药理学学习资料：第十七章治疗中枢性神经系统退行性疾病药

第十七章治疗中枢性神经系统退行性疾病药帕金森病的发病机制：

帕金森氏病又名震颤麻痹(paralysisagitants),系1817年由JameParkinson首先描述，是一种比较普遍而严重的神经性疾病，特别是中年以上的中枢神经系统变性疾病。（邓小平：帕金森病晚期并发肺部感染）帕金森病的病因是多方面的，脑动脉硬化、病毒性脑炎和某些药物的不良反应是文献中提到的最常见原因，主要是中枢神经系统中DA能神经元病变引起的。

帕金森氏病属锥体系疾病，主要症状为：骨骼肌张力增高、震颤、运动障碍、僵直姿势和运动平衡失调，此外还可有识别、知觉、记忆障碍及明显痴呆。在中枢神经中，黑质中存在多巴胺能神经元，其纤维上行达纹状体，抑制纹状体中的乙酰胆碱能神经元，后者在纹状体内兴奋GABA能神经元，而GABA能神经元纤维又回到黑质，反馈抑制DA能神经元，组成锥体外系环路。在纹状体内，DA和乙酰胆碱作用正好相反：DA对脊髓前角运动神经元起抑制作用，而乙酰胆碱对脊髓前角运动神经元起兴奋作用。在正常情况下，DA/Ach保持动态平衡，一旦这种平衡被打破，无论是DA或Ach占优势，都会导致中枢神经系统疾病。帕金森氏病主要就是黑质中的DA能神经元发生退行性变化，导致纹状体内DA含量下降，Ach相对亢进；表现为震颤麻痹。如果是DA亢进，Ach低下，则表现为上述症状相反的舞蹈病。从DA/Ach的平衡，我们知道治疗帕金森氏病的药物可分为两类：一类是拟DA药物，另一类就是中枢抗Ach药物。但无论哪一种药物都只是对症治疗，只能缓解病情，并不能治愈。第一节拟多巴胺类药**一．左旋多巴**

(一)体内过程：（－）

(1)吸收：口服易吸收，1小时达血浓高峰，半衰期1－3小时。

(2)分布：吸收量的95％在肝内转化成DA，原药不易透过BBB，故进入脑内的L－Dopa仅1％左右，显效慢，一般连续服药2－3周才见效；故同时服用卡比多巴或苄丝肼。后者是DA脱羧酶抑制剂，减少外周多巴转化成多巴胺，增加多巴进入脑内量，可减少左旋多巴剂量70－80％。

(3)代谢：(肝脏内DA部分转化成NA和3－O－甲基多巴。)主要代谢产物是儿茶酚乙酸和高香草酸(HVA)，长期服用L－dopa，消耗大量甲基，而甲基主要来源于食物中的甲硫氨酸；故长期服用左旋多巴可导致蛋氨酸缺乏。

(4)排泄：代谢产物及1％血型药物由肾脏排泄。

(二)药物相互作用（＋）

左旋多巴不宜与下列药物合用：VB6，利血平VB6系脱羧酶辅基，能加速左旋多巴在肝中转化成DA，不易通过BBB而降低疗效。利血平能耗竭黑质－纹状体中的DA，降低左旋多巴疗效。抗精神失常药阻断锥体外系的DA受体，引起药源性帕金森氏综合症，并对抗左旋多巴的治疗作用，故不能合用。

(三)作用与用途（＋）

(1)左旋多巴对帕金森氏病有效，但对氯丙嗪引起的锥体外系反应无效。

(2)左旋多巴也用于急性肝功能衰竭所致的肝昏迷(左旋多巴在中枢神经系统脱羧生成NA，取代CNS中的假递质如苯乙醇胺等)。

左旋多巴治疗帕金森氏症的特点：（＋）

(1)显效慢，2－3周见效，1－6个月显示最大疗效。

(2)对改善僵直及运动困难效果好，对缓解震颤效果差。

(3)对轻度病人及年青患者效果较好。

(四)不良反应（＋）

(1)胃肠道反应：治疗初期，约80％患者出现恶心、呕吐、食欲减退，这是由于DA刺激延脑极后区催吐化学感受区的DA受体所致，继续用药，可以消失。偶致胃溃疡出血，穿孔，故消化性溃疡患者慎用。

(2)心血管反应；轻度体位性低血压，继续用药可减轻；激动b－受体可致心律失常。

(3)神经精神反应：

a不自主异常活动。长期用药所引起，如张口、咬牙、伸舌或肢体不自主运动。

b精神障碍，表现为失眠、恶梦、躁狂、扩瞳、幻觉、妄想、抑郁及癫痫等。故精神病患者、青光眼及癫痫患者慎用。

二．卡比多巴*

a-甲基多巴肼有两种异构体，其左旋体称卡比多巴，

是L-芳香氨酸脱羧酶抑制剂。

特点：不透过血脑屏障，与L-多巴合用时，仅抑制外周组织的多巴脱羧酶的活性，减少多巴胺在外周的形成，同时提高脑内多巴胺的浓度，使左旋多巴的疗效提高，副作用减少。单用无效。

卡比多巴：左旋多巴（1：10）使左旋多巴用量减少75%；苄丝肼：左旋多巴（1：4）美多巴

三．金刚烷胺

原为抗病毒药，其抗帕金森病的疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。

特点：见效快而持效短，用药数天即可获得最大疗效，但连用6-8周后疗效逐渐减弱。与左旋多巴合用有协同作用。

作用机制：促进DA释放，并抑制多巴胺的再摄取。

不良反应：少而轻，偶见皮肤轻斑和踝部水肿；激动或忧郁，失眠或嗜睡，口干及胃肠道反应。

四．溴隐亭(Bromocripine)

半合成的麦角生物碱，疗效与左旋多巴相似，激动DA受体；溴隐亭也激动下丘脑短轴系DA受体，抑制催乳素分泌，用于产后回乳。第二节胆碱受体阻断药这类药物可阻断中枢Ach作用，减弱黑质－纹状体通路中Ach的功能，其疗效不如左旋多巴和金刚烷胺，适用于：

1轻症患者

2不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴者。

3与左旋多巴合用。

4对抗精神病药引起的