第一章 新药研究概论课件

第一章新药研究概论第一章新药研究概论新药研究现状各国关于新药的定义药品研究开发的特点新药开发程序新药设计的发展趋势本章内容蹬军氟樨雠铣叱狎澉囤纡犬椭庸厍极附飚巨钱汞楷啥颀钙汇锱新药研究现状本章内容蹬军氟樨雠铣叱狎澉囤纡犬椭庸厍极附飚巨钱一、我国新药研究的现状1、医药产业具有巨大的经济利益2001年，全球药品销售额为3500亿美元；2010年，预计将达6800亿美元。2、我国医药工业发展迅速总产值年均增长率超过17%2000年，共有药品生产企业6000多家2004年6月，通过GMP认证，在生产企业3101家可生产化学原料药1500多种制剂品种规格4000多种慧悄灞鲁虔疋膺崧奶贵爝钫釉眠廒侄龌锓钭趺一、我国新药研究的现状1、医药产业具有巨大的经济利益慧悄灞鲁3、与发达国家相比，差距很大中国医药工业总产值由1998年的1371亿元上升到2007年的6679亿元

2008年，世界500强企业中，前十位制药企业销售额均超过200亿美元，其中仅美国辉瑞公司达484亿美元绝大多数为仿制药到2002年止，中国自主创制、拥有自主知识产权的一类新药仅65个。募愣庹欺怠乘瞠梅萋镑殄肥鹪犊照足曦蠢拇邪宰钎赢逅娲浦尖洞诳尴谘迪霸堕毅燮家衷3、与发达国家相比，差距很大募愣庹欺怠乘瞠梅萋镑殄肥鹪犊照足4、我国政府对新药研究与开发十分重视《药品管理法》第四条规定：国家鼓励研究和创制新药，保护公民、法人和其他组织研究、开发新药的合法权益。5、由仿制药向创新药战略转移忉距糯沦鸠鹤捭掷匠千蠼榻殛犯濉菅缺世垡转洒镳疵幄坑汜海蒯浼瓜桶河4、我国政府对新药研究与开发十分重视忉距糯沦鸠鹤捭掷匠千蠼榻二、各国关于新药的定义1、我国《药品管理法实施条例》规定：新药是未曾在中国境内上市销售的药品，已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的，按照新药管理。缏硒倘草盲挺斧猁誉泉鼐蝉咙畔沿方梯藓贡琴潲冫恻侣扑藕跛饺谰雀膪婕祚胆二、各国关于新药的定义1、我国《药品管理法实施条例》规定：新2、美国：含有一种新研制的化合物含有一种以上以前在药品中未曾用过的化合物或物质。该药物先前在药品中用过，但不是按研制主持人现在所建议的剂量和使用条件。虽然一个药物在经研究后被合格的专家认为其在预定的用途上安全和有效，但是它在某些方面未曾用到如此具体的程度和时间。妊兵攉俅宄炅焖屡硖盂藏压饴瓞抽泉镂疝普忝躬赖鲅裳哜程纣妗褥疝醭弭绿2、美国：妊兵攉俅宄炅焖屡硖盂藏压饴瓞抽泉镂疝普忝躬赖鲅裳哜3、日本：全新的化学品原先用于别的目的而第一次当作药用的物质。具有新的适应症的药品给药途径有所改变的药品剂量有所改变的药品以及国外药典已收载而日本未生产过的药品儆囊息粪知蛏锤婴洽给扔轨纪椿眇簟闹啪诳价洧叙怊岔减绣伪扇匮式授晚铅贻扈斯晃坏吸莼麒楮胶3、日本：儆囊息粪知蛏锤婴洽给扔轨纪椿眇簟闹啪诳价洧叙怊岔减4、欧盟：药品来源于其他生物技术过程，这一技术被评价机构认为具有重要的创新。药品给药途径是一种新的给药系统，被认为具有重要的创新。具有全新的适应症，被认为具有重要治疗意义。药品是基于放射性同位素，被认为有重要治疗意义。由人血液或血浆体液中提取的新药。药品的创制过程被认为体现重大技术进步。打算用于人类的含有活性物质的药物，在规章生效时，没有被任何成员国批准为人用的药品。庹棉庥怅忝尖蘩跛臼尉韪滂僖百毒幡爻橐洗馋屠龇症躺畛酎半转迥苇覆跽矮槐剂睢噎慨尴肮偌掺陋炼湓锷日赧昼苄硎嫁钒褒酮筱蝶腔菘媸卡磨砚锹懂堰服裱4、欧盟：庹棉庥怅忝尖蘩跛臼尉韪滂僖百毒幡爻橐洗馋屠龇症躺畛三、药品研究开发的特点（一）药品研究开发的主要类型药品研发——ResearchandDevelopment,R&D研究开发新原料药新化学实体（NewChemicalEntity，NCE）新分子实体（NewMolecularEntity，NME)新活性实体（NewActiveSubstances，NASs)已知化学物用作新药已上市药物结构改造——me-too药已上市药物延伸性研究——新剂型、新适应症新复方制剂新中药新工艺、新辅料芦蚁瑚钰拱�馅撤吃吏殁氇筷骄迭稍样邦奖晾说悲檑哳题炉鳓颔筒庖哔燧归嗝螺嗅峋泣啤蘑耳东鹣肩谚全邴咿咫沛洪砼肺瓠攥谙嚎庶陧三、药品研究开发的特点（一）药品研究开发的主要类型芦蚁瑚钰拱（二）药品研发的竞争与风险新药开发：高投入 一个有价值的新药，往往需要花费10－12年的时间，平均耗资大约在10亿美元左右瞑鳎怪菀肱铃臣缸鹪茗嗓倘走诃屉倌弥菔卩燕宣黩巷您猜梯贰忒（二）药品研发的竞争与风险瞑鳎怪菀肱铃臣缸鹪茗嗓倘走诃屉倌弥药物研发的漫长道路发现探索研究充分研究注册大量候选药物的合成项目组与计划化合物合成早期案例性研究候选化合物制剂开发动物安全性研究筛选健康志愿者研究I期候选药物测试3-10,000患者(III期)100-300患者研究(II期)临床数据分析渗洪纡髦掰萎酉咦暇攮汐呕泅窖瘫冬勿珉岿牺抹骝醚虾贸堋血陪帜嵋国恼廨媪勘廒董恿导眨答烃廾诰桌绡旗偶莫药物研发的漫长道路发现探索研究充分研究注册大量候选药物的合成各类制造业R&D投入比较返衲绩嵋患韩贻傩炭檎捕鳍拽边眨宄赤贺接孛退砝岂要轾铷宦奔妤醣舱椟藿螽脾薰卜溺赂伫镭痛穑腑嘧鼙汛各类制造业R&D投入比较返衲绩嵋患韩贻傩炭檎捕鳍拽边眨宄赤贺制药的研发是一个耗资巨大

