糖尿病肾病课件

糖尿病肾病北京协和医院肾内科李学旺2021年11月2021/10/121目录糖尿病肾病概述DN是ESRD的最主要原因DN的诊断，DN的进展糖尿病肾病的早期防治血糖、血压、蛋白尿；血脂、饮食蛋白摄入糖尿病ESRD的治疗透析移植2021/10/122糖尿病肾病的定义糖尿病肾病是一临床综合征，指糖尿病患者在3—6个月的时间内至少有两次测得微量白蛋白尿。早期的糖尿病肾病表现为微量白蛋白尿，后期表现为大量白蛋白尿。〔300mg/d；A/CR>300mg/g或34mg/mmol为界限)。糖尿病肾病通常会伴高血压、进展性尿蛋白量增加和肾功能减退。2021/10/123美国2型糖尿病患者中合并CKD的比例可达40%，中国64%KoroCE,etal.ClinTher;2021.31:2608-2617LuB,etal.JDiabetes&itsComplications.2021.96-103研究对象：上海市区年龄≥30岁的2型糖尿病患者，n=1009数据来自1999-2004年第4次美国国家健康与营养调查研究对象：年龄≥20岁的2型糖尿病患者，n=14622021/10/1242021/10/125糖尿病肾病在终末期肾衰竭中的比例〔最新资料〕对糖尿病和非糖尿病所致

ESRD发病率和患病率增长的预测USRDS:2003ADR.AJKD42(Suppl5):S55,20032021/10/126Incidences,Treatments,Outcomes,andSexEffectonSurvivalinPatientsWithEnd-StageRenalDiseasebyDiabetesStatusin

AustraliaandNewZealand(1991–2005〕1型糖尿病1,284(4.5%),2型糖尿病8,560(30.0%),非糖尿病患者18,704例(65.5%)2型糖尿病ESRD的发生率，随着年龄的增加而显著增加(每年增加10.2%,P<0.0001).EMMANUELVILLAR,MD,PHDetal:DIABETESCARE,VOLUME30,NUMBER12,DECEMBER20072021/10/127关于糖尿病肾脏疾病传统概念：糖尿病肾病Diabeticnephropathy，DN2007年K/DOQI指南的新概念：糖尿病肾脏疾病

Diabetickidneydisease，DKD糖尿病肾小球病

Diabeticglomerulopathy，DGNationalKidneyFoundation.KDOQIClinicalPracticeGuigelinesandClinicalPracticeRecommendationsforDiabetesandChronicKidneyDisease.AmJKidDis,2007,49(2suppl2):S1-S1822021/10/128不典型糖尿病肾损害

意大利的Fioretto等提出肾小球轻微病变根底上，又包含以下任意一项：1.FiorettoP,MauerM,etal.PatternsofrenalinjuryinNIDDMpatientswithmicroalbuminuria.Diabetologia,1996,39:1569-1576.2.徐鹏杰，李航，温昱冰，李学旺中华肾脏病杂志,20212021/10/129①严重的肾小管间质病变②严重的与大血管动脉粥样硬化相关的肾小动脉玻璃样变③系膜区无或仅轻度增宽，但肾小球球性硬化比例超过25％非糖尿病肾病(non-diabeticrenaldisease，NDRD)回忆性研究：8%-81%小样本前瞻性研究：20%-30%1.EberhardR,StephanRO.Nephropathyinpatientswithtype2diabetesmellitus.NEJM,1999,341(15):1127-1133.2.EberhardR.Diabeticnephropathy.SaudiJKidneyDisTransplant,2006,17(4):481-490.2021/10/1210RenalBiopsyFindingsinDiabetesTheLargestSingle-CenterStudyofRenalBiopsyinPatientsWithDiabetes620patientswhounderwentkidneybiopsy—227〔37%〕DNalone—226〔36%〕NDRDalone—164〔27%〕DN+NDRD

SharmaSG.Etal:ClinJAmSocNephrol8:1718–1724,October,2021DiabeticnephropathywithsuperimposedIgAnephropathy

