阿法迪三与骨质疏松

“骨质疏松是一种以低骨量，骨组织微细结构受损， 导致骨脆性增加，容易发生骨折为特点的全身性 骨病。”骨质疏松的定义骨质疏松=骨多孔1993年会议达成共识1.

绝经后骨质疏松：过去妇女处于绝经后的时间很短；年龄相关性骨质疏松：约发生于60岁后，这在过去 很少有人能活到这个年龄；糖皮质激素引起的骨质疏松：骨质疏松是Cushing综 合征的表现之一，在自身免疫性和慢性炎症性疾病中 大量应用糖皮质激素治疗的后果就会造成骨质疏松。骨质疏松的定义骨质疏松=骨多孔骨质疏松是一种现代病，因为它的三种形式都是时代进步的结果：髋部骨折是骨质疏松的常见后果，也是骨质疏松总体发病率的一个“很好的”指标。流行病研究预计今后骨质疏松及其骨折发生率会升高。Modifiedfrom:Gulbergetal.,ScripReports,Osteoporosis:

NewMedicinesandMarketPotential1998;9thOctober:p.37.重要的流行病资料年1.264.4912.3414121086420199020252050髋部骨折(百万)骨质疏松的发生率随时间和年龄而上升。图中可以看到髋部骨折发生率随年龄而升高。注意一下：约65岁时上升斜率很陡，绝经后妇女比男性更具“优势“。男性女性年龄5060708090050100150200病例/10,000/年ElfforsI,OsteoporosisInt1994;4:253-263重要的流行病资料最常见的骨折是髋部和脊柱，分别与年龄相关性骨质疏松和绝经后骨质疏松“大致”相关。髋部和腕部骨折是老年人失去工作生活能力的主要原因。35-398501000200030004000发病人数/100,000人-年脊柱腕部髋部年龄Riggs,NEJM1986;314(26):1677重要的流行病资料病理生理D激素是体内保证骨组织发育和维持的主要激素。 D激素不足导致肠钙吸收减少，沉积于骨组织的 钙盐减少。

骨质疏松是D激素不足的后果！D激素不足是雌激素(主要的女性激素)下降的结果。病理生理绝经后骨质疏松：D激素不足是肾脏合成Ｄ激素下降的结果。年龄相关性骨质疏松：糖皮质激素引起的骨质疏松：D激素不足是因糖皮质激素引起的负钙平衡造成的 (机体失钙多于所需的量)。分期

标准正常BMD介于“年青人正常值”以内(T值>-1)骨量减少(低骨量)BMD介于“年青人正常值”的1.5-2.5SD以内(T值介于-1.5-2.5之间)骨质疏松BMD处于或低于“年青正常值”2.5SD(T值<且=-2.5)严重骨质疏松有一处或更多处的骨折骨质疏松的临床分期雌激素下降使局部骨吸收因 子的产生增加。雌激素的下降也会通过降低 刺激性的骨生长因子而减弱 骨形成。骨形成下降加之骨吸收增加导致骨量和骨密度 下降。骨量和骨密度雌激素绝经后(I型)骨质疏松骨对PTH骨吸收活性敏感性的 增加使骨吸收加强，血钙轻度 上升。由于血钙升高，甲状旁腺对PTH的分泌受 到抑制。雌激素不足也会增加骨对甲状旁 腺激素(PTH)吸收活性的敏感性， 而不改变PTH本身的浓度。骨量和骨密度雌激素绝经后(I型)骨质疏松PTH有多种作用，其中之一为 调节肾脏D激素(Vit.D的活性形 式)的合成。因而，受抑制的 PTH分泌使D激素水平下降。D激素骨量和骨密度雌激素绝经后(I型)骨质疏松肠钙吸收下降又使骨量和骨密度进一步 下降，尤其是腰椎部位(海绵骨/松质骨)。肠钙吸收D激素骨量和骨密度雌激素绝经后(I型)骨质疏松女性的皮质骨峰值密度低于男性，停经后快速骨丢失，因此较男性更早达到骨折阈值。

CecilEssentialsofmedicine;4thedition,p.578肠钙吸收D激素骨量和骨密度雌激素男性1020304050607080骨折阈值骨密度年龄(岁)女性

