从血管保护论治脑梗死

从血管保护论治脑梗死

由于高发病率、高死亡率和高致残率，脑梗死已成为影响人们生活健康的主要疾病之一。目前，溶窒息和神经保护是脑梗死的两种干预策略。溶栓治疗因时间窗的限制、治疗率过低、出血并发症以及难以惠及多数患者等因素使之陷入了窘境。针对脑血流中断造成的能量代谢衰竭,细胞内Ca2+超载,兴奋性氨基酸毒性,自由基、炎症损害以及细胞凋亡等一系列级联损伤所采取的神经保护剂治疗因其作用单一,迄今没有公认的具有显著临床疗效的神经保护剂,这就迫使我们在脑梗死的治疗策略中寻找新的出路。脑梗死发生的中医病因病机为脑之脉络瘀塞,脉络末端供血供气、津血互换、营养代谢障碍,引起脑之气络失养、脑神失用。这与西医学关于脑梗死是由于缺血因素导致急骤发作的局灶/半球的脑功能障碍的认识是一致的。中医学治疗脑梗死的关键在于疏通脉络,基础与临床研究表明通络方药可保护缺血区微血管完整性、促进毛细血管新生及脑血流恢复,从而发挥脑组织保护作用。基于“脉络—血管系统病”同一性,中医学脉解剖形态学上与西医学血管具有同一性,脉络则与西医学中小血管、微血管及微循环相吻合。通络方药的治疗作用启示我们在脑梗死溶栓和神经保护治疗陷入窘境之际,血管保护可以作为脑梗死治疗的新靶点,开辟脑梗死治疗的新途径。本文结合脑梗死的研究进展,试从保护缺血区微血管结构与功能完整性、促进治疗性血管新生及侧支循环的有效开启,发挥代偿作用等方面就通过血管保护治疗脑梗死的内涵作一论述。1微血管功能完整性与心肌梗死再灌注损伤的关系脑特殊的结构及生理功能使其代谢极为旺盛,由于脑组织不能贮存能量,故需依赖持续的血液供应,才能维持正常的神经功能。血管作为具有生物学功能的管道系统,是维持有效血液循环的关键之一。由微动脉和微静脉形成的微循环是血液与组织细胞发生接触的部位,其基本功能是进行物质交换,向组织细胞输送氧和葡萄糖等营养物质并及时排出代谢产物,以维持体内器官的生理功能。其中毛细血管是微循环的交换血管,由于其管壁薄,通透性大,与组织细胞接触的面积大,血液流经此处时十分缓慢,是血液和组织细胞进行物质交换的重要场所,其结构和功能的完整性是有效血液供应的保证。微血管的完整性以血管内膜为基础,包括解剖学及屏障功能的完整性,即血脑屏障和基底膜,血脑屏障(bloodbrainbarrier,BBB)是存在于脑组织与血液之间的复杂细胞系统,能控制血液循环中某些物质向中枢神经组织转运,保证中枢神经内环境的稳定。血脑屏障主要包括三层结构:脑微血管内皮细胞(EC)、基底膜和星形细胞终足。内皮细胞之间以紧密连接的方式连接,内皮细胞含有独特的酶系统、含量极少的胞饮小泡和缺乏收缩蛋白等使其起到了屏障的主要功能,因此脑微血管内皮细胞成为血脑屏障的结构基础。脑缺血再灌注损伤可引起基底膜成分降解及微血管结构破坏,病理表现为微血管损伤后通透性改变及血管完整性破坏,引发一系列病理生理变化,导致不可逆性神经元损害。国内有学者研究了基底膜主要成分层黏连蛋白在大鼠全脑缺血再灌注(IR)不同时间点表达的变化,发现大鼠全脑再灌注1h后层黏连蛋白在微血管的表达开始下降,随着再灌注时间延长,进一步降低,至24~48h表达最低,说明脑缺血再灌注早期微血管即出现损伤。缺血区微血管损伤,管壁通透性增加,当缺血再灌注时,BBB开放,重新供血可导致血液成分从缺血损伤的血管壁渗出,加重脑水肿或引起出血性梗死(hemorrhagicinfarction),因而保护缺血区微血管包括血脑屏障结构和功能的完整性成为恢复血液供应的首要条件,也成为脑梗死血管保护的主要方面。缺血再灌注损伤和无复流是存在于心肌梗死和脑梗死的共同病理生理现象,其核心机制均与微血管结构和功能完整性破坏有关。已有研究表明,急性心肌梗死介入或溶栓治疗后应用通络方药保护缺血再灌注微血管结构与功能完整性可以减少心肌灶性出血发生率,减小心肌无复流面积,缩小心肌梗死面积,改善心功能及患者长期预后。这对研究血管保护对脑梗死的治疗意义具有重要的参考价值。2血管内皮新生及其侧支循环重建的作用脑组织缺血后形成的急性脑梗死病灶由中心坏死区及周围缺血半暗带组成,挽救保护半暗带可逆的神经元是改善脑梗死的关键,目前包括溶栓治疗在内尚无确切的有效的药物和方法。研究表明,脑血管闭塞后,缺血区微血管新生,其新生的范围和程度关系到半暗带血流的改善,影响神经元生理功能的恢复。因此除对缺血区现有的微血管结构、功能的完整性给予保护之外,还需促进治疗性血管的新生以加强对缺血区的血流供应,挽救损伤的脑组织。血管生成主要分为两种类型:一种是由血管母细胞通过原位分化增殖形成初步的血管网络结构,即血管发生;另一种是在已有血管网络结构的基础上,经过EC的迁移、增生,最后以芽生的方式扩展出更多的血管网,称为血管新生。两者不仅见于胚胎期,同样见于成熟个体组织损伤修复及某些病理生理过程。脑梗死发生时,局部治疗性血管的新生是机体对缺血的生物学反应。