炎症性肠病患者与sa3的关系

炎症性肠病患者与sa3的关系

炎症肠病（ibd）包括溃疡性胃炎（tc）和克罗恩病（cd）。这是一种由病因和发病机制尚不清楚的慢性肠炎症性疾病。既往认为IBD的病因及发病机制与感染、遗传、免疫因素有关。随着对细胞因子研究的深入,目前认为,肠黏膜的免疫反应失控是IBD的特征性表现。免疫和炎症系统被多种细胞因子调控,这些细胞因子如白细胞介素(IL)、干扰素等通过Janus激酶/信号转导和转录激活因子(JAK/STAT)途径行使其生物功能。在UC和CD患者及葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠结肠炎中均发现在STAT家族中以STAT3磷酸化程度最高,这提示STAT3的活化在IBD的发病中可能起着重要作用。本文就STAT3的功能、负调节机制及其在炎症性肠病中可能发挥的作用的最新研究进展进行综述。1stat3在慢性炎症领域中的作用STAT3是STAT家族中的重要成员,能够被IL-10、IL-15、IL-6及与IL-6共用gp130受体的相关细胞因子(如IL-11、白血病抑制因子(LIF)、制瘤素M(OSM))等活化。通过基因靶研究,目前对STAT蛋白的功能有了一定的认识。STAT3基因敲除小鼠在早期胚胎时就表现为致死性表型,说明STAT3是生长发育过程中的重要蛋白。STAT3组织特异性基因敲除小鼠的产生,使人们对STAT3的功能有了更深入的了解。研究发现,嗜中性粒细胞/巨噬细胞特异性STAT3基因敲除小鼠对Th-1反应诱导因子易感,例如脂多糖等。这是因为STAT3诱导巨噬细胞产生抗炎症因子IL-10,缺少这种保护机制少量的脂多糖即可导致嗜中性粒细胞/巨噬细胞特异性STAT3基因敲除小鼠发生感染性休克。在STAT3缺陷的T细胞中,IL-6诱导的T细胞增殖被严重削弱,同时外来的IL-6不能阻止STAT3缺陷T细胞的凋亡,然而在STAT3缺陷的T细胞中,抗凋亡蛋白Bcl-2依然受IL-6的正常调控。这些说明STAT3参与了依赖IL-6的T细胞增殖,而这种抗凋亡机制并不依赖Bcl-2。以上研究表明,STAT3可能同时具有促进和抑制炎症进展的作用。另外,在几个结肠炎实验模型中,STAT3在慢性炎症区域的上调伴随着黏膜固有层单核细胞抗凋亡能力的增加。在几种肿瘤中还发现了STAT3的持续性活化,对抗STAT3的表达和活化能诱导癌细胞的凋亡,抑制血管的发生,促进活化的树突细胞消灭癌细胞。2活化stat的作用磷酸化的STAT3具有活性,酪氨酸蛋白磷酸酶(PTP)介导的去磷酸化作用能使STAT3失活。而TC45/TC-PTP1β是一种核内形式的PTP,负责灭活核内的STAT3。细胞因子信号转导抑制因子(SOCS)被认为是JAK/STAT通路的重要调节机制。在JAK/STAT信号转导过程中,活化的STAT可刺激SOCS基因的转录,产生的SOCS至少通过三种不同的机制抑制STAT:通过SOCS的SH2区域结合到目的蛋白的磷酸化区域,灭活JAK;且SOCS能阻止STAT接近受体结合部位;另外,SOCS还能够通过SOCS-box与蛋白结合,替代性诱导蛋白酶降解。Suzuki等通过对JAK结合蛋白(JAKbindingprotein,JAB或SOCS-1)基因突变小鼠肠炎模型研究,发现在肠道炎症中SOCS-3通过下调STAT-3的活化发挥负调节作用。第三个水平的负调节是活化STAT的蛋白抑制因子(PIAS)。PIAS与活化的STAT二聚体结合后,阻止STAT与DNA结合,但这一作用的具体机制尚不清楚。通过免疫共沉淀分析,Shuai等发现PIAS3能与STAT3相互作用,通过PIAS-STAT复合体的相互作用对STAT3进行负调节。3抗炎症因子th1的信号转导作用STAT3是一种多功能的转录因子,在动物实验中,IL-6与细胞上特异受体结合后通过JAK/STAT3信号转导途径活化STAT3,活化的STAT3进而激活T细胞的炎症通路。研究表明阻断IL-6的信号转导能减少STAT3的活化,诱导结肠黏膜固有层单核细胞凋亡,减轻由于IL-10缺乏导致的结肠炎。IL-6基因敲除小鼠给予DSS诱导后,诱导出的结肠炎严重程度和活化的STAT3水平均明显降低,提示STAT3的活化是结肠炎症持续存在的重要因素。关于IBD患者的多项研究均提示,总STAT3和磷酸化的STAT3水平在UC和CD患者炎症肠黏膜中持续性高表达,且磷酸化的STAT3升高水平与这些组织炎症损伤程度呈正相关。研究同时还发现,STAT3负调节蛋白SOCS3在CD患者炎症肠黏膜中也持续性高表达,但并不能充分抑制STAT3的活化,有研究者认为可能是SOCS3蛋白在CD患者中发生了变异,而具体的作用机制尚不清楚。Alessandro等还发现,STAT3在其他的急性或慢性肠道炎症中也呈现高表达状态,说明STAT3通道是不同肠道炎症的基本信号转导通路。STAT3的活化,特别是在黏膜固有层中的T细胞中的活化,是UC和CD发病机制中的重要炎症反应事件。在T细胞中IL-6的信号转导的直接结果是STAT3活化。而最近的临床实验研究表明:抗IL-6受体抗体可能是治疗CD的一种有效的方法。另一项研究表明,生长激素能够通过增加STAT3的负调节蛋白SHP-2(SH2-containingtyrosinephosphatases2,SHP-2)与gp130分子的结合,而减少依赖IL-6的STAT3活化,达到降低IL-10基因敲除小鼠肠道炎症的活动度的作用。这些研究表明了STAT3的活化在IBD发病机制中可能起着重要的作用。然而,在巨噬细胞和树突细胞中STAT3也能被抗炎症因子IL-10激活。有文献报道,特异性敲除嗜中性粒细胞/巨噬细胞的STAT3基因后,随着时间的推移可能导致慢性小肠结肠炎的发生,这可能是由于STAT3的缺失阻断了抗炎症因子IL-10的信号转导通路从而加强了Th1介导的免疫反应。因此,有人认为活化的STAT3在IBD中也可能发挥抗炎症作用。4il-6受体抗体促炎症反应因子已经被证实在IBD的发病机制中起着决定性作用。除了INF-γ外,IL-6是黏膜固有层细胞分泌的另一种重要的细胞因子。IL-6在CD患者和DSS诱导的小鼠急性肠炎中表达水平均较对照组明显增高。将抗IL-6受体抗体应用于治疗Th1细胞介导的慢性肠炎取得的显著疗效,进一步证实了IL-6在其发病机制中所起的重要作用。IL-6和其相关细胞因子包括:LIF、OSM、IL-11能优先活化JAK/STAT3,且抗炎症因子IL-10也主要利用STAT3