芪苈强心胶囊对心力衰竭的治疗机制

芪苈强心胶囊对心力衰竭的治疗机制王文玉;张娟;杜清;曲辅政【摘要】心力衰竭是由于心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的复杂的临床综合征.心力衰竭是各种心脏疾病的严重和终末阶段,发病率高,是世界上广泛存在的健康问题.芪苈强心胶囊作为一种中国传统草本药物,现与西医常规药物联合应用于临床心力衰竭的治疗,但是芪苈强心胶囊对于心力衰竭治疗的机制需要更加严格的研究.因此,掌握芪苈强心胶囊的定性及定量分析,分析芪苈强心胶囊对心力衰竭的治疗机制,才能更好地实现芪苈强心胶囊在心力衰竭临床治疗方面的广泛应用，使心力衰竭患者的生存率得到有效提高.％Heartfailureisacomplexclinicalsyndromeandcharacterizedbyabnormalventricularstructureorfunctionresultinginimpairedventricularfillingorejectioncapacity.Heartfailureisaseriousandterminalstageofvariousheartdiseases.Ithasahighincidenceandisawidespreadhealthproblemintheworld.QiliqiangxincapsuleasatraditionalChineseherbalmedicine,iscombinedwithconventionalwesterndrugsforheartfailureinclinicalapplication,butthemechanismsofQiliqiangxincapsuleforthetreatmentofheartfailureneedmorerigorousstudy.Therefore,masteringthequalitativeandquantitativeanalysisofQiliqiangxincapsule,analysisofthetherapeuticmechanismsofQiliqiangxincapsuleinthetreatmentofheartfailure,canhelptoachievemoreextensiveapplicationeffectofQiliqiangxincapsuleintreatmentofheartfailure,andimprovethesurvivalrateofthepatients.期刊名称】《医学综述》年(卷),期】2017(023)017【总页数】5页(P3474-3478)【关键词】心力衰竭;芪苈强心胶囊;含量控制【作者】王文玉;张娟;杜清;曲辅政【作者单位】滨州医学院烟台附属医院心血管内科,山东烟台264199;滨州医学院烟台附属医院心血管内科,山东烟台264199;滨州医学院烟台附属医院心血管内科,山东烟台264199;滨州医学院烟台附属医院心血管内科,山东烟台264199【正文语种】中文【中图分类】R541.61心力衰竭是由各种致病因素导致心肌结构改变和舒缩功能障碍，导致心排血量不能维持组织代谢需要，是引起65岁以上人口死亡和住院的主要原因。据世界卫生组织统计，预计至2020年以心力衰竭和脑卒中为代表的心脑血管病将成为全球致死和致残的首要原因［1］。芪苈强心胶囊是一种草本药物，由黄芪、附子、丹参、葶苈子、人参、泽泻、玉竹、陈皮等11味中药组成［2］，现作为治疗心力衰竭辅助药物应用于临床。芪苈强心胶囊在治疗心力衰竭方面有抑制心肌细胞凋亡、抑制胶原纤维增生、减少心肌纤维化、改善和提高心功能、减弱心肌收缩等作用［1］；而在中医方面芪苈强心胶囊可促进血液循环，通络，祛瘀，消肿［3］；但是，目前研究成果可能来自低质量的研究，更加高质量和具体的机制需要进一步研究。现主要从芪苈强心胶囊成分，芪苈强心胶囊对心力衰竭患者治疗机制的最新研究成果及未来的研究方向进行阐述。