苯佐卡因的合成

苯佐卡因的合成一、实验目的设计从对硝基甲苯合成对氨基苯甲酸乙酯的不同路线，从中选择相应路线。熟练掌握蒸馏、抽滤、回流、洗涤、干燥、熔点测定等基本操作。掌握有机化学实验相关资料的查找和整理及实验报告的制订。二、实验原理苯佐卡因(Benzocaine)是对氨基苯甲酸乙酯的通用名称，可作为局部麻醉药物。以对硝基甲苯为原料，可以有三种不同的合成路线制苯佐卡因。1、对硝基甲苯 还原亍对甲苯胺 乙酰化亍对甲基乙酰苯胺氧化.对乙酰氨基苯甲酸 酯化、水解.对氨基苯甲酸乙酯2、对硝基甲苯 氧化.对硝基苯甲酸 还原 ■对氨基苯甲酸酯化 片对氨基苯甲酸乙酯3、2、对硝基甲苯 氧化.对硝基苯甲酸 酯化.对硝基苯甲酸乙酯还原. 对氨基苯甲酸乙酯查阅资料，掌握以对硝基甲苯为原料合成苯佐卡因的工艺路线和反应条件。根据工艺路线，查出所用的试剂、合成的中间体和最终产物的理化性质。根据有关化合物的理化性质，结合掌握的化学知识，判断工艺路线和反应条件是否有可以改进或优化的可能。详细写出拟采用的实验方案。(5)与老师一起讨论、修正提出的实验方案。(6)按照修正过的方案开展合成工作。在实验过程中要特别注意一些问题，比如在氧化对硝基甲苯时硫酸的加入方式，酯化反应时所用的试剂和仪器必须干燥等。(7)对实验进行总结和讨论，找出实验过程中发现的问题并提出改进的方法。参考资料《有机化学实验》奚关根等编著华东理工大学出版社《有机化学实验与指导》屠树滋主编中国医药科技出版社《有机化学实验》夏忠英等编著中国中医药出版社三、实验方案与安全注意方法(一)主反应：

NO2CH3Fe/HCl>| +2KMnO4+H2OCH3NH2NHCOCH3COOHNHCOCH3副反应：COOHNHCOCH3COOK+(CH3CO)2O'NH2COOHNHCOCH3+CH3COOH+2MnO2+2KOH+H2ONHCOCH3NH2chNO2CH3Fe/HCl>| +2KMnO4+H2OCH3NH2NHCOCH3COOHNHCOCH3副反应：COOHNHCOCH3COOK+(CH3CO)2O'NH2COOHNHCOCH3+CH3COOH+2MnO2+2KOH+H2ONHCOCH3NH2ch3ch2oh_+CH3COOHCOOCH2CH3COOK+KOH+H2ONHCOCH3COOHH2SO4+KHSO4NHCOCH3步骤：NHCOCH3对甲基苯胺的制备在250ml三口烧瓶上装配电动搅拌器、回流冷凝管和温度计。向三口瓶中加入10g细铁屑和90ml水。在微微加热和搅拌下，加入浓盐酸(比重1.19)0.9ml。然后将9.2g对硝基甲苯分批加入瓶中，并使反应在90°C进行1.5h［i1。还原反应完成后，加入0.9g碳酸钠使呈碱性。然后用水蒸汽蒸馏法［2］蒸出对甲苯胺，后者在充分冷却后结晶析出［3］。产量：约5g。纯对甲苯胺为白色片状结晶，熔点44〜45Co对甲基乙酰苯胺的制备在100ml圆底烧瓶中加入5g对甲苯胺和2.7ml冰醋酸，微热使其溶解。然后慢慢加入片刻后装上回流冷凝管，将反应物在水浴上加热回流0.5小时。将此温热的反应液倒入100ml冷水中，不时搅拌并微热以分解残余的醋酐。冷却，抽滤，滤饼用10ml冷水洗涤后抽干。