.(D)Byelectronmicroscopy,thereisaparamesangialelectrondensedeposittypicalofIgAnephropathyassociatedwithmesangialsclerosisandmilduniformglomerularbasementmembranethickeningowingtounderlyingdiabeticnephropathy.Originalmagnification,3400inA–C;310,000inD.(A)Aglomeruluswithmoderatenodularmesangialsclerosisandglomerularbasementmembranethickeningexhibitsmildsegmentalmesangialhypercellularity(stainingwithperiodicacid–Schiff).(B)Arepresentativeglomerulusshowsmesangialexpansionbyincreasedmesangialcellnumberandmatrix(stainingwithhematoxylinandeosin)(C)ImmunofluorescencstainingforIgAshowsglobalmesangialimmunedepositswithintheexpandedmesangiumeSharmaSG.Etal:ClinJAmSocNephrol8:1718–1724,October,2021NDRD的诊断线索及肾活检指征2型DM病史小于5年无DR肉眼血尿史急性肾功能减退尿蛋白定量≥3.5g/24h,但eGFR≥60ml/min有其他系统性疾病导致肾损害的证据有任何的非特征性的过程都应接受肾活检2021/10/1213PowersA.Diabetesmellitus.In:BraunwaldE,FauciAS,KasperDL,etaleds.Harrison'sprinciplesofinternalmedicine.NewYork:McGraw-Hill,2001.KDOQI.AmJKidneyDis.2007;49(2Suppl2):S12-154徐鹏杰李航李学旺中华肾脏病杂志2021,25:255尿白蛋白排泄及eGFR监测2021/10/1214如何解读尿白蛋白排泄的异常2型DM微量白蛋白尿对诊断DN意义较差，高血压也可导致微量白蛋白尿，2型糖尿病患者在诊断时有不少患者已经存在UAE，较1型糖尿病更早出现肾功能损害。2型糖尿病较1型糖尿病，微量白蛋白尿较少预测进展到晚期肾病国际和国内指南建议：动态监测糖尿病患者的肾功能和UAE

血清肌酐(sCr)水平估算的肾小球率过滤(eGFR)根据GFR进行CKD分期尿白蛋白/肌酐比值

每年至少监测1次PowersA.Diabetesmellitus.In:BraunwaldE,FauciAS,KasperDL,etaleds.Harrison'sprinciplesofinternalmedicine.NewYork:McGraw-Hill,2001.2型糖尿病开展趋势Annualtransitionrateswith95%confidenceintervalsthroughthestagesofnephropathyandtodeathfromanycause.ADLER

AI

et

al,KidneyInternational,Vol.63(2003),pp.225–232UKProspectiveDiabetesStudy包含2型糖尿病5097例2021/10/12152型糖尿病开展趋势从无肾脏病进展到下一级的肾脏病的中位数时间分别为18.9年、10.9年、2.5年，接受替代治疗者中位数生存期为3.0年。从任何阶段进展到下一阶段2—3%/年微量白蛋白尿并不注定要发生肾功能恶化明显蛋白尿及肌酐升高者，死亡的风险大于进入到替代治疗的风险。

ADLER

AI

et

al,KidneyInternational,Vol.63(2003),pp.225–2322021/10/1216DN患者转给肾脏病专科医师的时间与透析后第一年死亡率的关系患者转给肾脏病医师到开始第一次透析，晚期为<3个月；早期3-12个月；非常早期≥12个月Timeofreferralin1438dialysispatientsassociatedwiththeall-causemortalityrisk[hazardratio(HR)and95%confidenceinterval]inthefirstyearafterstartofdialysistreatmentJagerDJetal:NephrolDialTransplant(2021)26:652–658

