一种新型海洋抗癌药物-Halaven介绍PPT文档课件

一种新型海洋抗癌药物

Halaven

介绍主讲人：一种新型海洋抗癌药物Halaven

介绍主讲人：1一、概述一、概述21.1乳腺癌---现代女性的“头号杀手”据世界卫生组织估计全球每年有约1,200,000妇女被确诊罹患乳腺癌700,000妇女因乳腺癌死亡1.1乳腺癌---现代女性的“头号杀手”据世界卫生组织估3乳腺癌---现代女性的“头号杀手”皮肤癌口腔癌乳腺癌肺癌胰腺癌结直肠癌卵巢癌子宫癌泌尿系统肿瘤白血病和淋巴癌其他总计美国女性相关肿瘤疾病统计数据皮肤癌口腔癌乳腺癌肺癌胰腺癌结直肠癌卵巢癌子宫癌泌尿系统肿瘤白血病和淋巴癌其他总计1%1%18%23%5%11%5%4%3%8%21%100%估计致癌几率分布

估计致死几率分布3%2%32%13%2%13%4%8%4%6%13%100%乳腺癌---现代女性的“头号杀手”皮肤癌41.2乳腺癌的主要治疗途径切除肿瘤或姑息，减瘤荷杀灭迅速生长的肿瘤细胞化疗杀灭迅速生长的肿瘤细胞乳腺癌手术放疗药物治疗1.2乳腺癌的主要治疗途径切除肿瘤或姑息，减瘤荷杀灭迅速生5商品名：halaven英文名：EribullinMesylate曾用名：E7389/ER-086526中文名：甲磺酸艾日布林结构：软海绵素B(halichondrinB)经结构优化后得到的一个大环酮类似物已上市国家：年11月15日在批准上市，随后在新加坡、欧盟、瑞士、等国家陆续上市1.3halaven简介商品名：halaven结构：软海绵素B(halich6二、Halichondrin族化合物

二、Halichondrin族化合物

72.1Halichondrin族化合物的发现UemuraD,TakahashiK,etal.1985.JAmChemSoc,107:4796-47891985年Uemura首次报道了太平洋沿岸的大田软海绵中具有强烈抗肿瘤活性的化合物norhalichordrinA。2.1Halichondrin族化合物的发现Uemura81986年，从这种海绵中又分离得到其它7种halichondrin族化合物

HirataY,UemuraD.1986.PureApplChem,58:701-710.HalicondrinB对接种B16黑色素瘤细胞及P388白血病的小鼠，能延长寿命分别为244%和236%