现代研究表明，芪苈强心胶囊中活性成分多种多样，主要包括毛蕊异黄酮-7-O-P-D葡萄糖苷、异槲皮干、柚皮芸香苷、陈皮苷、人参苷皂Re、人参苷皂Rg1、杠柳毒苷、人参皂苷Rf、人参皂苷Rb1、黄芪甲苷、人参皂苷Rd、杠柳苷H1等⑷。研究证明杠柳苷具有强心作用，毛蕊异黄酮-7-O-0-D葡萄糖苷具有抗心肌缺血作用，人参皂苷Rb1具有抗心肌缺血/再灌注损伤的作用⑸。目前对芪苈强心胶囊的研究主要集中在其化学成分的定性研究方面，而对其活性成分的定量分析研究却鲜见报道⑷。刘颖等［4］通过应用高效液相色谱-质谱(high-peformanceliquidchromatography,UPLC-MS)测定了芪苈强心胶囊中各化学物质的含量，以期为芪苈强心胶囊含量控制提供参考。通过对芪苈强心胶囊的含量控制及进一步物质基础研究来改善心力衰竭症状。中医认为心脏阳气可以滋润器官并且促进新陈代谢。心力衰竭的根本问题是气和阳缺乏，它使心脏变得非常脆弱以至于不能促进血液流动及运输液体，最后导致血液瘀滞及液体潴留［3］。因此根据心力衰竭的“气阳虚乏，洛淤水停”中医病机［1］，芪苈强心胶囊由此被研制而成，方中黄芪、附子为君药,益气温阳以治其本；丹参、葶苈子、人参共为臣药，和血活血、泻肺利水、补气通络以治其标；加之泽泻、玉竹、陈皮等药，既有利水消肿，又有防利水伤正、壅补滞气的作用［6］。其中黄芪附子、人参对心脏气血和肺脏气血有积极作用，丹参、红花加速血液循环和减少栓塞，葶苈子减弱哮喘和肺水肿症状。这些草本对肺脏和心脏有保护作用，同时有正肌力、血管舒张、抗炎、抗纤维化作用,但各种药成分分别对心力衰竭的影响还没有研究成果［5］。2.1调节糖脂代谢、保护线粒体心力衰竭可引起腺嘌呤核苷三磷酸的需求增加和生产减少之间的不平衡，这是心肌代谢储备减少和心脏功能退化的根本原因［7］。Zhang等［8］用胸主动脉缩窄术建立心力衰竭的大鼠模型，然后分别给予芪苈强心胶囊与0.5%羧甲基纤维素钠6周，对比发现心肌损伤后心肌细胞腺嘌呤核苷三磷酸水平降低，线粒体功能障碍，葡萄糖和脂肪酸氧化失衡。心力衰竭时心肌细胞代谢的改变降低了腺嘌呤核苷三磷酸水平，导致乳酸的增加和非酯化脂肪酸的积累，导致细胞内酸中毒，增加心肌细胞损伤。肉碱脂酰转移酶I和葡萄糖转运蛋白4水平分别是脂肪酸和葡萄糖氧化的关键因素，芪苈强心胶囊可以改善肉碱脂酰转移酶I和葡萄糖转运蛋白4水平，进而促进脂肪酸和葡萄糖氧化的优化，调控糖脂代谢底物，降低乳酸和非酯化脂肪酸的积累，从而保护心肌细胞［8］。芪苈强心胶囊可保护线粒体，提高能量代谢，是改善心脏功能的重要机制之一［8］腺苷一磷酸激活的蛋白激酶是一个关键的调制器，可以调制糖脂代谢与能量平衡。当腺嘌呤核苷三磷酸水平降低，蛋白激酶迅速激活，并参与细胞能量调节［9］。蛋白激酶促进内皮细胞对非酯化脂肪酸的氧化、心肌细胞葡萄糖的摄取，通过刺激葡萄糖转运蛋白4易位增加来促进葡萄糖全身利用。活化蛋白激酶不仅抑制脂肪酸的合成，也可以通过减少脂肪酸氧化来升高丙二酰辅酶A水平，这是一种变构抑制［10］。过氧化物酶体增殖活化受体Y共激活因子1a(peroxisomeproliferatorsactivatedreceptorgammaco-activator1alpha,PGC-1a)是一个关键的核受体激活蛋白，能诱导线粒体生物合成、调节线粒体脂肪酸氧化及产热的数量和质量平衡［11］。目前的研究证实，芪苈强心胶囊可以促进蛋白激酶激活和PGC-1a的表达上调［8］。因此，芪苈强心胶囊通过激活蛋白激酶/PGC-1信号因子调节能量代谢。此外，芪苈强心胶囊与改进线粒体的呼吸功能有关，它可以调节PGC-1a和PGC-1a的下游［8］。PGC-1具有多种生物学效应［12］,如通过核呼吸因子、孤生核受体影响线粒体的生物合成［13］。总之，芪苈强心胶囊改善心肌细胞能量代谢是延缓心力衰竭进展的重要组成部分。芪苈强心胶囊可降低心力衰竭的心脏重量指数，改善血流动力学参数，增加心肌高能磷酸盐容量，改善能源储备和代谢状态［8］。