产品如不纯，可用乙醇-水重结晶［41。产量：约6g。纯对甲基乙酰苯胺为单斜晶体，熔点148.5°C。(3)对乙酰氨基苯甲酸的制备在大烧杯中将12g高锰酸钾和9g硫酸镁［5］溶解于350ml水中。在500ml圆底烧瓶中放入4.5g对甲基乙酰苯胺，并加入约三分之一［6］上述已配制的高锰酸钾水溶液，投入沸石后装上回流冷凝管，在不断振荡下用石棉网回流煮沸1〜2h⑺，期间分批加完其余的高锰酸钾水溶液。氧化作用完成后⑻，加10〜15ml10%氢氧化钠使反应液呈碱性，然后趁热抽滤［9］。将无色透明的滤液用稀硫酸酸化至弱酸性，对乙酰氨基苯甲酸呈白色粉状固体析出［10］。抽滤，滤饼用少量水［11］洗涤后压干，再用红外灯烘干。产量：约4.5g。纯对乙酰氨基苯甲酸为针状结晶，熔点256.5Co(4)对氨基苯甲酸乙酯的制备12］在干燥洁净的100ml圆底烧瓶中，溶解干燥的4.5g对乙酰氨基苯甲酸于13ml95%乙醇中，再加入2ml浓硫酸(比重1.84)，投入沸石后装上回流冷凝管，将反应物用水浴加热回流1〜1.5h。冷却，加水60m1,再在搅拌下分批加碳酸固体至呈中性，滤集析出的沉淀。晾干后测其熔点。必要时再用50%乙醇重结晶［13］。产量：1〜2g。纯对氨基苯甲酸乙酯为白色针状晶体，熔点92C。注解：(1)若还原时间延长(例如放置过夜)，产率可明显提高。水蒸汽蒸馏时，对甲苯胺易在冷凝管中凝结而堵塞通道。遇此情况可暂停通入冷凝水。如果产品颜色较深或呈油状物，可用蒸馏法精制，收集195-00C馏分即为产品。对甲基乙酰苯胺难溶于水(0。09g/100m1)，可溶于醇(8.05g/100ml)，易溶于热醇。高锰酸钾系一氧化剂，在碱性或酸性介质中的变化分别为：2KMnO4+H2> 2KOH+2MnO2+3［O］2KMnO4+3H2SO4——► K2SO4+2MnSO4+3H2O+5［O］由于乙酰氨基在碱性介质中会有被水解成氨基的可能，而芳香族伯胺又可进一步被氧化。故在氧化反应中加入适量的硫酸镁，可使大部份生成的氢氧化钾转变为中性的硫酸钾和氢氧化镁沉淀，上述副作用便可避免。由于反应较激烈及沉淀的生成反应时易发生暴沸现象，帮分批加入氧化剂。也可在回流约45分钟后放置过夜使反应完全。氧化作用完全时，反应液呈棕色，但若有稍过量的高锰酸钾存在，反应液也可能呈紫色色。反应生成的二氧化锰易成水合物(2MnO2.H2O)析出，使抽滤较困难。加碱使对乙酰氨基苯甲酸转变成水溶性的盐类，可使抽滤较方便。滤液中的对乙酰氨基苯甲酸盐遇硫酸后，转变成难溶于水的对乙酰氨基苯甲酸，故有沉淀析出。

11）水洗的目的是去除夹杂在产品中的硫酸盐。12）在本合成方法的4步反应中，本步（水解与酯化作用）产率最低，故操作中须注意。13）第5份粗产品约用7份稀醇重结晶。方法（二）（1）对硝基苯甲酸的制备:反应：COOHCH3NO2+Na2Cr2COOHCH3NO2+Na2Cr2O7+4H2SO4.11+Cr2（SO4）3+Na2SO4+5H2ONO2步骤:本实验采用机械搅拌装置［1］向该装置的250ml三口烧瓶中加入6g研碎的对硝基甲苯、18g重铬酸钠和22ml水，开启搅拌器。在滴液漏斗⑵中放30ml浓硫酸，然后慢慢滴加入浇瓶。