2021/10/1217CDK患者转给肾脏病医师的时间与对进入透析一年后生存的影响Effectoftimeofreferralon1-yearsurvivalinhigh-risksubgroupsofdiabeticsandnon-diabetics(P<0.001,panelA)andpatientsaged<70and70yearsofage(P<0.001,panelB).Timeofreferraliscategorizedasveryearly(12months),early(3–12months)orlate(<3months).Thetablesbelowthegraphsindicatethenumberofpatientsatrisk(AR)andnumberofevents(D)per3-monthinterval.JagerDJetal:NephrolDialTransplant(2021)26:652–6582021/10/1218目录糖尿病肾病概述DN是ESRD的最主要原因DN的诊断，DN的进展糖尿病肾病的早期防治血糖、血压、蛋白尿；血脂、饮食蛋白摄入糖尿病ESRD的治疗透析移植2021/10/1219早期 中期终末期

高血压微量白蛋白尿蛋白尿

心肾终点事件

降低糖尿病肾病心肾终点事件的关键最终目标治疗靶点降低血压降低蛋白尿降低心肾终点事件血压和蛋白尿双达标2021/10/1220严格控制血糖与肾脏病预后糖尿病患者血糖控制不好会导致微血管及大血管疾病及不良预后，无论在1和2型糖尿病严格控制血糖，可推迟DN和减缓DN的开展速度在明显的糖尿病肾病患者尤其是GFR已经下降者，严格控制血糖能否减缓CKD的进展仍未明确CKD3-5期的CKD患者，严格控制血糖可导致严重的低血糖，3-5期CKD患者个体化的控制血糖是明智的JunM,etal:ContribNephrol.2021;170:196-208.doi:10.1159/000325664.Epub2021Jun92021/10/1221IntensiveBloodGlucoseControlandVascularOutcomesinPatientswithType2Diabetes11,140例2型DM接受常规的或加强的降糖治疗,HbA1C≤6.5%，观察5年，加强治疗显著降低肾脏事件(新发或加重)发生率〔HR,0.79;95%CI,0.66to0.93;P=0.006〕TheADVANCECollaborativeGroupNEnglJMed2021;358:2560-722021/10/1222新发的微量白蛋白尿〔HR,0.91;95%CI,0.85to0.98;P=0.02〕开展到大量白蛋白尿者分别为2.9%与4.1%〔HR0.70；95%CI，0.57to0.85;；P<0.001〕替代治疗0.4%与0.6%;〔HR，0.64;95%CI,0.38to1.08;P=0.09〕SCr倍增无效〔1.2%vs.1.1%;HR1.15;95%CI,0.82to1.63;P=0.42〕ACCORD研究未发现强化血糖控制的好处ACCORD研究〔5107HbA1c<6;5108例为7-7.9%〕，前2年加强血糖控制组肌酐倍增及eGFR下降20mL/min或以上者较对照组多〔1·07，1·01–1·13，p=0·0160〕，结束时两组相同。加强组的全因死亡率有22%的相对增加，0.27%的绝对增加。为此而提前终止研究。ADVANCE研究发现老年人或长期糖尿病的患者加强的血糖控制要比年轻人或糖尿病时间短的患者更少受益。美国糖尿病学会及KDOQI建议HbA1C的靶目标值为7.0%，以便最恰当的保护肾功能TheADVANCECollaborativeGroup。NEnglJMed2021;358:2560–72.

Ismail-BeigiF,etal.Lancet2021;376:419–30.AmericanDiabetesAssociation.Standardsofmedicalcareindiabetes–2021.DiabetesCare2021;33(Suppl.1):S11–61.KDOQIclinicalpracticeguidelinesandclinicalpracticerecommenda-tionsfordiabetesandchronickidneydisease.AmJKidneyDis2007;49(Suppl.2):S12–54.不同CKD分期口服降糖药选择2021/10/1224血压控制与糖尿病肾病HopkinsKetal.ClinJAmSocNephrol2021;4:S92–S942021/10/1225BP与GFR下降的关系9项糖尿病肾病和非糖尿病肾病临床研究Bakrisetal.AmJKidneyDis.2000;36:646-661.2021/10/1226160/降压与肾脏保护的关系