芪苈强心胶囊通过激活蛋白激酶与PGC-1a轴和减少非酯化脂肪酸和乳酸的积累来调节糖脂代谢底物，保护心肌细胞和线粒体［8］。2.2抑制黄嘌呤氧化酶(xanthineoxidasefrombuttermilk,XO)，减少活性氧类(reactiveoxygenspecies,ROS)人参、黄芪、丹参被认为是芪苈强心胶囊中发挥积极作用的重要组成成分。它们能抑制XO的活性，减少ROS的产生［14］。高水平的ROS通过信号通路表现病理性作用，如细胞凋亡。ROS可激活细胞内辅酶氧化酶或XO。ROS可以使线粒体氧化磷酸化过程中一氧化氮合酶解链，电子转移并且丢失。生物化学和药理学研究表明XO在心血管系统中是ROS的重要原料。XO起源的ROS被证明存在于临床和试验心力衰竭中［15］。研究发现，芪苈强心胶囊治疗组大鼠的心肌组织与对照组相比OX活性减弱，O2-、OH-活性增强，同一组织的脂肪酸合成酶和半胱氨酸蛋白酶3水平下降［16］。同时，发现芪苈强心胶囊作用于XO转化后的过程，而不是作用于XO复制及转化过程［16］。芪苈强心胶囊可以抑制ROS的产生，抑制正常心肌细胞凋亡，阻止心室重构。芪苈强心胶囊还可通过其他方法抑制心肌细胞凋亡，如抑制p53表达［17］，降低应激活化蛋白酶活性，抑制凋亡调节信号蛋白酶I。然而这些可能机制需要进一步研究。2.3抗炎、抗纤维化由心力衰竭引起的肺脏的损伤，以过量的胶原沉积在肺泡、血管、大血管的血管壁为特征，同时伴随大量白细胞和巨噬细胞的聚集，转化生长因子^(transforminggrowthfactor-p,TGF-®、肿瘤坏死因子a(tumornecrosisfactor-a,TNF-a)和Toll样受体4(Toll-likereceptor4,TLR4)信使RNA(messengerRNA,mRNA)水平增高［18］。研究发现，更多的细胞因子在心力衰竭中表达升高，如白细胞介素邛(interleukin-邛,IL-邛)、IL-6等［19］。2.3.1调整TLR4、TNF-a,增强IL-10内源性TLR4作为TLR家族中的一员，是一种重要的模式识别受体。它不仅是一种重要的管理先天性免疫反应因子，同时也涉及肺脏、心脏、肾脏非传染性的炎症反应和纤维化反应［20］。通过TLR4基因消融手术，可以对心脏、肾脏、肺脏的炎症和纤维化起保护作用［20］。TLR4可引起许多炎性因子的聚集，如TNF-a、IL-邛。TNF-a作为TLR4下游因子，是一种由巨噬细胞产生，能够促进中性粒细胞吞噬的重要促炎因子，可增加心力衰竭的病死率［21］°IL-10是一种多功能负性调节因子，主要由Th2细胞、活化的B细胞产生，具有下调炎症反应和拮抗炎性介质的作用。用前降支冠状动脉近段结扎术建立大鼠心肌损伤模型，然后对给予苈强心胶囊与0.9%NaCI注射液4周后的大鼠心肌细胞进行对比研究，发现芪苈强心胶囊可降低促炎因子TNF-a水平，升高抗炎因子IL-10水平［22］。2.3.2下调TGF-p/Smad3TNF-a通过丝裂原活化蛋白激酶的激酶/细胞外信号调节激酶通路和活化蛋白1活化，控制TGF-P1的表达［23］。TGF-P是纤维化的促成因子。Smad3作为TGF-P下游信号转换器，可以通过TGF-0的I型受体被磷酸化而激活，进而形成Smad4复合物转运入细胞核内，Smad4可促成I和皿型胶原目标基因表达。TGF-p、p-Smad3在心力衰竭的肺脏组织中表达增加［24］。芪苈强心胶囊可通过抑制TGF-p/Smad3的信号表达通路，减少肺组织中Smad3和TGF-P的数量来治疗心力衰竭［18］。2.3.3对抗a平滑肌肌动蛋白表达a平滑肌肌动蛋白在心力衰竭中常表达增加，并且对纤维化有促进作用。通过应用西方波点检测［18］，发现I型胶原在心力衰竭组中明显增加,而芪苈强心胶囊组的I型胶原在肺中表达明显减少。左心功能不全还常引起小动脉的肌化，研究发现芪苈强心胶囊可以减少小动脉肌化的数量，增加非肌化小动脉数量［18］。