申报资料撰写要求及审查要点课件

药品注册申报资料撰写要求及审查要点王仁友2023年9月21日.药品注册申报资料撰写要求及审查要点王仁友.一、主要内容一、申报资料的基本构成二、申报表填写要求三，申报资料审查要点.一、主要内容一、申报资料的基本构成.管理信息上市承诺对主要研究结果的总结及评价药学研究资料综述、药理毒理研究资料综述、临床试验资料综述药学研究资料药理毒理研究资料临床研究资料行政许可的核心：申请表、证明性文件、立题目的与依据、质量标准、说明书支持管理信息与承诺（综述资料），4号资料，应包括3个方面的内容一、申报资料的内容.对主要研究结果的药学研究资料综述、药学研究资料行政许可的核心立题目的立题依据结果评价主要研究结果药学综述药理毒理综述临床综述.立题目的立题依据结果评价主要研究结果药学综述药理毒理综述临床申报资料总体要求真实、准确、规范表达研究过程和结果全面真实反映药品研发的整个过程通过申报资料撰写，把研究的整个过程真实地还原到资料中，评价者依据研究过程做出综合判断和评价。做到不夸大、不缩小.申报资料总体要求真实、准确、规范表达研究过程和结果.二、申请表填写要点药品注册是依据申请人的申请进行审批的过程申请表是表明申请目的的最重要文件其他申报资料都是对申请表中申请事项的说明或证明.二、申请表填写要点药品注册是依据申请人的申请进行审批的过程.申请表的填写原则：与申报资料一致（一）、注册申请1、本申请属于：境内/境外2、申请分类：新药/仿制3、申请事项：临床/生产/新药证书4、药品注册分类：化学药品/中药/生物制品?类5、附加申请事项：减或免临床/非处方药6-20填写相应的内容（必须与申报资料的内容一致）21、药品标准新药：自拟标准仿制或参照新药注册的品种：写清楚标准来源，标准号.申请表的填写原则：与申报资料一致（一）、注册申请.23、专利情况：必须要做专利权属申明：我们声明：本申请人对他人专利不构成侵权。24、是否涉及特殊管理药品或成分：如有立项，一定要把立项批复文件号写上。27、本次申请为：首次/第？次，原因(撤回、退审、其他).23、专利情况：必须要做专利权属申明：.（二）、补充申请1、本申请属于：境内/境外2、药品分类：化学药品/中药/生物制品3、是否OTC：是/否4、原申请品种状态：已上市/?(已批准临床/申请临床)5、申请事项分类：报国家局审批/报省局/报省局备案。（其他项）（应写的规范，简洁）.（二）、补充申请.20项：补充申请内容：一定要写明变更前后的情况！！！原来是什么，现在申请什么。21项：提出补充申请的理由：用最简练的语言表述清楚，未尽部分在申报资料中详细阐述注意：理由尽量以产品质量、临床用药需求方面。“市场需求”“成本因素”的以后将不予受理。.20项：补充申请内容：一定要写明变更前后的情况！！！原来是什（三）、多品种申报（常适用于变更企业名称、地址等）适用于：补充申请19.20项申请表填写：6、药品通用名称：注射用醋酸去氨加压素等?个品规其余内容：填写注射用醋酸去氨加压素的有关信息品种附录（作为附件，申请时随申请表导入）****************公司*******个品规目录序号药品名称剂型批准文号药品规格.（三）、多品种申报（常适用于变更企业名称、地址等）序号药品名三、注册申报资料审查要点（一）基本信息与管理信息1、申请表信息（重点关注）注册分类及编号；不同规格；关联申报常见问题：改剂型品种早已经批准上市仿制药编号CYHL08.。。（填写时仔细核对）多个药品规格填写一张申请表（除了补充申请可以多规格填写，其他均为一个规格填写一张表）关联申报信息未提供：原料药、辅料、制剂、规格.三、注册申报资料审查要点（一）基本信息与管理信息.2、证明性文件申请人资格证明文件专利及其权属状态特殊药品的立项批件药包材注册证明性文件委托试验原料药、辅料的合法来源.2、证明性文件.辅料证明性文件