—降压治疗观点血压能否达标是肾保护的关键。降压水平的一致有相似的保护作用。系统血压的降低可减少蛋白尿、改善肾小球滤过率、降低肾损害的发生血压达标的前提下血压进一步下降可更多获益联合用药，GFR越低，降压药物需要的种类越多，特殊的药物对特殊的高血压有好处。2021/10/1227微量白蛋白尿人群的潜在危险性2021/10/1228MAU在DM、HT标志全身血管内皮细胞损伤蛋白尿与高血压对肾脏病进展的影响2021/10/1229蛋白尿是DM总体死亡率

和心血管死亡率的独立危险因素1.00.90.80.70.60.50123456(年)存活率(总体死亡率)正常(n=191)MAU(n=86)大量白蛋白尿(n=51)MAGall,etal.Diabetes1995;44:1303-1309P<0.01正常vs.微量和大量白蛋白尿P<0.05微量vs.大量白蛋白尿2021/10/1230微量白蛋白尿是CVD事件的危险因素HOPE(9000例〕研究：DM的微量白蛋白尿者心肌堵塞、中风、及心脏死亡的危险性增加，HR为1.97而NDM微量白蛋白尿者HR1.61LIFE研究中7143例，其中1063糖尿病患者A/CR3.05mg/mmol〔26.9mg/g〕，研究发现A/CR每增加10倍，心脏死亡、心肌堵塞、中风增加39%；而心脏死亡增加47%GersteinHC,etal..JAMA2001;286:421WachtellK，etal..AnnInternMed2003;139:901.2021/10/1231ADVANCE研究:MAU及GFR与高血压伴糖尿病患者大血管事件/心血管死亡显著相关大血管事件NinceriyaTetal.,JAMSocNechrol2021(ccs-line)2021/10/1232MAU和全身血管内皮病变是同步的TER:TransendothelialEscapeRate；VWF:vonWillebrandFactorantigen

糖蛋白，血管内皮受损时释放至血管中的浓度增高.Deckertetal.,Diabetologia,1989.32:219-226.

2.Pedrenellietal.,Lancet,1994.344:14-182021/10/1233MAU是全身血管内皮细胞受损的标志ZeeuwDD,etal.JAmSocNephrol2005;16:1883–18852021/10/1234早期干预白蛋白尿，可更有效延缓eGFR下降GansevoortRT,etal.JAmSocNephrol2021;20(3):465-8.2021/10/1235中等以上RI的早期诊断显著减少进展为终末期肾病的可能研究对象研究方法研究结论回忆性观察性研究，Logistic回归分析评估患者进展为终末期肾病的可能性早期诊断定义：检测SCr的两周内医生做出CKD诊断早期诊断可使患者进展为终末期肾病的危险性减少80%(p<0.0001)344770为年龄≥18岁的T2DM,121395〔35.2%〕合并中等程度以上的RI〔90%中等、7.02%重度，2.54％透析〕MeyersJL,etal.PostgradMed.2021;123(3):133-432021/10/1236降低蛋白尿与肾脏保护

糖尿病患者较非糖尿病患者更明显delta尿蛋白(较治疗前改变%)1.RossingPetal.Diabetologia.1994;37:511-516.2.ApperlooAJetal;KidneyInt

1994;45:S174-8.2021/10/1237150100506090120150180210240高血压伴糖尿病状态下肾脏自调能力下降

使收缩压与肾小球内压成正相关平均动脉压(mmHg)正常肾脏高血压失代偿或糖尿病高血压代偿期肾血流(变化率%)4.Ravera,etal.JASN.2006;17:S98-S103Ravera,etal.JASN.2006;17:S98-S1032021/10/1238ACEI/ARB在CKD中的作用ACEI/ARB&CCB、beta-block—减少尿蛋白—延缓GFR

压力依赖作用—降低全身血压—降低肾小球滤过压非压力依赖作用：

—抗增生

—减少AngII对足细胞的不良作用

—抗肥大及致纤维化作用2021/10/1239TrialsinHypertensiveRenalDiseaseandRelationtotheTime-CourseofType2DiabetesIRMA2MARVALIDNT,

