药物与机械-电反馈的相互作用：致心律失常作用、重构和凋亡

药物与机械-电反馈的相互作用：致心律失常作用、重构和凋亡PaulusKirchhofGünterBreithardt机械-电反馈的时间表：一个连续的统一体尽管机械-电反馈（MEF）一词最常用于描述短牵张（毫秒或秒）的电生理作用，对于慢性增加的心脏牵张反映出的电生理和致心律失常性改变在临床中相关性是更高。长期的压力超负荷（如未治疗动脉高血压或主动脉瓣狭窄）不仅引起适应性心脏肥厚，也几个同时发生的心脏电生理改变：心脏的动作电位延长，可能是因为离子电流发生了变化，细胞间的偶联降低，以及缝隙蛋白重新分布，心肌肥大，或间质纤维化。此外，细胞内钙（Ca2+）处理以适应尝试使对动作电位的收缩反应最大化。为了达到对长期增加的牵张的分子适应，细胞可以使胎儿基因程序重新激活。另外，机械牵张诱发的致凋亡信号。这个作用发生在数分钟内，提示在急性和慢性形式的机械-电反馈之间可能存在连续区，尽管它们是被不同机制介导的，从离子通道激活和蛋白调节改变到收缩重构表现为细胞肥大和间质纤维化（图1）。图1时间依赖不同的细胞和由机械-电反馈依赖于机械压力时间过程所引起的结构适应性机制急性牵张-毫秒到秒-激活的牵张激活性通道（SAC；在这本书中贯穿始终在讨论这个课题）。当牵张持续数秒，调整的细胞过程如蛋白质的磷酸化和基因表达发生改变。这影响蛋白质的表达并且因而影响细胞的功能。当一个增加的牵张持续数秒到数分钟，致凋亡的信号途径就被激活，导致更多的心肌细胞凋亡。更长时程的机械刺激导致其它结构性适应过程，细胞肥大、间质纤维以及细胞的偶联下降。牵张激活性通道介导的电生理作用对急性机械-电反馈的反应与对慢性压力超负荷的反应部分地对立—就是动作电位缩短与动作电位延长。本文讨论心脏对慢性牵张的适应性电生理后果。这些改变部分是对增加的心脏工作负荷的适应—动作电位延长导致收缩延长—但可能倾向使心脏对心脏或非心脏药物产生危险的致心律失常作用。本文还总结了如何用药物预防和治疗这些电生理不良适应的观点。复极电流下降、结构重构和细胞内Ca2+调控促进药物诱发的心律失常对于慢性压力超负荷的电生理适应通过降低外向复极电流延长了心脏的动作电位。细胞大小增加、局部纤维化，以及缝隙连接的表达和功能发生了改变（如连接负责细胞内的电流流动）降低了细胞间的接触。这些改变着重强调动作电位时程和形态的区域性不同，使心脏对一种特殊形式的多形性室性心动过速即尖端扭转性室性心动过速更加敏感[7-9]。尽管尖端扭转性室性心动过速经常被认为是在遗传性长QT综合征患者常见的心律失常，所谓获得性尖端扭转性室性心动过速是罕见的但是延长心脏动作电位的心血管或其它药物令人担忧的副作用，通常通过降低延迟整流钾电流中的快速激活成份IKr，（可能导致致心律失常作用的药物的最新明细表见于Arizona大学健康科学中心网址：.）遗传因素与慢性牵张减低复极储备由延长动作电位的药物引起的致心律失常作用是一种“患者特异性”作用—也就是，对药物诱发的致心律失常作用有一种个人倾向。基因因素—例如，复极电流基因编码的突变或多形性，药物代谢涉及的蛋白质的基因编码改变，或者性别—可能使个人倾向于出现致心律失常作用。尽管存在复极储备下降、心脏肥厚和纤维化，大多数患者从未经历过心律失常。由于机械张力慢性增加导致的适应性过程激发了相似的功能改变—即降低了净复极电流。这些基因决定的或适应性改变的最终结果就是所谓的复极储备下降。当获得性尖端扭转性室性心动过速患者受到钾通道阻滞剂的挑战时，这样的复极储备下降可以临床评价为QT间期异常延长。一阵药物诱发的尖端扭转性室性心动过速的发作可能被心动过缓或低钾血症等一过性因素所启动。慢性牵张反应引起的结构改变对于压力增加的慢性适应性反应也会产生结构性后果，包括细胞大小增大，缝隙连接的表达和功能变化，以及通过间质纤维化使细胞间的偶联降低。这些微结构改变加重了激动和复极区域性差别，这些可以作为传导的各向异性和心室复极的区域性离散度而被测量。复极异质性的增加提高了在易损期对异位搏动反应的室性心律失常的易感性，而在另一方面，传导的各向异性能够引起传导波中断和功能性折返。慢性牵张反应引起的Ca2+调控改变在肥厚的心脏中细胞内Ca2+调控也发生变化，可能是作为每个细胞对慢性增加的工作负荷的一种反应。肥厚的模型经常显示Ca2+一过性增加但舒张期Ca2+正常。在其它翻译和调节机制中，这个适应性过程导致钙调蛋白依赖的蛋白激酶II（CaMKII）的表达和活动增加。这种增加的表达促进了Ca2+向细胞内的内流以及Ca2+诱发的从肌浆网释放Ca2+，随后导致触发活动和后除极。图2总结了这些变化。当在肥厚的心脏中结合时，这些适应性改变形成了功能性折返的基质，并且可能为室性心动过速提供一个触发因素。事实上，对于长期动脉高压和容量过多反应形成的心室过度肥厚，或对心脏直接表达的CaMKII反应，当合并心动过缓时足以激发多形性室性心动过速，与心动过缓和引起长QT综合征突变的SCN5A通道合并相似。