停经绝经后(I型)骨质疏松阿法骨化醇增加血中活性D激素浓度增加肠钙吸收对绝经后妇女的骨量和骨密度有良好的作用绝经后(I型)骨质疏松肠钙吸收D激素骨量和骨密度雌激素骨质疏松的特点是同时有骨基质和骨矿物质(骨组织无机和有机成份)的减少。因此骨量下降，但组成比例正常。骨质疏松=骨多孔骨量和骨密度骨折发生率骨量和骨密度骨中小孔的出现是松质骨骨吸收的结果。其结果是骨变弱、易脆，容易骨折。CourtesyofM.A.Dambacher,

UniversityClinicBalgrist,Zurich,Switzerland.异常骨质疏松=多孔的骨骨质疏松直到骨折发生前是无症状的。 50%有腰椎骨折的妇女也可在很长一段 时间里无症状。在较小的外力下，如打 喷嚏、弯腰或举较轻的物体时就会发生 骨折(非外伤性骨折)，引起腰椎压 缩性骨折。骨折发生率骨量和骨密度骨质疏松=多孔的骨D激素–VitD的活性代谢物从食物或在体内合成的普通VitD在代谢中是几乎 无活性的(不影响钙或骨代谢)。普通VitD需经二 步转化才能活化。经这二步转化(分别在肝和肾脏 内)后，普通VitD才变成为具有代谢活性的D激素， 维持正常的骨结构和组成。D激素是活性形式的VitD甲状旁腺激素(PTH)D激素主要使钙储留于骨内，而甲状旁腺激素则 将血钙维持于一非常窄的范围内。甲状旁腺激素 经二个机制控制血钙： 1. 短期控制---血钙急促下降后，即刻使钙从骨 中释放。 2. 长期控制---促进肾脏合成D激素(与肠钙吸收 有关)。甲状旁腺激素控制血钙甲状旁腺激素(PTH)甲状旁腺激素由甲状旁腺产生，主要功能是将血钙维持于一很窄的范围内。当离子钙下降后，甲状旁腺的主细胞分泌PTH。换言之，PTH的分泌与血钙有关。PTH通过多种不同机制升高血钙：1、促进骨脱矿化和吸收；2、促进肾脏对尿钙的吸收(小管重吸收钙)；3、促进肾脏合成D缴素；4、增加肠道钙吸收的有效性；5、升高血钙(血浆游离钙与PTH负相关)。通过抑制肾小管对磷的吸收，降低血磷就能达到升高游离钙的目的。更多的…...甲状旁腺激素(PTH)PTH的总体作用是升高血钙，降低血磷，其三个主要靶器官是：骨、肾和胃肠道。PTH起效快，能迅速、恒定地调节血钙。更多的…...年龄相关(II型)

骨质疏松--病理生理学1.由于年龄增大，营养和消化能力的改变使人们从食物中获取的普通VitD减少。2.日照减少使皮肤内VitD合成不足。肾脏中合成D激素的酶对甲状旁腺激素不敏感 (PTH在正常情况下可加强 D激素的合成)。年龄相关的骨质疏松是因D激素活性下降而引起的。正常情况下，随着年龄增大，VitD的活性代谢物-D激素水平下降。D激素D激素促进肠钙离子吸收。因此 D激素不足可引起肠钙吸收下降。此外，随着年龄增加，肠道对D激 素的敏感性下降(D激素抵抗)，又 进一步造成肠钙吸收下降。D激素Ca2+吸收年龄相关(II型)

骨质疏松--病理生理学

甲状旁腺反应性地增加分泌甲状旁腺 激素(PTH)，使PTH活性增加。肠钙吸收减少使血钙降低。PTH活性D激素Ca2+吸收年龄相关(II型)

骨质疏松--病理生理学PTH分泌和活性增加使骨吸收加快， 使皮质骨和松质骨骨量和骨密度下降。PTH活性骨吸收D激素Ca2+吸收年龄相关(II型)

骨质疏松--病理生理学PTH分泌和活性的升高也会减弱骨 形成，因为PTH刺激结合蛋白的分 泌，从而使骨形成因子失活。PTH活性骨吸收骨形成D激素Ca2+吸收年龄相关(II型)