RENAALVALUEESRDMicroalbuminuria(PREVENTION)Proteinuria(PROTECTION)CardiovascularcomplicationsDeath2021/10/1240CKD患者使用ACEIARB平安性不使用谨慎使用ACEI妊娠，血管性水肿的病史，使用ACEI后咳嗽，对ACEIARB过敏无避孕措施的女性，双侧肾动脉狭窄，药物引起高钾血症ARB对ACEIARB过敏，妊娠，使用ARB后咳嗽双侧肾动脉狭窄，药物引起高钾血症，无避孕措施的女性，使用ACEI后的血管性水肿4个月内GFR下降<30%的根底值、血钾<5.5mEq/L，ACEI或ARB可继续使用2021/10/1241EuropeanHeartJournal2021;32:1769–1818推荐意见证据等级CKD是冠心病等危症，降LDL-C是主要目标Ⅰ/A降低LDL-C可降低CKD患者的CVD风险，因此应当被推荐Ⅱa/B他汀被推荐用于适度延缓肾功能减退，从而预防发展到需透析治疗的终末期肾病Ⅱa/C鉴于他汀对病理性蛋白尿(>300mg/d)的有益作用，对2-4期CKD患者应考虑使用他汀Ⅱa/B对中重度CKD患者，他汀单独使用或与其他药物联合治疗应使LDL-C<1.8mmol/L(70mg/dL)Ⅱa/C中重度CKD患者的治疗推荐

(GFR15-89mL/min/1.73m2)2021/10/1242透析患者的降血脂治疗SHARP研究证实了降脂对心血管事件的好处SHARP研究未证实对肾衰竭进展的好处透析患者的营养不良及微炎病症态对抗了降脂治疗的作用尿毒症患者血胆固醇的逆流行病学效应2021/10/1243CKD的进展—高滤过原理:限制蛋白质饮食&酮酸/氨基酸补充2021/10/1244肾脏病的进展0.70.60.50.40.30.20.10025507510002550751000255075100月l/ScrMitchWEetalLancet19782021/10/1245糖尿病肾病慢性肾衰竭低蛋白及酮酸治疗2021/10/1246低蛋白饮食能否减缓糖尿病患者肾功能不全的进展？LPDwasnotassociatedwithasignificantimprovementofrenalfunctioninpatientswitheithertypes1or2diabeticnephropathy.Itisextremelydifficulttogetpatientstofollowalong-termlow-proteindiet.Althoughinthelow-proteingroupoverallproteinintakewasslightly(butnotsignificantly)lower,itdidnotconferrenoprotection.YuPan,LiLiGuo,andHuiMinJin：Low-proteindietfordiabeticnephropathy:ameta-analysisofrandomizedcontrolledtralsAmJClinNutr2021;88:660–6KoyaD，Long-termeffectofmodificationofdietaryproteinintakeontheprogressionofdiabeticnephropathy:arandomisedcontrolledtrial。Diabetologia(2021)52:2037–20452021/10/1247糖尿病肾病LPD对GFR的影响NezuU,KamiyamaH,KondoY,etal.BMJOpen2021;3:e002934.doi:10.1136/bmjopen-2021-0029342021/10/1248糖尿病肾病LPD对尿蛋白的影响NezuU,KamiyamaH,KondoY,etal.BMJOpen2021;3:e002934.doi:10.1136/bmjopen-2021-0029342021/10/12492021/10/1250LPD可延缓糖尿病CKD患者的肾功能的减退LPD虽可减少糖尿病CKD患者的蛋白尿，未发现统计学差异目录糖尿病肾病概述DN是ESRD的最主要原因DN的诊断，DN的进展糖尿病肾病的早期防治血糖、血压、蛋白尿；血脂、饮食蛋白摄入糖尿病ESRD的治疗透析移植2021/10/1251DN-ESRD替代治疗时机确实定依据系统并发症严重，严重的水钠储留，心脏负荷蛋白质合成障碍，血肌酐水平低于非糖尿病者贫血的程度较非糖尿病者严重尿毒症的病症开始的更早肾功能的下降更为迅速大多数透析中心开始早于非糖尿病患者；GFR15ml/min，或在20ml/min时即可开始透析OxfordhandbookofDialysis,2005:572-5772021/10/12522021/10/1253透析开始时间与患者存活率WrightSetal:ClinJAmSocNephrol5:1828–1835,2021.