心力衰竭由许多致病因素引起，导致左心室充盈减弱和肺毛细血管压降低，进而引起肺毛细血管的损伤和重构，弥补的进程使成纤维细胞增殖，进一步肺结构纤维化肺结构纤维化改变可能是解释心力衰竭后期不良临床表现的重要机制。研究发现，芪苈强心胶囊能够减少心力衰竭大鼠肺脏组织的纤维化和炎症反应［25］。2.4利尿心力衰竭的水潴留是由于肾脏对于水钠处理不足，进而引起水重吸收增加。水通道蛋白2(aquaporin2,AQP2)主要表达于肾脏的集合管，是一个对水分子有通透作用，对于其他离子没有渗透作用的通道，在控制液体和电解质、管理尿潴留方面有重要作用。通过对冠状动脉结扎术建立的充血性心力衰竭手术组与假手术组的小鼠进行对比，发现心力衰竭手术组顶膜的AQP2被激活，AQP2的mRNA和蛋白表达增加［26］。因此，减少AQP2表达可以改善由于心脏恶化引起水潴留的情况。经芪苈强心胶囊治疗后，尿输出量增加，同时也能检测到AQP2、加压素受体2、血管紧张素口1型受体的表达，但是AQP2和pS256-AQP2的表达在芪苈强心胶囊治疗组中表达明显下降［27］。加压素受体2是精氨酸加压素的一种分类，位于远端小管后端和集合上皮细胞，通过对AQP2的调节作用，促进水重吸收。芪苈强心胶囊能够减少精氨酸加压素和血管紧张素口水平，降低加压素2型受体和血管紧张素口-1型受体的蛋白表达［28］。因此，芪苈强心胶囊能够通过抑制AQP2和ps256-AQP2的表达发挥利尿和提高心功能的作用。2.5改善心功能Li等［29］对临床应用芪苈强心胶囊的500多例心力衰竭的患者采用双盲、多中心、安慰对照、自由等研究方法，研究证明芪苈强心胶囊可以使N端脑钠肽前体(N-terminal-pro-brain-natriuretic-peptide,NT-proBNP)水平下降25%。NT-proBNP是脑钠肽前体分裂后没有生物活性的末端片段，较BNP半衰期长、更稳定［30］。研究表明，芪苈强心胶囊可以改善治疗组的纽约心脏病协会功能分级、生活质量评分及左心室射血分数［29,31］，且在研究过程中没有不良事件增加。同时，芪苈强心胶囊降低充血作用可以部分用NT-proBNP水平减少来解释［31］，进而改善心力衰竭发病率。尽管此次持续性研究时间较短(仅12周)，但是在大样本研究中再次证明芪苈强心胶囊是无害的［29］。现在最需要关注的问题是芪苈强心胶囊在左心室大小方面没有重要改变而使左心室射血分数有一个相对适中的提高。答案就在于寻找芪苈强心胶囊的积极起作用部分用现代谱分析，组织化合物皂苷、黄酮苷类、C12类固醇、酚酸可以在芪苈强心胶囊中识别到［3］，但是具体起积极作用的物质仍不明确。2.6阻断离子通道心肌细胞的兴奋收缩偶联可以由L型钙通道的Ca2+内流以及诱导Ca2+从肌浆网释放引起，芪苈强心胶囊可以通过阻断钙通道、抑制钙超载进而在心力衰竭进程中产生有利的作用［32］。芪苈强心胶囊还可以通过多种机制抑制细胞的凋亡，如阻断细胞膜上K+通道，下调caspase-3表达［33］。在心力衰竭时K+电流升高，芪苈强心胶囊可以阻断K+通道治疗心力衰竭。总之，芪苈强心胶囊可以通过调节Ca2+通道，减少Ca2+内流等机制，减弱心肌收缩，抑制心肌肥厚。芪苈强心胶囊通过抑制心室细胞Na+、K+通道，进而改善因前后负荷增加引起的心室电生理改变［33］；通过对浸泡于芪苈强心胶囊溶液的心肌肥厚组小鼠心肌细胞进行研究，发现芪苈强心胶囊可通过抗心律失常，保护心脏功能，治疗心力衰竭［34］。2.7逆转心室重构、改善心功能临床研究表明,经过常规西医加上芪苈强心胶囊治疗12个月后的慢性心力衰竭的患者左心室重构指标、左心室舒张期内径、左心室收缩末期内径、室间隔厚度、左心室心肌质量均明显改善［32］。芪苈强心胶囊对大鼠收缩和舒张功能均有一定影响，提示该药能通过逆转心室重构，改善心功能［35］与传统治疗相比，芪苈强心胶囊在降低心血管疾病的病死率和发病率方面区别不大［35］。