武汉工程大学科技成果

武汉工程大学科技成果一一磁共振成像造影剂项目背景磁共振成像技术（MRI）是八十年代发展起来的一项先进医学成像诊断技术，其性能比已有的其他成像诊断技术如X射线CT优越。它普遍应用于组织坏死，局部缺血和各种恶性病变（如肿瘤）的检测与早期诊断，可以提高疾病早期诊断准确度，以便患者在早期得到及时治疗。磁共振成像造影剂是这一技术的重要组成部分，可用来缩短成像时间，提高成像对比度和清晰度。自80年代初以来，国外造影剂的研究十分活跃，已有钆喷酸葡胺（Magnevist，Gd-DTPA）等几种造影剂进入了临床应用，主要生产国只有德国、美国、法国、瑞典、意大利等西欧国家，而我国只有复制的钆喷酸葡胺一种造影剂投入生产。整个亚洲、非洲、大洋洲、南美洲、东欧国家都没有知识产权的产品。项目简介（一）肿瘤靶向性磁共振成像造影剂肿瘤靶向性磁共振成像造影剂对肿瘤细胞具有强的亲和性，能主动地改变在体内的自然分布，导向并富集至肿瘤组织或细胞内，可被肿瘤摄取，实现靶向成像，提高成像对比度和清晰度，造影效果好，用量低，毒性小。已经完成了造影剂的合成工艺和制剂研究，结构表征，毒性试验，小白鼠体内H22肝癌、艾氏腹水癌的肿瘤磁共振成像实验，小白鼠体内药物分布试验。结果表明，这类肿瘤靶向性造影剂能有效地检测肿瘤病变。属西药新药第一类。与临床应用的Gd-DTPA相比，肿瘤靶向性磁共振成像造影剂对L-02肝细胞的体外毒性较低。从照片看出，注射肿瘤靶向性磁共振成像造影剂后，昆明小白鼠后腿肿瘤（艾氏腹水癌与H22肝癌）的图像信号（四倍以上）明显优于注射Gd-DTPA后所得的图像信号，清晰度和对比度也明显提高，同时后腿其他组织如肌肉的图像信号并没有明显变化。而且这类肿瘤靶向性造影剂在肿瘤（艾氏腹水癌与H22肝癌）具有较长的停留时间，便于较长时间的肿瘤造影成像。（二） 肝靶向性磁共振成像造影剂与Gd-DTPA相比，这类肝靶向性造影剂弛豫率高，渗透压较低，毒性小，可主动地富集于肝脏，从而实现靶向成像，增强成像对比度和清晰度，提高检查肝脏病变的灵敏性。这类造影剂主要用于肝癌、肝炎、肝硬化、肝变性、肝移植排异反应等各种肝脏疾病的检测和诊断，造影效果好，用药量低。我们完成了这类造影剂的合成工艺和制剂研究，进行了弛豫率、毒性试验和动物成像造影研究，并进行了造影剂的在体内器官分布以及靶向机理研究。属西药新药第一类。与临床应用的Gd-DTPA相比，肝靶向性造影剂对L-02肝细胞的体外毒性较低。从照片看出，注射肝靶向性造影剂后，大白鼠肝脏的图像信号（六倍以上）明显优于注射Gd-DTPA所得的图像信号，清晰度和对比度也明显提高。另外，这类肝靶向性造影剂在肝脏具有较长的血管停留时间（约2小时），可以便于较长时间的肝脏造影成像。（三） 心血管系统磁共振成像造影剂与Gd-DTPA等小分子造影剂相比，这类心血管系统造影剂的分子尺寸较大，透过毛细血管速率较慢，分子的旋转速率较低，能提高弛豫率，并且可在血管中较长时间内保持相对稳定的血药浓度，有利于血管造影，从而有效提高检查心血管系统病变的灵敏性。主要用于心血管系统等各种疾病如心肌梗塞、心肌缺血等的检测和诊断，造影效果好，用药量低。属西药新药第一类。（四）全身广谱造影剂与Gd-DTPA等相比，这类造影剂具有较低的毒性，在体内稳定性高，可以大剂量注射，提高成像对比度和清晰度，造影效果好。我们已经完成了原药的合线、分离和纯化的工艺，并对一些原药的合成路线进行了改进，新工艺已申请中国发明专利，并完成了造影剂的制剂研究。对原药及成品的化学结构进行了表征，用元素分析，1H、13C一核磁共振、红外光谱、紫外光谱，质谱、液相色谱和热谱确证了其化学结构和纯度，测定了该造影剂的弛豫率，掌握了该造影剂的制剂工艺，测定了动物（小鼠）造影性能与动物（小鼠）的急性毒性。药品的纯度已达98%以上，质子弛豫率R1=4.7mmol-i・s-i，小鼠静脉注射急性毒性LD50=8.489g/kg（11.28mmol/kg）。各项技术指标均达到国际水平。市场分析以其中一个磁共振成像造影剂产品为例，其在小试规模的成本价约为每支30元（15毫升），而目前钆喷酸葡胺（Gd-DTPA，15毫升）的市场最低投标批发价为167元/支，而从德国进口的钆喷酸葡胺最低投标批发价为245元/支。以年产量为10万支为计，则年利润为1300万元。第一期预计投资100万元，主要用于中试车间基建、设备购置、产品的中试开发与生产、临床前的动物实验，并申请进入临床。本项目需要建设原药合成、产品分析、制剂、原料回收与污水处理车间各一个。其生产与检测设备建议可购买国内生产的设备。产品制备所需的原材料均是国内生产的普通化工原料，而且在国内市场上极易得到。国外磁共振成像技术进行临床诊断已达到了一定规模，在美国等发达国家已作为常规检测手段普及用于体检，其他国家在几年内可望作为一种新型的常规检测手段得到更为普遍的应用，同时对造影剂的需求量也将不断迅速增加。因此，新型造影剂的研制与开发也将得到更大的发展。目前我国磁共振成像已经广泛用于临床诊断，而且发展迅速。近年我国磁共振成像装置发展很快，如深圳安科公司已生产了国产磁共振成像仪投入市场，国内县级以上的医院已拥有了磁共振成像仪，2004年底全国成像仪装机量已超过1300台，从而带动了磁共振造影剂需求的迅速增长。近三年全国磁共振造影剂用量平均增长率20%以上，现阶段内（2004-2005年间）国内磁共振造影剂年使用规模约为145-150万支。年销售市场规模为4-5亿元。预计在2