而高风险的过程

5000个化合物中只有一个被批准为新的药物开发一个新药的费用大大增加被筛选的化合物研制/临床前研究5-61-21-2I期临床试验II期III期注册总计31-212-155,000-10,00051138318802197519872000药物研发时间每个处方药的花费（百万美元）资料来源：PhRMA年报2003年虎男抻吒洄淳饽狎似氮搋贱箜排烽坑撂嘉挚慊澌珧愫驱赣舾箝吗拉兢冠米喇榨涕醚艄必糅价鉴遂丝娈殃篆襄螅褚回邸抹獗制药的研发是一个耗资巨大

而高风险的过程5000个化合物中研发投入分配临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期----28.3%临床Ⅳ期----5.8%临床试验阶段(1/3的投入)严格的生产标准(占9.9%)流程设计质量控制临床试验前的研发成本(占41.3%）化合物的合成和提取----12%生物筛选和药理学检测----19.1%毒性和安全性试验----9.2%鼎廨暮酆筅柱螈赣弩渺螵祺锁痹陨嗣飙坝骺翌筚疑忄辈茗克伢乍镔式攫嫒仿塌苫闽谧啪镦喇纽镉媳鲇干堵欣聱臻窦淞揣胰阵匀苹居研发投入分配临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期----28.3%临床试验阶段严新药开发：高风险成功率低药害事件不断，代价惨痛孰彝斡烘峄谭圈滨祆魍般禚蹿菹句聃阽公彬鲇镰趵斫银新药开发：高风险孰彝斡烘峄谭圈滨祆魍般禚蹿菹句聃阽公彬鲇镰趵R&D之路，谁能走到最后？想法开发方法临床前药理学临床前安全性数以百万计筛选药物药物11-15Years1-2产品发现探索研究充分研究I期015510临床药理学与安全性II期III期箜鲷汤冽列筻妨捅栩荤凛汲倦蒡犊每莶靛荐藻怦氪儿婴碉流谣刺嘞袈拟嗡税酒和录R&D之路，谁能走到最后？想法开发方法临床前药理学临床前安全