与单独使用传统药相比，芪苈强心胶囊加传统治疗在心血管疾病的发生和再次住院率方面有明显减少［36］，而且与单独使用传统药相比，芪苈强心胶囊加传统治疗提高了心脏的功能，对心脏射血分数、6min步行试验距离、生活质量有很大的益处，提高心功能分级，降低NT-proBNP水平。芪苈强心胶囊加传统治疗与传统治疗再加上其他的利尿剂、厄贝沙坦、地高辛等药物在心功能方面无明显区别芪苈强心胶囊作为一种辅助治疗方法，与负面事件减少有很大的关联［32］。初步研究证明芪苈强心胶囊是一种安全性的药物，但还需要进一步研究证明。芪苈强心胶囊作为一种安全的辅助药物，对于心力衰竭更加具体明细的机制有待研究。芪苈强心胶囊是混合物型药物，与西药的传统简单方法是冲突的，因此需要提炼和分离能够提供治疗功效的原料，然而芪苈强心胶囊中集中的原料相关物仍是未知数。因此，对于缺乏芪苈强心胶囊中起积极作用的已知及未知的协调性争议需要解决。通过研究者所提供的许多信息极大提高了研究者的自信，同时也突破了目前很少有中医药物的临床研究的障碍。相信在治疗心力衰竭疾病上现已被临床上证明具有疗效的芪苈强心胶囊将发挥更大的作用。【相关文献】张军芳•芪苈强心胶囊对心力衰竭微血管损伤、心室重构、代谢重构的影响[D]•石家庄：河北医科大学,2013.乔莉，贾继明,王宗权，等•使用UPLC/Q-TOF-MS/MS快速鉴定芪苈强心胶囊有效部位中的二菇类生物碱[几中草药,2013,44(24):3452-3456.TangWH,HuangY.Cardiotonicmodulationinheartfailure:InsightsfromtraditionalChinesemedicine[J].JAmCollCardiol,2013,62(12):1073-1074.刘颖,欧阳玥，李松，等•芪苈强心胶囊中12种成分的UPLC-MS测定[J].中国中药杂志,2014,39(10):1822-1825.⑸康利平•采用UPLC-Q-TOF/MS鉴别芪苈强心胶囊有效部位中的化学成分[J].药学学报,2011,46(10):1231-1236.曹志娜，范红玲•芪苈强心胶囊治疗冠心病心衰临床观察[J].光明中医，2009,24(7):1256-1257.RoscaMG,TandlerB,HoppelCL.Mitochondriaincardiachypertrophyandheartfailure[J].JMolCellCardiol,2013,55(1):31-41.ZhangJ,WeiC,WangH,etal.Protectiveeffectofqiliqiangxincapsuleonenergymetabolismandmyocardialmitochondriainpressureoverloadheartfailurerats[J].EvidBasedComplementAlternatMed,2013,2013(3):1-9.TanB,LiX,YinY,etal.RegulatoryrolesforL-arginineinreducingwhiteadiposetissue[J].FrontBiosci(LandmarkEd),2012,17(1):2237-2246.LopezM丄elliottCJ,Vidal-PuigA.Hypothalamicfattyacidmetabolism:Ahousekeepingpathwaythatregulatesfoodintake[J].Bioessays,2007,29(3):248-261.JeningaEH,SchoonjansK,AuwerxJ.ReversibleacetylationofPGC-1:Connectingenergysensorsandeffectorstoguaranteemetabolicflexibility[J].Oncogene,2010,29(33):4617-4624.LiraVA,BrownDL,LiraAK,etal.NitricoxideandAMPKcooperativelyregulatePGC-1inskeletalmusclecells[J].JPhysiol,2010,588(18):3551-3566.UguccioniG,HoodDA.TheimportaneeofPGC-1aincontractileactivity-inducedmitochondrialadaptations[J].AmJPhysiolEndocrinolMetab,2011,300(2):E361-371.YuDH,BaoYM,WeiCL,etal.StudiesofchemicalconstituentsandtheirantioxidantactivitiesfromAstragalusmongholicusBunge[J].BiomedEnvironSci,2005,18(5):297-301.GladdenJD,AhmedMI,LitovskySH,etal.Oxidativestressandmyocardialremodelinginchronicmitralregurgitation[J].AmJMedSci,2011,342(2):114-119.XiaoJ,DengSB,SheQ,etal.TraditionalChinesemedicineQiliqiangxininhibitscardiomyocyteapoptosisinratsfollowingmyocardialinfarction[J].ExpTherMed,2015,10(5):1817-1823.LiPF,DietzR,vonHarsdorfR.p53regulatesmitochondrialmembranepotentialthroughreactiveoxygenspeciesandinducescytochromec-independentapoptosisblockedbyBcl-2[J].EMBOJ,1999,18(21):6027-6036.HeY,DuB,FanH,etal.BeneficialeffectsofQiliQiangxinCapsuleonlungstructuralremodelinginischemicheartfailureviaTGF-p1/Smad3pathway[J].EvidBasedComplementAlternatMed,2015,2015(4):1-10.DeswalA,PetersenNJ,FeldmanAM,etal.Cytokinesandcytokinereceptorsinadvancedheartfailure:AnanalysisofthecytokinedatabasefromtheVesnarinonetrial(VEST)[J].Circulation,2001,103(16):2055-2059.YoungKC,HusseinSM,DadizR,etal.etal.Toll-likereceptor4-deficientmiceareresistanttochronichypoxia-inducedpulmonaryhypertension[J].ExpLungRes,2010,36(2):111-119.PiguetPF,CollartMA,GrauGE,etal.Tumornecrosisfactor/cachectinplaysakeyroleinbleomycin-inducedpneumopathyandfibrosis[J].JExpMed,1989,170(3):655-663.XiaoH,SongY,LiY,etal.Qiliqiangxinregulatesthebalancebetweentumornecrosisfactor-alphaandinterleuk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