骨质疏松--病理生理学D激素下降也可通过减少TGF-(另一种 骨生长因子)的分泌而减弱骨形成。骨吸收增加，骨形成下降使骨量和骨密 度减少。骨量和骨密度的下降以股部(髋 股部)的皮质骨最为明显。PTH活性骨吸收骨形成骨密度D激素Ca2+吸收年龄相关(II型)

骨质疏松--病理生理学随着增龄，骨折的总体发生率升高，其临床类型也会发生变化。女性中的骨折--随年龄而改变(%)年龄80岁腕部

5年龄60岁

椎体

2.5股骨

0.6腕部

15椎体

7.5股骨

6×10×3×3Modifiedfrom:L.A.Avioli,TheOsteoporosisSyndrome,p.36.骨质疏松=骨小孔在发生骨折之前，年龄相关性骨质疏松是没有 症状的。轻微外力，如打喷嚏、弯腰或举重物 都会造成腰椎压缩性骨折。年龄相关性骨质疏松，如前所述，主要高发髋部骨折。髋部骨折是老年人最主要的致残和致死原因。骨折易感性骨量和骨密度年龄相关(II型)

骨质疏松--病理生理学骨折易感性骨量和骨密度老年人骨折发生率的升高不仅仅是因为骨量和骨密度下降而导致骨变弱的结果，也是跌倒趋势增加的结果。老年人易出现：1. 肌无力2. 平衡感下降3. 精神状态下降4. 活动受限5. 视力下降跌倒倾向年龄相关(II型)

骨质疏松--病理生理学长期糖皮质激素治疗最不良后果之一就是对骨组 织的损伤，其病理结果就是骨质疏松。糖皮质激 素引起的骨质疏松被单独列为继发性骨质疏松(有 时称为III型骨质疏松)。糖皮质激素引起的骨质疏松是最常见的继发性骨 质疏松，是造成男性骨质疏松的主要原因(女性以 绝经后骨质疏松最多见)。糖皮质激素引起的骨质疏松---病理生理糖皮质激素过多糖皮质激素通过两个机制造成血钙的相对下降。1、增加尿钙排泄；2、降低肠钙吸收。血钙糖皮质激素过多糖皮质激素引起的骨质疏松---病理生理甲状旁腺的过度活跃(称为糖皮 质激素引起的继发性甲旁亢)使 骨吸收增强。PTH升高所引起的骨吸收增加是 糖皮质激素引起骨质疏松的原因 之一。血钙下降使甲状旁腺对PTH的分 泌增加，提高PTH活性。PTH骨吸收血钙糖皮质激素过多糖皮质激素引起的骨质疏松---病理生理糖皮质激素除增加骨吸收外，还 减弱骨形成。这是它抑制成骨细 胞的矿化活性和胶原合成的结果。 糖皮质激素还能增加破骨细胞的骨 吸收。骨吸收增强(因PTH活性提高)和骨 形成下降(因成骨细胞活性下降) 导致骨量和骨密度下降。骨密度和骨量PTH骨吸收骨形成

血钙糖皮质激素过多糖皮质激素引起的骨质疏松---病理生理糖皮质激素通过降低骨量和骨密 度而使骨变脆。长期使用糖皮质 激素治疗使肌肉无力，肌肉组织 萎缩。

因此，糖皮质激素不仅增加了因 跌倒而造成的骨折危险性，它还 增加了跌倒本身的危险性。

糖皮质激素引起的骨质疏松---病理生理跌倒危险性骨密度和骨量PTH骨吸收骨形成

血钙糖皮质激素过多非药物治疗最简单的方法有推荐部分和注意事项。推荐改变饮食-用含钙食品，如奶制品。养成经常进行体力活动的生活方式-能促进骨的生长和肌力的提高。减少在家中引起跌倒的因素-拿掉障碍物，增加照明。避免含磷食品(肉类和软饮料等)。减少饮酒-酒精会降低细胞对钙和D激素的摄取，酒精具有直接的抗成骨细胞作用。不吸烟-吸烟会增加雌激素的降解，降低机体体力活动的能力。不使用会增加跌倒的药物(镇静剂和催眠药)。注意事项非药物治疗骨质疏松治疗---一般治疗试验性治疗：-PTH-肽类生长因子-锶剂-前列腺素-黄酮类化合物食物添加剂和补充维生素活性D激素代谢物－抗骨吸收剂和促骨形成剂 氟化物钙剂同化类固醇钙三醇抗骨吸收剂激素替代治疗降钙素SERMS二膦酸盐普通VitD3阿法骨化醇促骨形成剂骨质疏松治疗---一般治疗促骨形成剂氟化物讨论氟化物是一种无机物。氟盐可沉积在骨内。氟离子整合到羟磷灰 石晶体网格中，取代羟基，形成氟磷灰石。这一非生理性的结构 对骨组织来说是一个“陌生人”。因此，虽然它不易被吸收，但“氟 化的骨”更易发生骨折。