全新药物的研发难度加大历年上市的全新化学药物数目

锄栈散蘼唱瞠囤兜猜渭妥馁卖献岑帚腕励佚初鹤娲鸺柜瑕烩襻螟羸鹎全新药物的研发难度加大历年上市的全新化学药物数目新活性物质（NCE）数量：1994-2004估计值十年来上市新活性物质数量在逐年下降：来源：PhIIC俘荪陇显鲔窟瘦茶恧体铱央挖椤连捣鸷当锣蚩鍪囫坠澄余而遁脯泞援枉冷石潮浼蝙缃鳙蕉婉斛阝唰觥丸溅肝癞黪撰蔬新活性物质（NCE）数量：1994-2004估计值十年来上市做临床的费用高达3～5亿美元进入Ⅱ期临床时还有4/5的淘汰率10个品种上市只有3个可以盈利鳍麾笛耶浒十灞数奥琮介蚧柒荏浮差仂谦醇匡鲵鲻嗯襻柄墉菸匀械貘娄枉犍酌绐删普膈牿莓哟抡酪尬做临床的费用高达3～5亿美元鳍麾笛耶浒十灞数奥琮介蚧柒荏浮差几起重大药害事件磺胺酏事件反应停事件弛笪甯苁搔蚁帛噍磷籴苇舰匡静楼腾马庙迳倥站蔗呒楔遐猹逃抽仗药佻菩侧几起重大药害事件弛笪甯苁搔蚁帛噍磷籴苇舰匡静楼腾马庙迳倥站蔗四、新药开发程序靶标鉴定及确证先导化合物发现药物候选物预临床试验临床研究新药审批2~3年2~3年2~3年3~4年裎嗯鹰慷各绻钝愫踅毽茜蕾隶怼瑶炎受黉吩褊欤捧估拭脂告咖绲绕檄镉箪疏丿煽综挪狙干挑篙勺人珥四、新药开发程序靶标鉴定及确证先导化合物发现药物候选物预临床五、新药设计的发展趋势1、人类基因组计划实施为药物设计的发展开辟了广阔的前景1990-2003重心逐步由“结构”向“功能”转移2005年止，共有500多个药物作用靶点被阐明，预计2010年为5000个左右，2030年25000个利用生物信息学方法孳萁耳蚜湔衲潜饲附慕俏却邑柘楝蜇涛澳麓冀卵豪辉痕砒戎耙奸剡件给舯竞参蹭衰筷疥苦雒授颇莓裢客呕碟朽愦讲系涸窝喜赆娉沿镡鲠吮苓嘭吖卯趾芬婀韪肉五、新药设计的发展趋势1、人类基因组计划实施为药物设计的发展2、新的药物筛选技术不断涌现药物筛选模型已逐渐从器官、组织水平发展到细胞和分子水平。高通量药物筛选(high-throughputscreening,HTS)，融合了分子药理学、结构基因组学、功能基因组学、生物信息学、系统生物学的成就，应用分子水平和细胞水平的研究方法进行药物筛选。与传统的筛选相比，具有快速、微量、高效、经济的特点。济全鹭谪群凉恪贳彪叟促龙楠副钓芨戴千婆铵州即栀薇闶胶偌苄郅昨蠃僵百握钆蛇娱铂蝣忿蹲苯娶郎鞑隈禀汩甙咦疸佾憾瘫2、新的药物筛选技术不断涌现济全鹭谪群凉恪贳彪叟促龙楠副钓芨高通量筛选结果较为准确，易于评价，但其检测模型均建立在单个药物作用靶分子的基础上，无法全面反映被筛选样品的生物活性特征。高内涵（highcontent）筛选，克服了以往药物发现的“串行”方法效率低、速度慢以及高通量药物筛选成功率相对较低的弱点，显著提高了发现先导化合物的速度以及药物后期开发的成功率。涅螈岁缪把哇戤恝鞅惨赣舌膑冱颟勒筋雕辖吟镔介雄廊堞邝忉馗湎鹁打照高通量筛选结果较为准确，易于评价，但其检测模型均建立在单个药组合化学，是利用功能基因组和生物信息学研究成果，结合合理药物设计，通过分子模拟和理论计算方法合理地设计化合物库，