内皮祖细胞(EPC)及血管内皮生长因子(VEGF)、纤维母细胞生长因子(FGF)、血管生成因子-1(Ang-1)等成血管因子在血管新生过程中相互协调,在治疗性血管新生中发挥重要的作用。有研究表明在局部脑血管闭塞后,24h内EC即开始大量增殖,72h缺血区有新生的毛细血管。毛细血管新生的范围与程度直接关系到缺血区有效血流的供应及缺血边缘区血流的改善,影响神经元生理功能的恢复。有研究从微血管和神经细胞超微结构角度探讨了电针治疗脑梗死的作用机制,结果发现电针治疗组大鼠顶叶皮质缺血半暗带微血管数目明显增多,而电镜下大部分神经元细胞结构完整,线粒体丰富,这说明促进缺血区微血管新生及侧支循环重建对保护缺血区半暗带神经元结构具有重要作用。由此可见,微血管新生的范围和程度直接关系到缺血半暗带血流的改善,影响神经元生理功能的恢复,也决定了患者的预后,微血管密度与脑梗死患者的生存时间可能存在正相关性。因此治疗性血管新生为脑梗死的治疗开辟了一条通向缺血性脑卒中再血管化的新途径。3侧支循环的有效开启脑梗死是脑部供血动脉病变引起脑局部血流量减少和侧支循环血流量代偿性增加这两种对立的病理生理过程矛盾发展的结果。当动脉粥样硬化和血栓形成时并不一定使脑血流量减少,脑血流量的减少也并不一定发生脑梗死。因为脑部病变和功能障碍的程度还取决于血供不足发生的快慢与时间久暂、受损区域的大小与功能以及个体血管结构形式和侧支循环的有效开启等。其中侧支循环的有效开启所发挥的代偿作用为延缓脑组织的损伤争取了时间。脑部动脉除通过颅内吻合支和颅外至颅内的侧支吻合来实现侧支循环之外,在颅内、外血管终末—终末动脉的吻合使各大、中血管通过微血管、微循环形成纵横交错、密集分布的网络,使脑部的血液供应得到有效连通。当某一或多个大、中脑血管阻塞时,微小血管、微循环通过这一相互连通的血管网仍能维持病变支血管所支配的脑组织一定的血流量,代偿性的延缓局部脑血流的下降速度,对于防止脑梗死的发生、进展及预后均起到重要的作用,脑梗死恢复期,神经功能障碍的改善与侧支循环的有效建立有重要关系。由此可见,脑缺血后侧支循环的有效开启并发挥代偿作用是保证缺血区血液供应的又一重要条件。4通心络治疗脑梗死的临床效果近年来国内多家实验中心已证实络病理论代表方通心络对血管尤其是微血管的保护作用是确切而肯定的,其对急性心肌梗死(AMI)晚期再灌注血管内皮和微血管完整性的良好保护,减少了心肌缺血发生率并缩小心肌梗死面积,这为脑梗死治疗中缺血区微血管结构和功能完整性的保护提供了借鉴和依据。通心络通过抑制BBB基底膜中对细胞外基质起降解作用的基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的蛋白和基因表达发挥对大鼠脑缺血—再灌注后BBB的完整性的保护作用。已有实验表明通心络能够通过促进VEGF大量表达而保护脑毛细血管EC,防止毛细血管消失,升高缺血区EC数量及毛细血管密度(CD),促进毛细血管新生。在临床试验方面,应用单光子发射计算机断层显象(SPECT)技术对未经溶栓治疗的脑梗死患者,服用通心络前后局部脑血流的观察发现,治疗后患者感兴趣区(ROI)病灶区域、其镜像区域平均放射性计数及改良爱丁堡—斯堪的纳维亚(SNSS)神经功能评分得到有效的改善,较直观地反映了通心络具有改善局部脑血流、改善脑微循环、增加缺血区及半影区局部脑血流(rCBF)、防止缺血及半影区神经元迟发性损害、有效改善神经损害的作用,这为通心络通过对缺血区微血管结构和功能完整性的保护、促进治疗性血管新生及侧支循环的有效开启从而发挥对脑血管保护作用提供了有力的临床依据。通心络在保护缺血区微血管的同时对缺血引起的神经元损伤级联病理链也显示出显著干预作用。研究表明通心络通过升高Na+-K+-ATP酶活性,显著抑制皮层神经细胞内Ca2+超载。通心络可以减少兴奋性氨基酸的释放,抑制自由基的生成,抑制脑缺血后炎症损伤及凋亡相关因子Caspase-3、P53mRNA和蛋白表达,促进应激保护性因子HSP70mRNA表达,从而发挥对神经级联反应损伤多环节、多靶点的阻断作用。对国内外已公开发表的40篇通心络治疗脑血管疾病的文献进行Meta分析认为:通心络作为治疗脑血管病的药物,能明显提高临床疗效,对急性脑梗死患者有促进神经功能恢复的作用,安全无明显毒副作用。通心络对脑组织的保护作用及临床疗效均是其对血管尤其是微血管的良好保护作用的结果。综上所述,由于缺血是导致神经元损伤级联反应病理链的基础和前提,脑梗死发生时,保护缺血区微血管结构和功能完整性、促进治疗性血管新生及侧支循环开启对于干预脑梗死病理损伤进程、促进神经功能恢复具有重要意义。随着脑梗死研究的不断深入,局部脑缺血灶中心微血管表现出快速而多样化的级联反应,而不是传统观念所认为的微血管相对神经元及其支持细胞而言只是消极被动的。因此血管保护可能成为除溶栓和神经保护