。1986年，从这种海绵中又分离得到其它7种halich9一种新型海洋抗癌药物__Halaven介绍PPT文档课件101993年，化合物halichondrinB在国家癌症研究所（NCI）进行了体外抗肿瘤活性测试Raspaliaagminata1987年新西兰黑海绵Lissodendoryxsp.1987年新西兰亮黄色海绵Axinellasp.1991年西太平洋海绵Phakelliacareri1993年东印度洋海绵Axinellacf.carteriDenty1993年西印度洋海绵1993年，化合物halichondrinB在国家癌112.2Halichondrin族化合物的结构特征包括一个2,6,9-三氧杂三环包括一个二十二元内酯环包括两个环外双键包括多个吡喃环和呋喃环2.2Halichondrin族化合物的结构特征包括一12三、HalichondrinB药源解决方案三、HalichondrinB药源解决方案133.1从自然资源中获得新西兰的南岛东岸半岛水深80-100m处发现该种海绵Lissodendoryxsp.1993年展开系统的海洋环境调查，确定了该种海绵仅分布于不足5平方千米的海域范围内，要获得足够的化合物进行临床研究至少需要15吨海绵。结果：造成自然资源的过度开发，使生态失去平衡，不可行。3.1从自然资源中获得新西兰的南岛东岸半岛水深80-1014UemuraD,TakahashiK,etal.给犬单剂量静脉滴注eribulin,其体内药物的AUC和Cmax以与剂量成比例的方式增加。Eribulinmesylate注射剂。JAmChemSoc,107:4796-4789商品名：halaven1986年，从这种海绵中又分离得到其它7种halichondrin族化合物carteriDenty2Halaven的抗癌机制1992年，Kishi研究小组首次报道了化合物halichondrinB的全合成，但却要经过100多步反应。Raspaliaagminata1987年新西兰黑海绵1985年Uemura首次报道了太平洋沿岸的大田软海绵中具有强烈抗肿瘤活性的化合物norhalichordrinA。结果：利用全合成途径提供化合物halichondrinB用于商业用途是不可能的。选取了762例局部复发或者转移性乳腺癌患者，且曾接受2~5种既往化疗方案包括蒽环类抗生素及紫杉醇在内的化疗药物治疗结构：软海绵素B(halichondrinB)经结构优化后得到的一个大环酮类似物4mg/m2静脉历时2至5分钟在21天疗程的第1天和第8天(2.新西兰的南岛东岸半岛水深80-100m处发现该种海绵Lissodendoryxsp.2Halaven的抗癌机制3.2海水养殖优点：小规模的养殖非常成功，化合物总含量约为野生的30%-60%。缺点：由于人工养殖对温度等条件要求苛刻，不易实现大规模的发展。新西兰海洋与大气国家研究所一直在进行海绵的养殖试验，并取得了一定得成功。结果：海绵养殖是获得药用生物资源的可行性之一，但如何扩展到商业规模仍在探索之中。UemuraD,TakahashiK,etal.3153.3细胞组织培养海绵组织细胞培养是Halichondrin来源的考虑之一。结果：构建长期连续的海绵细胞体系仍处于探索阶段。但有人指出所谓的长期培养海绵细胞可能是赝品，实际的生产者可能是其共附生微生物。3.3细胞组织培养海绵组织细胞培养是Halichondr16曾用名：E7389/ER-0865261993年东印度洋海绵三、HalichondrinB药源解决方案2乳腺癌的主要治疗途径5mg每mL)表达异常的癌蛋白失去抑ThankYou!1991年西太平洋海绵一种新型海洋抗癌药物Halaven

介绍构效关系研究表明化合物的右半边分子其主要作用。三、HalichondrinB药源解决方案103例既往接受过蒽环类和紫杉类化疗的转移性乳腺癌患者carteriDenty（3）不要与其它药物混合或与含葡萄糖溶液给药(2.特点：该技术仍处于发展的初级阶段，目前通过基因工程技术克隆表达的产物几乎都为初级代谢产物。最常见不良反应(发生率≥25%)是中性粒细胞减少，贫血，虚弱/疲劳，脱发，周围神经病变，恶心，和便秘。3.4基因的克隆与表达以基因组学为代表的基因工程技术，在海洋药用生物功能基因的开发利用中发挥了重要的作用。特点：该技术仍处于发展的初级阶段，目前通过基因工程技术克隆表达的产物几乎都为初级代谢产物。结果：克隆技术目前仍处于探索之中，但是随着基因工程技术的进一步发展，通过基因重组技术表达次级代谢产物是可行的。曾用名：E7389/ER-0865263.4基因的克隆与表173.5化学合成进行全合成获得大量的halichondrin族化合物是一条可选择的途径，但这不是一项简单的工作。1992年，Kishi研究小组首次报道了化合物halichondrinB的全合成，但却要经过100多步反应。结果：利用全合成途径提供化合物halichondrinB用于商业用途是不可能的。3.5化学合成进行全合成获得大量的halichondri18构效关系研究表明化合物的右半边分子其主要作用。构效关系研究表明化合物的右半边分子其主要作用。19一种新型海洋抗癌药物__Halaven介绍PPT文档课件20关键步骤通常是以ER-076349为原料经过甲磺化再氨解得到ThomasDA,etal.1992.JAmChemSoc,114:3162-3164关键步骤通常是以ER-076349为原料经过甲磺化再氨解得21四、临床研究步骤1.临床前研究2.Ⅰ期临床3.Ⅱ期临床4.Ⅲ期临床四、临床研究步骤1.临床前研究2.Ⅰ期临床3.Ⅱ期临床4224.1临床前研究给大鼠单剂量静脉注射eribulin(910mg/m2)后,其α和β相半衰期短(分别为和0.36h),γ相半衰期长(1.14h)。该药的稳态分布容积为109.7L/m2

