天然药物化学第十一章-天然药物的开发

第十一章

天然药物的开发第一节概述

2l世纪已经到来，在新的世纪，具有我国传统文化特色和独特优势的中药，正面临着前所未有的发展机遇和挑战：一方面，随着社会的发展，人类疾病谱已悄然发生改变，医疗模式已由单纯的疾病治疗转变为预防、保健、治疗、康复相结合的模式，各种替代医学和传统医学正发挥着越来越大的作用。生存环境的不断恶化，人类“回归自然”的呼声越来越高，传统医药倍受青睐。

注册分类未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂中药材的代用品未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。

在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂改变国内已上市销售药品给药途径的制剂改变国内已上市销售药品剂型的制剂改变国内已上市销售药品工艺的制剂已有国家标准的中成药和天然药物制剂注册分类第一类

1、新发现来源于植物、动物、矿物的药用部分及其制剂

2、国外药品管理当局未批准上市的新的植物药材及其制剂

3、中药材品种新的药用部位及其制剂

4、中药材的人工制成品

5、中药材的生物技术培育品

6、中药中提取的有效成分及其制剂

7、植物中提取的有效成分及其制剂第二类

1、人工干预在动物体内生成的中药材品种

2、中药中提取的有效部位及其制剂

3、植物中提取的有效部位及其制剂

4、国外药品管理当局未批准上市的植物药复方制

5、国外药品管理当局未批准上市的植物提取物及其制剂

6、中药注射剂第三类

1、新的中药复方制剂

2、以中药疗效为主的中药与化学药组成的复方制剂

3、由局部给药改为全身给药的制剂第四类

1、国外药品管理当局已批准上市的首次进口的药材

2、改变给药途径的制剂

3、改变剂型同时改变原生产工艺路线的制剂

4、国外药品管理当局已批准上市的植物提取物及其制剂

5、国外药品管理当局已批准上市的首次进口的中药复方制剂

6、国外药品管理当局已批准上市的首次进口的植物复方制剂第五类

1、已上市的药品增加功能主治的制剂

2、已上市的药品增加功能主治并改变剂量、改变疗程的制剂选择确定作为开发对象的目标化合物

工业化探讨（大量制备）

临床试验用样品

上市销售（GSP)现代创新药物研究开发的大致过程合成情报

提取、结

构测定

活性筛选药理

生化特殊毒性

毒

性药效药理一般药理药物动态吸收排泄代谢作用机理急性毒性亚急性毒性慢性毒性致畸致癌

致瘾

生殖毒性

理化学性质、

制定质量标准稳定性配伍变化试验方法试验规格工业制备方法探讨

合成提取精制

发酵制剂化探讨III期：毒性、药效（多数病人，

多点观察）

II期：毒性、药效（少数病人）

I期：毒性（健康人群）申请临床试验(GCP）申请生产许可(GMP)创新药物源头研究阶段(GLP)

杂志公开发表

接受公众检验申请专利GLP：GoodLaboratoryPractice，药品非临床研究质量管理规范GCP：GoodClinicalPractice，药品临床试验管理规范GMP：GoodManufacturingPractice，药品生产质量管理规范GSP：GoodSupplyPractice，药品经营质量管理规范GAP：GoodAgriculturalPractice，中药材生产质量管理规范GPP：GoodPharmacyPractice，医疗机构制剂配制质量管理规范第二节天然药物开发新药途径

一、经验积累

长期经验积累——神农尝百草经典文献的调研——文献是前人积累的宝贵经验，通过查阅文献了解近缘植物的研究概况，少走弯路二、偶然发现青霉素的发现

1928年，英国细菌学家弗莱明一次在研究葡萄球菌的实验中偶然发现那次培养的细菌有些菌落没有生长，仔细观察发现，在这次实验中，培养基被霉菌污染所致，后来从这种霉菌中发现了能杀灭细菌的物质青霉素，开辟了抗生素治疗疾病的新领域。

三、药物普筛

药物的筛选有两种方法：

分离纯化得到纯品化合物，然后再进行活性测试。优点：(1)目标清楚，方法简捷，指标明确，标准同一。(2)分得标准品后可进行多种药理活性的测试。缺点：(1)如果选择的分离方法不当，活性化合物丢失的可能性极大。(2)对于极微量活性化合物，这种方法很容易漏检。

