热。这一点可能与表面活性剂的临界胶束浓度有关。同时对于非离子型表面活性剂加热的温度不能超过其昙点温度。7)微乳的形成与各组分的混合次序及加水的速度有一定的关系,这一点目前国内未见相关报道。本研究组在试验过程中发现,微乳形成各组分的加样次序一般为:油+表面活性剂+助表面活性剂+药物+水,是比较恰当的,而且有利于微乳形成,否则不能有效的形成微乳。同时,滴加水的速度要适中,一般每分钟60~120滴较为恰当。对照试验显示,假如将油、表面活性剂、助表面活性剂和水一次足量混合后是不能形成微乳的。5微乳中其他物质和水的配比不确定,也是出现在最佳条件下未确定最佳微乳的形成条件通常微乳剂形成的最佳组分的筛选方法,采用最多的是拟三元相图法和正交试验。正交试验筛选能够比较快捷地选择出适用的表面活性剂、助表面活性剂和油的种类,但是,这些物质和水之间的配比还不能准确地确定,也就是不能确定最佳的微乳形成条件。拟三元相图法在微乳制备中使用较为广泛,但是其工作量大,优点是能够较为准确地判定各组分的含量和最佳配比,易于筛选出最佳组方。本研究组在总结大量试验结果的情况下认为,采用正交试验和拟三元相图法两者结合的方法是较为恰当的。首先,采用正交试验筛选出最佳各组分的种类,然后采用拟三元相图法进行最佳用量和配比的选择,这样较为节约时间、减少劳动量、节约试剂用量。6微乳制剂的应用微乳是自发形成的,其制备不需要特殊的设备,操作简单,且易于保存。由于粒径小,可采用过滤灭菌。作为一种新型药物载体,微乳制剂具有低黏度、稳定、吸收迅速、靶向释药等特点,并能提高药物的生物利用度,降低毒副作用,临床应用前景广阔。但是由于其组成的特殊性,在研究中也存在一定的问题。6.1低毒表面活性剂的筛选和筛选一般表面活性剂的最小用量都在20%以上。但由于生产中常用表面活性剂在用量较大时均有一定的毒性,所以在研究中寻找低毒或者无毒的表面活性剂将是今后研究工作的重点和难点。也只有拥有了低毒或者无毒的表面活性剂才能真正实现药用微乳的临床应用与快速发展。6.2纳米乳的形成机理目前,常见的理论有混合膜理论、几何排列理论、R比理论等等,但仅仅局限在学说性质的研究方面,还需要对纳米乳的形成机理进行深入细致的研究,以便掌握其形成的规律,有利于促进材料的研究。6.3佳用量难判断微乳制备过程简单,易于操作,但是形成微乳时各组分之间的最佳用量不易判断。目前常用的正交试验和拟三元相图法仅仅只是对微乳形成的大致条件和各组分的配比做了一个定性和定量试验,但是在具体试验中都存在工作量大、试剂消耗量大、成本高的缺点。6.4微乳体系的表征目前微乳的形成判断标准不一致,在形成微乳时各组分的最佳用量不易确定。人们通常以体系在滴加水的过程中出现浑浊、透明、黏稠或者流动为判断标准。或者,采用偏光显微镜来观察是否有偏振光为标准,也有用导电率来判断的。实际上部分微乳组成体系根本就不存在浑浊、透明、黏稠或者流动性有明显变化的情况。所以建立更加准确、有效、自动化程度高的判断方法是非常重要的。6.5试验设备及数据通常试验时都将油和表面活性剂的比例设置为:1∶9,2∶8,3∶7,4∶6,5∶5,6∶4,7∶3,8∶2,9∶1等,实际上对于O/W型微乳,当油和表面活性剂的比例大于1∶1时就已经不能形成微乳,试验结果均以浑浊为结局。那么油和表面活性剂的比例大于2∶1的所有比例将没有必要做进一步的试验。W/O型微乳制剂实际制备过程中出现的现象也有类似性。同时,试验数据的处理通常都用拟三元相图法,但是拟三元相图法只能是对数据的一个大致分析和标识。所以需要为试验数据的处理建立进一步较为系统细致的分析标准。6.6药物的影响药物的性质结构不同直接影响微乳的形成,所以在试验过程中为微乳形成的各组分的选