有趣的是，直接阻滞CaMKII或通过阻滞Ca2+通道防止CaMKII的激活都足以预防这样的心律失常，与CaMKII阻滞剂预防药物诱发尖端扭转性室性心动过速的作用相似。这些数据可以解释临床观察到的延长动作电位药物奎尼丁与Ca2+通道阻滞剂维拉帕米联合应用可能降低药物诱发的致心律失常作用的发生率。图2在去除了心房利钠肽（ANP）受体鸟苷酸环化酶A（GC-A）的鼠模型了长期容量和压力超负荷的电生理后果和分子机制。心脏动作电位的净复极电流减低，反映为心室动作电位时程（APD）延长。心脏肥厚，细胞大小增加，间质纤维增生，牵张信号占优势使左室内的区域性APD的不均匀性增加。局灶性心脏纤维化也构成了潜在的折返环路。这些过程产生了功能性折返（图的右侧）的基质。此外，Ca2+瞬时幅度增加，以及Ca2+-钙调蛋白依赖蛋白激酶II（CaMKII）的表达水平增加。这些改变是后极和多形性室性心动过速（pVT；图的左侧及下部）发生的触发因素。这种CaMKII依赖的心律失常的触发因素与折返功能性基质的结合使得在心动过缓时自发出现pVT。在这种模型中，药物阻滞CaMKII抑制室性心律失常。在CaMKII和CaMKIV表达增加的模型中识别出心律失常的相似机制。RYR，ryanodine受体；SR，肌浆网；Calm，钙调蛋白。牵张诱发凋亡：不同种类的机械-电反馈凋亡，或称程序性细胞死亡，描述一种特殊形式的首要特征是缺乏炎症的组织学“无痕迹”细胞死亡。凋亡是正常出生以前和出生之后心脏发育的一部分，但也会出现在异常的情况下。更特异地，对长期增加的左室压力（如高血压性心肌病中）反应性凋亡增加。在长期牵张增加之外，左室压力和容量短暂增加可逆性激活致凋亡信号通路，并且通过左室辅助装置解除慢性压力超负荷逆转致凋亡信号通路。对长期-持续牵张信号，凋亡可能被分裂素-激活的蛋白激酶/外部调节的激酶、钙调神经磷酸酶的激活、或细胞内Ca2+超负荷（如由心脏Na+-Ca2+交换器的功能下降所激发）所诱发。因此，激活凋亡性细胞死亡不仅是张力和压力长期增加的后果，也可能由一些细胞对张力增加之后数分钟出现的反应所介导。在包括心房颤动和致心律失常性右室心肌病等几种致心律失常性疾病中凋亡增加。凋亡增加的致心律失常作用可能包括细胞间偶联降低和在凋亡细胞岛周围的微折返环路的形成。有直接的证据证实凋亡的增加有利于心房颤动的维持（“驯化”）。如果潜心的研究证实了其电生理后果，对牵张的反应牵张-诱发的凋亡可能促进心律失常的产生基质。药物可以预防对心脏牵张的急性和慢性适应阻滞牵张-激活通道的毒蜘蛛衍生肽能够防止由急性牵张诱发的心房颤动。长期用维拉帕米治疗看起来能预防药物诱发的致心律失常作用，可能是通过防止Ca2+介导的CaMKII激活和随后抑制药物诱发尖端扭转性室性心动过速的触发因素后除极。相反地，在心衰的实验模型中和临床实验中长期药物抑制血管紧张素原-血管紧张素系统能部分地防止对慢性增加的心脏负荷的适应性心脏反应。有趣的是，这些抗肥厚作用可能转变为抗心律失常作用：血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂部分地防止在心房颤动中的结构重构，药物阻滞ACE降低了器质性心脏病患者的心房颤动的发生率并且降低了实验性心力衰竭中的心房纤维化。防止对工作负荷增加的肥厚性反应也可能是理解为什么药物阻滞肾素-血管紧张素-醛固酮系统—例如血管紧张素受阻滞剂或醛固酮拮抗剂—在临床试验中预防猝死。在干扰肾素-血管紧张素-醛固酮系统之外，醛固酮拮抗剂可能预防低钾，后者是已知的尖端扭转样心律失常的触发因素。这些假学需要实验和临床证实。表1总结了这些作用。表1对慢性牵张的致心律失常反应和药物干预的治疗目标因素干预先天性倾向遗传倾向性别、长QT综合征的种类（如引起长QT综合征的突变不伴明显表型）药物代谢改变—基质改变复极储备降低离子通道表达和功能下降避免延长动作电位的药物结构重构使心肌细胞凋亡增加，细胞肥大，间质纤维增生，细胞间偶联下降，心脏大小增加抗高血压药物（?）ACE抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂，醛固酮阻滞剂触发因素Ca2+调控改变L-型Ca2+通道活动增加CaMKII活动增加，肌浆网释放Ca2+增加肌浆网的Ca2+负荷增加从肌浆网泄露的Ca2+增加维拉帕米：抑制CaMKII抑制剂（尚无临床用药）；防止心动过缓（?）ACE，血管紧张素转换酶；CAMKII，钙调蛋白激酶II。总结：关键信息药物能够恶化牵张诱发的致心律失常作用并且防止与急生或慢性牵张有关的电生理改变。在心脏受到长时间的牵张刺激下细胞内的Ca2+调控改变、复极储备降低、诱导心肌细胞凋亡以及刺激细胞肥厚增生所有结合起来构成功能性折返的基质。此外，Ca2+调控的改变、特别是细胞浆内的CaMKII活动增加，在肥厚的心脏中激发后除极以及触发室性心律失常。这些对长期持续牵张的适应具有适应不良的电生理后果，看起来有助于药物诱发的致心