随着浓硫酸的加入，氧化反应随之开始，反应温度迅速上升，料液颜色逐渐变深。注意要严格控制滴加浓硫酸的速度，严防反应混合物高于沸腾温度（滴加时间约20〜30分钟⑶）。硫酸加完后，稍冷后再将烧瓶放在石棉网用小火加热［4］，使反应混合物微微沸腾半小时［5］。停止加热。冷却后，慢慢加入76ml冷水［6］，然后关闭搅拌器。将混合物抽滤，压碎粗产物，用20ml水分两次洗涤，粗制的对硝基苯甲酸呈深黄色固体。将固体放入100ml烧杯中暂存。第一次实验到此为止。为了除去粗产物夹杂的铬盐，向烧杯中加入76ml5%氢氧化钠溶液，温热（不超过60°C）使粗产物溶解⑺。冷却后抽滤。在玻璃棒搅拌下将滤液慢慢倒入盛有60ml15%硫酸的另一大烧杯中，浅黄色沉淀立即析出。用试纸检验溶液是否呈酸性。呈酸性后抽滤，固体用少量水洗至中性，抽干后放置晾干、而后称重。必要时再用50%乙醇重结晶［8］，可得到浅黄色小针状晶体。产量：约4g。纯对硝基苯甲酸为浅黄色单斜叶片状晶体，熔点242Co注解:（1）本氧化反应十分激烈。采用机械搅拌和滴加硫酸的方法可使反应较平稳、安全。装置安装完毕后应经教师检查无误后再加料使用。（2） 滴液漏斗在使用前要检查其考克的密封性是否完好。（3） 若滴加硫酸时烧瓶内有较多白色烟雾或火花出现，则应迅速减慢或暂停滴加，必要时用冷水浴冷却烧瓶。（4） 反应温度过高，一部分对硝基苯甲酸会挥发，冷结于冷凝管内壁上。此时可适当关小冷凝水，让其熔融滴入。

观察沸腾情况时，可将搅拌器暂停片刻，当看到反应物在微微起泡则可继续搅拌反应。若因故无法搅拌，也可以采用分批加硫酸、不断振荡烧瓶的方法进行实验。也可将反应混合物在玻棒搅拌下倒入水中。但由于反应物较干粘而难以倒净，反之加入水时可以充分利用搅拌器。(7)反应式为：Cr2(SO4)3+6NaOH 2Cr(OH)3+3Na2SO4而Cr(0H)3是两性物质，在温度较高时又会溶于碱中：2Cr(OH)3+NaOH ► NaCrO2+2H2O,故加热溶解时温度须在60度以下。(8)本产品也可用升华法精制。(2)对硝基苯甲酸先还原后酯化。还原反应：COOHCOOHC00NH4COOHSn/HClNH3.H20.CH3COOHCOOHCOOHC00NH4COOHSn/HClNH3.H20.CH3COOHNH2NH2NH2NH2NO2 NH2.HCl步骤：在100ml圆底烧瓶中放置4g对硝基苯甲酸，9g锡粉和20ml浓盐酸，装上回流冷凝管，小火加热至还原反应发生，移去热源，不断振荡烧瓶，必要时可再微热片刻以保持正常反应。约20〜30分钟后，大部分锡粉均已参与反应，反应液呈透明状，稍冷，将反应液倾入烧杯中，加入浓氨水，直至溶液对pH纸刚好呈碱性。滤去析出的氢氧化锡沉淀⑴，沉淀用少许水洗涤，合并滤液和洗液(若总体积超过55ml，在水浴上加热浓缩至45〜55ml，浓缩过程中若有固体析出，应滤去)。向滤液中小心地滴加冰乙酸，至对蓝色石蕊试纸恰好呈酸性［2］乃有白色晶体析出为止。在冷水浴中冷却，滤集产品［3］，在空气中晾干后称重。产量：约2g。纯对氨基苯甲酸为白色絮状晶体，于186°C熔融并分解。注解：(1)锡在还原作用中最终变成二氯化亚锡，它也溶于水。但加入浓氨水至碱性后，二氯化亚锡变成氢氧化亚锡沉淀可被滤去，而对氨基苯甲酸的盐酸盐成铵盐仍溶于水。