多发性骨髓瘤治疗模式的演变课件

多发性骨髓瘤治疗模式的演变多发性骨髓瘤治疗模式的演变多发性骨髓瘤治疗模式的变化MM传统治疗模式新药的出现和对CR价值的思考MM新兴治疗模式多发性骨髓瘤治疗模式的变化MM传统治疗模式1MM传统治疗模式1MM传统治疗模式传统治疗模式初治诱导治疗－常规化疗适合移植者－非烷化剂药物不适合移植者－烷化剂药物初治患者诱导方案适合移植者非烷化剂药物(HD-Dex,VAD)诱导不适合移植者烷化剂药物(MP,VBMCP,VMCP/VBAP)传统治疗模式初治诱导治疗适合移植者不适合移植者初治患者诱导方多发性骨髓瘤的常规化疗药物ClassI:糖皮质激素ClassII:细胞毒性药物

烷化剂药物–长期低剂量给药或大剂量蒽环类抗生素–短期使用移植患者：短程诱导治疗后大剂量烷化剂治疗

非移植患者：长期烷化剂治疗12-18个月移植患者短程诱导治疗（糖皮质激素）大剂量化疗（烷化剂）非移植患者长期低剂量

烷化剂+糖皮质激素多发性骨髓瘤的常规化疗药物ClassI:糖皮质激素移植传统治疗的目标和策略治疗目标获得缓解，达到本次治疗的平台期并不强调获得缓解的程度治疗策略适合移植者“干细胞移植支持下的大剂量化疗”的地位在于：是获得缓解和延长缓解持续时间的重要手段不适合移植者烷化剂治疗持续至疗效达到平台期，或者治疗至最长18个月传统治疗的目标和策略治疗目标疗效评价标准－11972年SWOG（西南肿瘤工作组）疗效标准－临床缓解血清M蛋白下降75％以上尿M蛋白下降90％以上骨病稳定血钙正常骨痛和体力状态评分改善疗效评价标准－11972年SWOG（西南肿瘤工作组）疗效标1998年张之南－MM国内疗效评价标准直接指标:1．血清或尿中M蛋白比治疗前减少50%以上；2．浆细胞肿瘤两个最大直径之积缩小50%以上；3．溶骨性损害再钙化。间接指标:1．骨髓中浆细胞减少80%以上或降至＜5%；2．血红蛋白上升20g/L，持续1个月以上；3．高血钙降至正常；4．血尿素氮降至正常；5．日常生活自理状况改善两级以上。疗效评价标准－21998年张之南－MM国内疗效评价标准疗效评价标准－2部分缓解：直接指标至少有一项达到要求，同时间接指标至少有二项达到要求；进步：只有一项直接指标达到要求，或者只有两项间接指标达到要求，或者血清或尿中M蛋白减少20%至50%，或者浆细胞肿瘤缩小20%至50%；无效：未达到上述要求。日常生活自理状况：1级：有症状，不影响正常生活；2级：可自理日常生活，但需卧床休息少于半天；3级:可自理日常生活，但需卧床休息多于半天；4级：卧床不起，不能自理生活。疗效评价标准－2疗效评价标准－2研究病例方案CR/nCRCR+PR干细胞采集参考文献Rajkumar100Dex0%50%YesJCO2006Goldschmidt203VAD3%63%YesASH2005Rifkin97DVd3%43%YesCancer2006IFM90100VMCP5%52%Yes/NoNEJM1996Palumbo126MP7%48%NoLancet2006初治患者常规化疗的缓解率欠佳研究病例方案CR/nCRCR+PR干细胞采集参考文献01020304050607080901000123456+预期存活患者比例24.4%23.0%19.4%18.0%1.4%SD1.4(log-rank

2P>.1;NS)–Allocatedcct(%±SD)–AllocatedMP(%±SD)MyelomaTrialists'CollaborativeGroup.JClinOncol.1998;16;12:38326

年MPVBMCPVMCPVBAPABCMMOCCA1234527项随机试验;6633名患者常规化疗OS：联合化疗（cct）vsMP方案01020304050607080901000123456+2新药的出现和对CR价值的思考2新药的出现和对CR价值的思考多发性骨髓瘤治疗的新型药物ClassI:糖皮质激素ClassII:细胞毒性药物