a、辅料来源b、质量标准c、检验报告原料药证明性文件

a、批准证明文件及受理通知书b、质量标准c、检验报告d、营业执照

e、生产许可证f、GMP认证证书g、销售发票或赠送证明

h、供货协议或合同.辅料证明性文件.证明性文件关注：有效性、一致性、齐全性常见问题研究机构申报普通制剂改剂型。专利不侵权声明不加盖公章。证明性文件过有效期限。《生产许可证》载明范围不明确、缺少变更记录页；申报品种非许可证载明范围。关联申报的原料药撤回、退审、吊销许可证。申报生产阶段原料药仍为赠送来源，未提供原料药生产厂及申请人自检报告.证明性文件.申请药品与《药品生产许可证》载明的生产范围一致性制剂一致：口服液不等于口服溶液剂。软膏剂不等于乳膏剂药物类别一致：青霉素类、头孢类、激素类、抗肿瘤类许可证必须单独注明地址一致：生产地址与许可证地址一致.申请药品与《药品生产许可证》载明的生产范围一致性.3、核查报告研制现场核查包括：药学研究部分药理毒理学研究部分临床研究部分（临床试验、生物等效性试验）补充研究部分（申报生产：药学、药理毒理研学）跨省多单位研究、委托研究（申请表上委托项填写）：核查覆盖面全、地点明确、分数满足要求.3、核查报告.生产现场检查仿制药：前置检查，第一次申报资料时提交改剂型：后置检查，在技术审评通过后实施.生产现场检查.3、立题目的与依据原料药：上市基础牢靠程度，安全性，有效性及质量可控性情况，近来临床应用情况。改剂型：“优”立题的必要性，技术优势，质量及安全性的提高情况，临床应用优势。仿制药：“同”应择优选择具有系统研究基础和研究信息的原研产品作为对照药品，进行系统对比研究。.3、立题目的与依据.审查要点：原产品是否明确原产品生产企业？批准文号？原料药（原剂型或被仿制药）的上市基础如何？是否提供了充分的原药品安全性有效性信息.审查要点：.关注规格合理性！必要性及合理性原则，已上市规格对临床用药的基本满足程度；当已上市规格不再符合临床用药需要时，则不予以批准。注射剂常用规格：大容量50ml100ml250ml500ml小容量1ml2ml5ml10ml20ml审查要点：是否大于成人单次最大剂量？是否小于最小使用剂量？是否与已上市同品种规格一致是否不再符合临床用药需要注射剂，是否符合常用规格要求？.关注规格合理性！.例1注射用胸腺五肽说明书【用法用量】：静脉滴注。一次20-80mg，一日一次。或尊医嘱。市场存在规格：100mg/支（尽管市场存在，但属于历史遗留问题，不再符合临床需求，不再受理该规格的仿制申请。）例2兰索拉唑片说明书【用法用量】：口服，每日一次，一次30mg。原研药品：15mg、30mg（可以仿制）.例1注射用胸腺五肽.关注剂型合理性！药物理化性质、稳定性、临床用药顺应性。5类药物申请更应该加以关注。分散片、干混悬剂中应是难溶性药物，泡腾片及泡腾颗粒中应是易溶性药物。难溶性药物：极微溶解、几乎不溶或不溶审查要点：是否水溶性药物制成分散片？干混悬剂？是否难溶性药物制成泡腾片？泡腾颗粒？互改注射剂的无菌保证水平如何？.关注剂型合理性！.（二）、药学研究信息1、原料药申请（关注）

起始原料、试剂、溶剂、制备中间体的质量控制：工艺条件和工艺参数的选择、优化及控制方法。审查要点：是采用粗品精制制备吗？是采购中间体一步合成反应制备吗？是采用购买游离酸、游离碱一步成盐制备吗？是否提供充分、详细的粗品、中间体、游离酸、碱生产工艺、过程的控制资料？.（二）、药学研究信息.关注2：溶剂使用一类溶剂：苯、四氯化碳、1、2-二氟乙烷、1、1-二氯乙烯、1、1、1-三氟乙烷原料药、辅料及制剂生产应该避免使用一类溶剂；涉及使用时，重新设计不适用的合成路线，进行替代研究；必须使用时，提供证据，证明不可替代性严格控制残留量，进行残留量检查审查要点：是否使用了《指导原则》界定的一类溶剂？是否进行了替代研究？是否具有不可替代性证明和支持性资料？.关注2：溶剂使用.例：苯：一类溶剂，避免使用类合成原料：避免使用使用---替代研究？不可替代性？脱水剂：选用甲苯，二类溶剂，限制使用类.例：.2、注射剂申请关注1：原辅料：合法来源精制并制定符合注射级别的内控标准辅料：种类及用量尽可能少、常用终端灭菌条件F0≥8