ESRD透析开始的时间与存活率

WrightSetal:ClinJAmSocNephrol5:1828–1835,2021.更高的eGFR开始透析，死亡率风险会增加44%，而在更低的eGFR〔<5ml/m/1.73m2〕，那么死亡率风险降低12%在亚组分析中，由相同的年龄、相同的合并症指数、糖尿病、透析模式等，早期透析同样会增加死亡风险早期开始透析者，整组和各亚组死亡风险增加，晚期开始透析者死亡风险下降。反对单纯依赖eGFR而强调早期开始糖尿病患者也不应早期开始透析很难从各种资料，也包括国家和国际的指导意见中找到糖尿病早期透析有何好处

使用国家和国际注册的资料显示，糖尿病早期开始透析较非糖尿病者有更高的死亡率。WeinerDE,AmJKidneyDis57(4):562–565,2021WrightS,ClinJAmSocNephrol5:1828–1835,20212021/10/1255糖尿病肾病替代治疗生存率JASN15:S25-29,20042021/10/1256HD？PD？如何选择合并症的情况家庭状况病人的独立性和情绪能否耐受容量的改变血管和腹部状况感染的病史和危险性基于个人的特点确定透析方式由患者、家属和医生共同决定OxfordhandbookofDialysis,2005:572-5772021/10/1257晚期CKD患者血糖控制HgbA1c及在家血糖监测目前仍是监测的主要方式。严格控制血糖对晚期CKD患者的好处仍是有限的。Kalantar-Zadeh等认为HgbA1c>10%，全因死亡和心血管死亡率增加41%，4-D研究HgbA1c小于6.0%为标准，8%者猝死者的危险性是6%的2倍〔HR2.14〕，HgbA1c每增加1%，猝死的危险性增加18%。Williams等报告按照HgbA1c分组，其12个月死亡率与HbA1c水平并无相关性。Williams等用与Kalantar-Zadeh形同的分析方法发现，只是极端的血糖合并存活的恶化对于有合并症的患者HbA1c更高〔7%–8%〕更有好处。DOPPS研究也支持这一观点2021/10/1258透析患者血糖控制与死亡风险2021/10/125924875例HD患者观察3年.ClinJAmSocNephrol2021;5(9):1595–601慢性肾脏病/终末期肾病中葡萄糖/胰岛素的动态平衡2021/10/1260GargRetal:DiabetesManagementintheKidneyPatient.MedClinNAm97(2021)135–156尿毒症患者糖代谢的改变胰岛素的合成减少：甲旁抗、1，25〔OH)维生素D下降胰岛素抵抗加重：尿毒症毒素、炎病症态、蛋白—能量消耗，透析后胰岛素抵抗的局部减轻肾脏是最重要的肝外胰岛素降解的器官，肾功能损害时胰岛素的去除减少，GFR降到15—20mL/min/1.73m2使胰岛素的作用延长，肾脏的糖元异生作用下降透析糖的负荷与去除2021/10/1261GargRetal:DiabetesManagementintheKidneyPatient.MedClinNAm97(2021)135–156DN透析患者CVD病率会更高

Group1：71例透析的非DM；Group2：29例透析的DM

Group3：50例非DM非透析患者(GFR<60ml/min)；Group4：50例DN非透析患者GłowińskaIetal:POLSKIEARCHIWUMMEDYCYNYWEWNĘTRZNEJ2021;118(7-8)2021/10/1262冠心病患病率超声左心室隔膜厚度心肌收缩紊乱慢性心衰下肢血管闭塞性脉管炎无论是糖尿病还是非糖尿病，接受透析的患者其心室厚度、心