烷化剂药物–长期低剂量给药或大剂量蒽环类抗生素–短期使用ClassIII:蛋白酶体抑制剂ClassIV:免疫调节药物MM治疗的两类新型药物新型药物的应用显著提高了CR率和总缓解率多发性骨髓瘤治疗的新型药物ClassI:糖皮质激素ClaMM治疗获取CR有价值吗？观点1：多发性骨髓瘤在血液肿瘤中属于惰性一类；MM的每次治疗只要获得缓解，达到平台期，就可能继续延续生命，从而达到长生存的目的；医生在临床上遇到一些用传统治疗PR的患者，虽然没有达到CR，但带瘤生存也在5年以上（从诊断MM算起）；强化疗等方法可能提高总缓解率和CR率，但病人如果不耐受，反而有可能弊大于利；从国内治疗现状来看，移植的患者仍然是少数，而传统化疗很少能达到CR；即使获得CR，疾病迟早要复发。所以，不必追求CR，MM治疗目标是获得缓解，达到平台期！MM治疗获取CR有价值吗？观点1：MM治疗获取CR有价值吗？观点2：多发性骨髓瘤的惰性是相对于某些疾病而言的，MM从诊断算起中位生存期30个月，在不能治愈的情况下，使MM成为慢性病，尽量延长生存是治疗的目标；大样本统计数据表明MM常规化疗中位OS30个月，<25％患者生存超过5年，<5％患者生存超过10年；临床遇到一些长生存的患者是少数幸运儿，总体生存仍不理想；随着复发次数增多，再次获得缓解更加困难，平台期越来越短，直至死亡；所以只有每次治疗都努力获得高质量的缓解和较长的TTP，才可能有较长的总生存期和较高的生存质量；多项研究表明：CR和长生存密切相关！所以，每次治疗的目标是获得高质量的缓解（CR），从而延长生存时间，提高生存质量！MM治疗获取CR有价值吗？观点2：争论的关键在于：

MM治疗中，CR与长生存相关吗？争论的关键在于：

MM治疗中，CR与长生存相关吗？支持“相关”的证据IFM90:移植vs.常规治疗

获得CR+VGPR患者OS更好 -AttalNEJM1996IFM94:一次vs.双次移植

OS与患者获得最大疗效相关 -AttalNEJM2003TotalTherapyI&II:获得CR患者OS更好 -BarlogieNEJM2006andBlood2006ECOG9486:VBMCPvs.VBMCP+IFN获得CR患者OS更好 -KyleCancer2006支持“相关”的证据IFM90:移植vs.常规治疗668例病人接受TotalTherapy2方案治疗以严格的CR判定标准，取得CR者有更长的4年OS及EFS但是，PR与<PR之间的结果无显著差异Tricot,Getal.ASHAbstract936,2004.支持“相关”的证据668例病人接受TotalTherapy2方案治疗T缓解类型%患者(12个月时)FaconTetal.JCO.2006;ASCOAnnualMeetingProceedings.Abstract1IFM99-06:MPvs.MPTvsMel100x2治疗65～75岁MM患者MPN=191MP-TN=124MEL100x2N=121PCR21617<.000190%85043<.000150%408173<.0001MP：6周一个疗程，共12个疗程－18个月的治疗MEL100x2：VADx2;环磷酰胺3g/m2;SCTx2以马法兰100mg/m2预处理–6个月的治疗支持“不相关”的证据缓解类型Timefromrandomization(month)ProportionTreatmentO/NSurvivaltimemedian±se(month)MP97/19632.2±4.2MP-T43/12553.6±5.2MEL10066/12638.6±3.4IFM99-06:OSFaconTetal.JCO.2006;ASCOAnnualMeetingProceedings.Abstract1MPvsMP-T p=0.0008MPvsMel p=0.55MP-TvsMel p=0.004支持“不相关”的证据Timefromrandomization(month如何理解以上证据？

MM治疗中，CR与长生存相关吗？

影响生存的其他因素？如何理解以上证据？

MM治疗中，CR与长生存相关吗？

影响生加用万珂的TT3试验患者:303例新诊断多发性骨髓瘤；中位年龄：59岁剂量和方案:2个疗程V-DTPACE，马法兰预处理的序贯SCT，沙利度胺+地塞米松和V-DTPACE巩固治疗，第2年VDT维持，第3~4年沙利度胺+地塞米松维持疗效:BarlogieB,etal.ASCO2007,abstract#802024个月存活率%24个月时持续缓解的比例%OS87%CR91%EFS84%≥nCR80%复发后生存34%≥PR60%与TT2比较，TT3可以显著提高CR率(p=0.003),CR持续时间(p=0.008),EFS(p=0.0003),同时有改善OS的趋势(p=0.16)新诊断MM的II期试验目的:

与TT2相比，增加CR率和延长EFS/OS，促进序贯移植完成率和减少复发；明确特定基因改变是否预测生存的延长NewlyDiagnosed加用万珂的TT3试验患者:303例新诊断多发性骨髓瘤；中预后因素:基线资料中与OS/EFS相关的单因素分析BarlogieB,etal.ASCO2007,abstract#8020变量(n=303)OSEFS%风险比P风险比P血红蛋白<10g/dL312.100.0262.80<.001肌酐>=2mg/dL83.080.0082.800.008LDH>=190U/L274.12<.0014.31<.001b2-MG>3.5mg/L452.610.0071.980.027b2-MG

>5.5mg/L213.92<.0013.54<.001ISS－3期213.92<.0013.54<.001细胞遗传学异常333.51<.0013.02<.001Del13/低二倍体222.270.0192.360.006GEP*(91%)：高危153.79<.0015.29<.001*GEP:GeneExpressionProfile（基因表达谱）

加用万珂的TT3试验NewlyDiagnosed预后因素:基线资料中与OS/EFS相关的单因素分析BarVMPT疗效的预测因子

患者:30例，1~2次既往治疗(53%有2次既往治疗).中位年龄:66岁;

剂量和方案:

6个疗程（35天一个疗程）万珂1.0,1.3,和1.6mg/m2

静脉注射，第1,4,15和22天马法兰6mg/m2

口服和泼尼松60mg/m2

口服，第1-5天沙利度胺50mg口服，第1-35

天

疗效PalumboAP,etal.ASCO2007,abstract#8048缓解率(%)所有病人(N=30)VMPT作为2线治疗(n=14)VMPT作为3线治疗(n=16)CR5(17%)5(36%)0VGPR8(27%)3(21%)5(31%)PR7(23%)3(21%)4(25%)ORR67%78%56%1年PFS:61%1年OS:84%RRMM的I期研究终点:寻找能预测VMPT疗效的基线参数；确定能够从VMPT获益的患者亚组。RRMMVMPT疗效的预测因子患者:30例，1~2次既往治疗VMPT疗效的预测因子

单因素分析的预测因子PalumboAP,etal.ASCO2007,abstract#8048较低的缓解率较短的PFS较长的OS显著相关－CRP≥6mg/L(P=0.02)3线治疗(P=0.009)疗效≥PR

(P=0.02)松散相关血清白蛋白<3.5mg/dL(P=0.09)b2-MG≥3.5mg/dL(P=0.06)肌酐≥2mg/dL(P=0.09)-不相关既往治疗史万珂剂量年龄b2-MGCRP13号染色体异常13号染色体异常与否年龄安全性:¾级不良事件包括粒细胞减少，血小板减少，贫血，感染和周 围神经病变结论:

VMPT的缓解率高RRMMVMPT疗效的预测因子单因素分析的预测因子PalumboCRisveryimportant,whileotherfactorsmayalsohaveeffectonOS.缓解质量：从总体来看，获得CR的患者比PR的患者生存时间更长，缓解持续时间更长，无论这种疗效是通过移植或化疗获得。sCR的引入对缓解质量提出了更高的要求。治疗持续时间：是否巩固或维持治疗可能影响OS？危险因素：高危人群PFS更短，复发更快，这提示：同样获得CR/PR的患者，其复发快慢和生存时间有明显的个体化差异的原因，是否在于危险因素不同？(e.g.b2-MG、CRP、细胞遗传学异常等)其他？影响MM生存期因素的探索YES!???CRisveryimportant,whileot3MM新兴治疗模式3MM新兴治疗模式新兴的治疗模式初发诱导治疗+新型药物移植年龄≤65岁非移植年龄>65岁+新型药物Bort+Dex,PADLen+DexTD,VTD治疗目标：CRSCT作为巩固治疗的手段+新型药物MPTMPVMPR治疗目标：CR注：Lenalidomide和硼替佐米尚未列为一线治疗用药新兴的治疗模式初发诱导治疗移植非移植+新型药物+新型药物多发性骨髓瘤的一线治疗:

新型药物＋联合方案A=doxorubicin;D=dexamethasone;M=melphalan;P=PS341(硼替佐米);R=lenalidomide;T=thalidomide;V=硼替佐米.研究病例方案CR/nCRCR+PR干细胞采集参考文献Facon124MPT16%81%NoASCO2006Palumbo129MPT16%76%NoLancet2006Palumbo20MPR10%70%NoASH2005Mateos60MPV32%89%NoBlood2006Oakervee40PAD29%95%YesBrJH2005Wang36VTD19%92%YesASH2005多发性骨髓瘤的一线治疗:

新型药物＋联合方案A=doxoru研究病例方案CR/nCRCR+PR干细胞采集参考文献Richardson60Bort10%38%YesASH2005Jagannath49Bort+/-Dex18%88%YesASH2006Harousseau48Bort+Dex21%67%YesHematol2006Rosinol40Bort/Dex13%60%YesASH2006Orlowski29Bort/PLD28%80%YesASH2006Oakervee21PAD29%95%YesBrJH2005Jakubowiak28Bort/PLD/Dex32%89%YesASH2006多发性骨髓瘤的一线治疗

硼替佐米作为基础用药(PhaseII)研究病例方案CR/nCRCR+PR干细胞采集参考文献Rich研究病例方案CR/nCRCR+PR参考文献IFM90100Autograftx138%81%NEJM1996Child200Autograftx144%86%NEJM2003IFM94200Autograftx142%84%NEJM2003200Autograftx250%88%Oakervee21PAD/Autograftx157%95%BrJH2005Harousseau42Bort/Dex/Autograftx154%90%ASCO2005新药应用于初治患者移植中的疗效研究病例方案CR/nCRCR+PR参考文献IFM90100A硼替佐米一线治疗的生存数据2007IMW(InternationalMyelomaWorkshop)的报道

VMP:38个月时OS85％

PAD＋SCT：2年时OS95%VDD：16个月时OS100％……硼替佐米一线治疗的生存数据2007IMW(Interna复发MM患者的治疗既往治疗Dex/VADHDMel+SCTMP/VBMCPTDorMPT……硼替佐米LenalidomideChemotherapyASCTThalidomide复发或难治性复发MM患者的治疗既往治疗硼替佐米LenalidomideCLenalidomide+Dex治疗复发MM适应症为二线治疗:基于其疗效较标准治疗有显著提高

毒副作用：可以预期和控制分析指标Len+DexN=692DexN=692p-valueORR(CR+PR)60%22%0.001CR14%2%TTP(median,mo)115<0.001OS(median,mo)3020<0.03PhaseIIIMM-009和-010StadtmauerEAetal.JClinOncol.2006;24(suppl18S):446s[abstract7600]Lenalidomide+Dex治疗复发MM适应症为二硼替佐米单药治疗复发MM分析指标VELCADEN=333Dexn-=336p-valueORR(CR+PR)43%18%0.0035CR9%0.6%0.0842/NATTP,months6.23.5<0.0011yrsurvival*80%67%0.0002†OS,months30240.027†PvaluefromlogranktestSonneveldetal.IWM2005;abs721Dataonfile;MillenniumPharmaceuticals,Inc.PhaseIIIAPEXTrial

适应症为二线治疗:基于其疗效较标准治疗有显著提高

毒副作用：可以预期和控制硼替佐米单药治疗复发MM分析指标VELCADEDexp-vaNiesvizkyR,etal.ASH2006,abstract#3529硼替佐米治疗缓解质量与OS的关系存活患者比例时间(月)NiesvizkyR,etal.ASH2006,DOXIL-MMY-3001临床研究设计随机分组硼替佐米同上+脂质体阿霉素（Pegylatedliposomaldoxorubicin）30mg/m2

第4天硼替佐米1.3mg/m2

第1,4,8,11天，21天1个疗程，最多8个疗程主要研究终点：TTP次要研究终点：OS,ORR,安全性646患者:复发和/或难治性骨髓瘤分层：1.b2m(≤2.5，>2.5但≤5.5,>5.5)2.缓解vs.疾病进展治疗至:-疾病进展-无法耐受毒性-最多给药8疗程(疾病仍处于持续疗效反应除外)OrlowskiR,etal.ProceedingsAmerSocietyofHematology2006DOXIL-MMY-3001临床研究设计随机分组硼替佐米同上疗效硼替佐米(N=310)PLD+硼替佐米(N=303)pvalue总缓解率(CR+nCR+PR)43%48%0.251CR+nCR11%14%PR32%34%缓解持续时间7.0月(5.9-8.3)10.2月(10.2-12.9)0.0008OrlowskiR,etal.ProceedingsAmerSocietyofHematology2006疗效硼替佐米PLD+硼替佐米pvalue总缓解率(CR疾病进展时间PLD+硼替佐米9.3months硼