2．在活性筛选方法的指导下进行化合物的分离提取(BioassayDirectedSeparation)。缺点：(1)活性测试的样品及工作量均大大增加；(2)要求分离工作者与活性测试人员两个方面的配合。优点：(1)只以活性为指标进行追踪，故发现新化合物的可能性很大。(2)如因分离方法或材料选择不当，导致活性化合物的分解变化或流散时，还能迅速查明原因，并可采取相应的措施进行补救。例抑制前列腺素合成酶的药物筛选追踪分离天然活性化合物时的注意事项

1．选择、建立先进的生物活性测试方法好的生物活性测试体系的建立．试验模型可以有整体动物、器官、组织、细胞、酶或受体以及体内生物活性物质等。

2．确保供试材料具有活性这是追踪分离活性化合物的前提。为了确保活性成分离工作在可靠的基础上进行，对供试天然药物或中药有时须采用多项指标、体内外进行测试加以确认。例NCI筛选抗肿瘤活性植物或动物粗提取物方法本方法的优点是：①活性低或含量少的化合物不至于丢失②增加了检出新化合物的机会；③可能分离得到不同作用机制的化合物3.在众多生物活性中力求找出最本质的作用

天然药物或中药在临床治疗上可能作用于多个靶点，因而具有多种疗效，即表现出多方面的活性。研究者应当力求找出其中最本质的作用，选择建立反映临床治疗作用特点、且效果与之平行的活性测试体系，才有可能追踪分离出目的活性成分或甚至有效成分。

4．注意正确比较并判断各个馏分的活性

分离过程中总是按“等剂量不等强度原则”对每一阶段得到的馏分进行活性定量评估，并与母体作比较，追踪活性最强馏分。分离过程中常配合采用各种分离手段以求获得良好的分离效果，并应尽量避免采用可能导致活性成分分解或不可逆吸附的方法或试剂。

四、代谢研究

药物的代谢研究结果又往往给新药研究提供信息。植物成分的生物转化，可为一些化合物的结构修饰提供思路，提供新颖的先导化合物。五、天然药物的化学修饰或结构改造

不少天然活性化合物因为存在某些缺陷而难以直接开发利用：

(1)药效不理想；

(2)存在一定的毒副作用；

(3)含量太低，难以从天然原料中取材；

(4)或因结构过于复杂，合成也十分困难；

(5)水溶性差、生物利用度差等等通过化学修饰或结构改造有可能发现比较理想的活性化合物，并开发成新药。

例青蒿素的构效关系研究

六、其他领域的研究

在新药的研究中，深入开展药物作用机制的研究，也能为新药的发现提供重要的线索。利用药物的毒副作用发现新药。

实例一紫杉醇的发现

1971年：提取分离，结构确定，活性确认

1975-76年：在多种瘤株上实验有效

1977年：临床前研究

1979年：作用机理探明

1982年：Ⅰ期临床实验

1985-86年：Ⅱ期临床实验(卵巢癌)

1986年：紫杉醇侧链的全合成

1988年：紫杉醇半合成

1990-93年：侧链合成方法的改进1992年：FDA批准1994年：首次全合成研究实例二喜树碱的发现

第三节

天然药物化学研究方法

一、调研在开展某一天然药物的研究中，研究开始前，必须进行充分的调查研究。这其中包括实地调查、资源调研和文献调研三个方面。

实地调查

包括临床疗效的考察和实际应用效果(民间使用情况)资源调查

植物的生长环境、资源分布、品种的多少文献调研

相关近缘植物的研究、所含有的化合物类别、研究方法等二、植物化学成分预试

预试就是利用各类化学成分的溶解特征、化学反应特征来初步判断某类化学成分有无的预备性试验。

预试验的结果可以帮助我们选择和建立合理的检查方法，作为提取过程中对特定成分的追踪和向导。

化学成分的预试方法：单项预试法：根据工作的需要有重点地从某植物中检查某一类成分。系统预试：系统预试的目的在于尽可能详尽而全面的检查植物中存在的成分。三、化学成分的分离

1．部位分离

即利用极性由小到大的各种有机溶剂连续提取，将化学成分分为极性不同的各个部位。近年来，部位分离更多地采用石油醚(或苯)-氯仿(或乙醚)-醋酸乙酯-正丁醇-水的五部位法。在需要重点