无菌工艺除菌过滤微孔滤膜孔径≤0.22um

工艺验证。必须的。

.2、注射剂申请.审查要点：原、辅料是否符合注射级别无菌保证：湿热灭菌：F0≥8?----℃，---分钟？无菌工艺：微孔滤膜孔径---------um？生产环境？GMP？工艺验证？.审查要点：原、辅料是否符合注射级别.终端灭菌条件（F0≥8）（理论值）

100℃1000分钟

105℃320分钟

112℃63.5分钟

115℃30分钟

116℃25.3分钟

118℃16分钟

120℃10分钟

121℃8分钟

122℃6.4分钟

123℃5分钟.终端灭菌条件（F0≥8）（理论值）.3、制备工艺关注！

6类申请的生产现场检查在前，资料应如实反应试制制备情况。审查要点：试制规模？是否提供工艺验证资料？.3、制备工艺.4、质量研究关注！质量研究的针对性、全面性、应对反映和控制药品质量的主要指控项目进行系统研究。审查要点：（1）是否进行有关物质研究和考察？有关物质研究范围？有机化合物都应开展研究注意（研究内容不得少于上市标准）：上市标准未收载、没有方法不是理由。根据考察研究结果决定是否纳入质控范围。.4、质量研究.（2）是否进行难溶性固体口服制剂的溶出度/释放度研究？→剂型不仅仅局限于片剂→《中国药典》：咀嚼片、栓剂、混悬剂、颗粒剂、贴剂→上市标准未收载、没有方法（不是理由）.（2）是否进行难溶性固体口服制剂的溶出度/释放度研究？.（3）β-内酰胺类抗生素注射剂的聚合物考察研究？→过敏反应尚不清楚是否直接相关→确系常见杂质，国外药典都对此加以控制。→口服制剂也应论证和研究方法（4）是否对复方制剂中各活性成分含量测定研究？→仅对主要成份进行定量测定，不能完全控制药品质量→原标准不是唯一依据.（3）β-内酰胺类抗生素注射剂的聚合物考察研究？.例赖氨肌醇维B12口服溶液仿制药，被仿制药为地标升国标（该类仿制禁入）每100ml：盐酸赖氨酸6g

肌醇1.0g

维生素B120.3mg

未进行肌醇含量测定研究和考察？未进行有关物质研究和考察？.例赖氨肌醇维B12口服溶液.（5）注射剂抑菌剂、抗氧剂定量检查研究？滴眼剂？→控制最低并有效浓度→控制自身毒性风险→控制自身变化或与主药反应→滴眼剂已经要求（6）是否对未研究项目作出合理说明和论述？.（5）注射剂抑菌剂、抗氧剂定量检查研究？滴眼剂？.5、稳定性研究关注！起始和试验中间各个取样点获得的实际分析数据，附相应图谱。如在某个时间点多次检测，应提供所有检测结果及其相对标准偏差。审查要点：考察批次样品批量包装？考察条件及时间点？加速？长期？考察指标是否全面？是否提供有关物质等考察图谱？.5、稳定性研究.（三）药理毒理研究信息制剂特殊安全性实验过敏性试验静脉注射肌肉注射主动全身过敏性试验被动皮肤过敏试验外用制剂主动皮肤过敏试验刺激性试验静脉注射血管刺激性肌肉注射肌肉刺激性皮肤给药皮肤刺激性溶血性试验注射剂.（三）药理毒理研究信息过敏性试验静脉注射主动全身过敏性试验被其他实验（特殊剂型）缓释制剂安全性范围小单次给药动物药代动力学给药剂量明显增加特殊注射制剂（脂质体、微球、微乳等）药代动力学药效、毒理.其他实验（特殊剂型）缓释制剂安全性范围小单次给药动物药代动力（四）临床研究信息1、生物等效性试验关注：试验方法、参比制剂要求、结果参数、全部图谱审查要点：受试者例数？参加统计例数18-24消除半衰期？试验与文献给药方法是否与临床推荐用药方法相符？实际用药方法