产品对氨基苯甲酸为两性物质，故酸化或碱化时都须小心控制酸碱用量，否则严重影响产品与质量。为使产品少受损失，可采用分步抽滤的方法。即在有产品析出后，先滤集之，再将滤液加酸，如此反复抽滤，至无沉淀析出为止。酯化：COOHcooc2h5COOC2H5C2H5OH”H2SO4*Na2C03NHCOOHcooc2h5COOC2H5C2H5OH”H2SO4*Na2C03NH2.H2SO4NH2NH2步骤：在干燥的250ml圆底烧瓶中放置2g对氨基苯甲酸，20ml无水乙醇，2.5ml浓硫酸⑴，混匀后投入沸石，水浴加热回流1〜1.5h。将反应液趁热倒入装有85ml冷水的250mlNO2C2H5OHH2SO4NO2NO2C2H5OHH2SO4NO2烧杯中，得一透明溶液。在不断搅拌下加入碳酸钠固体粉末至液面有少许白色沉淀出现时[2]，慢慢加入10%碳酸钠溶液，使溶液对PH试纸呈中性，滤集沉淀，少量水洗涤，抽干,空气中晾干。必要时可用50%乙醇重结晶。产量：1〜2g。注解：（1）加浓硫酸时要慢，且不断振荡烧瓶使之在反应液中分散均匀，以防加热后引起碳化。（2）加碳酸钠粉末时要少量多次，每次加入后必须等反应完全后再可补加，切忌过量。方法（三）（1） 对硝基苯甲酸的制备：同方法2。（2） 对硝基苯甲酸先酯化后还原COOHCOOC2H5COOH酯化：步骤：在250ml圆底烧瓶中依次加入4g对硝基苯甲酸，20ml95%乙醇和1.5ml浓硫酸，加热回流1.5h。用小火蒸出一部分乙醇（约9ml）,趁热将残液倒入50ml冷水中并随加搅拌⑴，滤集析出的白色沉淀，用少量水洗，再将沉淀转移至研钵内⑵，加5%碳酸钠5ml,研磨以除去未酯化的对硝基苯甲酸，抽滤，用少量水洗涤滤饼，抽干，得白色颗粒晶体。必要时可用乙醇重结晶。产量：2〜3g。纯对硝基苯甲酸乙酯为无色结晶，熔点57°C。注解：（1）必须随时搅拌，这样析出的固体粒子比较细，便于以后处理。

2）如粒子很细，可不在研钵内研磨，只要在烧杯中用5%碳酸钠溶液洗涤就可以了。COOC2h5Fe+CH3COOHFe+CH3COOH ►NO2 NH2还原：在100ml三颈烧瓶中，放5.6g铁屑，18ml水，1ml冰醋酸，搅拌回流煮沸10分钟使铁屑活化，放冷，加入2g对硝基苯甲酸乙酯和18ml95%乙醇，搅拌下慢慢回流1.5~2小时，将13ml温热的10%碳酸钠溶液慢慢加入热的反应物中，并随加随搅拌，迅速抽滤，滤液加水至结晶产品完全析出，冷却，滤集产品，必要时可用50%乙醇重结晶。注解：（1）用95%乙醇作溶剂，既可溶解对硝基本甲酸乙酯，使还原反应容易进行，又可使反应物控制在80度以下搅拌回流，以免产物在沸水中分解。（2） 在加热回流过程中，先有红棕色氢氧化铁生成，最后反应物呈深棕色偏黑，这是因为有Fe3O4存在所致。（3） 滤集四氧化三铁残渣中可能夹杂着少量产品，大量制备时可用热水或稀醇洗一次，以减少损失。（4） 水不宜加得太多。由学生自行设计实验方案并加以实现的实验内涵。四、主要仪器及试剂常用玻璃仪器一套、标准磨口玻璃仪器一套对硝基甲苯其他药品根据路线自定五、实验要求本实验理论主要涉及：硝基的还原，氨基的乙酰化，甲基的氧化