。给犬单剂量静脉滴注eribulin,其体内药物的AUC和Cmax以与剂量成比例的方式增加。4.1临床前研究给大鼠单剂量静脉注射eribulin(91234.2Ⅰ期临床研究ClicktoedityourtextClicktoedityourtextSynold.报道40例患者，给药方法为d1,8,15静脉滴注，28d为一个化疗周期，确定最大耐受剂为1.4mg·m-

2Tan等报道21例患者，给药方法为每21d静脉输注1h，确定的MTD为2.0mg·m-

2Goel等报道32例患者，给药方法为d1,8,15静脉滴注1h，28d为一个化疗周期，确定的MTD为1.4mg·m-

2A

GroupCGroupB

Group针对接受过化疗的晚期实体瘤(如大肠癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、肝癌、肺癌等)患者共进行了3

项I期临床研究最常见的不良反应为疲劳、恶心和周围神经病变等。4.2Ⅰ期临床研究Clicktoedityourte244.3Ⅱ期临床研究年Vahdat等报道了一项II期临床研究结果研究对象103例既往接受过蒽环类和紫杉类化疗的转移性乳腺癌患者

研究方法研究结果给予1.

4mg·m-2，2-5min静脉注射，d1,8,15，28d为一周期总客观有效率为11.5%，临床获益率(PR+SD超过6个月)为17.2%4.3Ⅱ期临床研究年Vahdat等报道了一项254.4Ⅲ期临床研究Twelves等报道了一项国际多中心、平行、对照、III期临床研究对象选取了762例局部复发或者转移性乳腺癌患者，且曾接受2~5种既往化疗方案包括蒽环类抗生素及紫杉醇在内的化疗药物治疗方法接受甲磺酸艾日布林1.

4mg·m-2，2-5min静脉注射，d1，d8，21d为一周期结果患者平均存活月数明显提高，患者的终止总生存率从10.65个月提高至13.12个月4.4Ⅲ期临床研究Twelves等报道了一项国际多中26五、作用机理五、作用机理27DNA损伤：化学物电离辐射病毒等正常细胞DNA损伤体细胞基因突变活化调节凋亡的基因活化促进生长的癌基因灭活肿瘤抑制基因表达异常的癌蛋白失去抑制生长产物凋亡失去控制恶性肿瘤形成遗传性DNA突变见于：DNA修复有关基因细胞生长或凋亡基因5.1恶性肿瘤的形成DNA损伤：正常细胞DNA损伤体细胞基因突变活化调节凋亡的基28

抗肿瘤药物分类抗肿瘤药物分类295.2Halaven

的抗癌机制动物细胞的正常有丝分裂过程5.2Halaven的抗癌机制动物细胞的正常有丝分裂过程30其与微管蛋白水溶性的一端相结合，减少了游离可溶性微管蛋白的数量，打破了微管与可溶性微管蛋白之间聚合和解聚的动态平衡，使得平衡向微管蛋白方移动，有微管蛋白从微管上解聚下来。其与微管蛋白水溶性的一端相结合，减少了游离可溶性微31抑制微管聚合，从而使纺锤丝不能分裂，细胞有丝分裂停止于中期。抑制微管聚合，从而使纺锤丝不能分裂，细胞有丝分裂停止于中期。32六、Halaven的临床应用六、Halaven的临床应用33【适应证和用途】

HALAVEN是一种微管抑制剂，适用于转移乳癌患者的治疗，患者为转移疾病治疗既往接受至少两种化疗方案。既往治疗应已包括一种蒽环类和一种紫杉烷类或者辅助