用氟磷灰石取代羟磷灰石可间接抑制破骨细胞活性，然而有时这 会造成慢性氟中毒。含氟的异常骨组织虽然很硬，但更脆。这种 现象可造成骨硬化症，表现为微小骨折，使牙釉质发生蜕化。骨质疏松治疗---一般治疗同化类固醇，如睾酮对性功能减退的男性骨质疏松(虽然更为少 见，但和停经的妇女相似)治疗是很有效的。对于性功能正常的 男性，还没有治疗取得效果的依据。同化类固醇直接增加成骨细胞活性。它们对骨折也有间接的作用 －可改善肌力和患者的活动性。同化类固醇治疗的主要问题是男性化作用：可刺激男性第二性征 的出现，如面部多毛、痤疮。这些现象显然会降低患者对治疗的 顺应性。此外，同化类固醇对血脂也有不利的影响。促骨形成剂同化类固醇讨论骨质疏松治疗---一般治疗1. 可能造成肝功能受损2. 由于有男性化作用，因此顺应性差3. 增加心血管疾病的危险性4. 增加前列腺癌的危险性现在，临床上还没有一种促骨形成剂在生物利用度、药效学和毒性作用方面都有令人满意的特点。抗骨吸收剂同化类固醇副作用骨质疏松治疗---一般治疗二膦酸盐能整合到骨钙晶体中。当破骨细胞吸收骨时，它们就从这些晶体中被释放出来。从钙晶体中释放出来后，二膦酸盐就可抑制破骨细胞性骨吸收。这就是二膦酸盐可以用来进行抗骨质疏松治疗的基础。二膦酸盐可增加椎体和髋部的BMD，降低非腰椎骨折的发生。Shiraki等人的比较研究并未发现阿伦膦酸钠在降低骨质疏松性骨折方面比阿法骨化醇更有优势。二膦酸盐对破骨细胞的确切作用机制还不清楚。但由于它会抵抗酶的消化，因此会在骨内停留很长的时间，半衰期可长达10年。随着时间的延长，二膦酸盐引起的骨吸收抑制会造成骨形成的抑制，因为两者是紧密相关的。抗骨吸收剂二膦酸盐讨论骨质疏松治疗---一般治疗1. 阿伦膦酸钠有以下副作用－腹痛、消化不良、食道溃疡、吞咽困难和腹胀。2. 所有二膦酸盐口服后的肠道吸收均很差。3. 二膦酸盐，尤其是阿伦膦酸钠会刺激食道粘膜。因此患者要在服药后禁食30分钟，同时还要保持站位或坐位以防食道刺激(因此二膦酸盐不能用于卧床的患者)。直到第一次进餐后，才能躺下。4. 如果同时服用钙剂和其他口服药物，会干扰阿伦膦酸钠的吸收。 除纯水外的任何饮料都会干扰二膦酸盐的吸收。5. 胃肠不适－便秘、腹泻和腹痛。抗骨吸收剂二膦酸盐副作用骨质疏松治疗---一般治疗SERMS(SelectiveEstrogenReceptorModulatorS)“选择性雌激素受体调节剂”是一种可以升高和降低体内雌激素受体介导活性的类固醇激素。即SERMS在某些组织内起雌激素激动剂的作用(增加雌激素受体介导的细胞内活性)，而在另一些组织中起拮抗剂的 作用(抑制雌激素受体介导的细胞内活性)。由于SERMS在乳腺组织中起雌激素拮抗剂的作用，因此一开始时被称为“抗雌激素剂”。但它对骨组织和心血管组织有良好的作用,这和雌激素一样。雷洛昔芬可增加腰椎和髋骨的骨密度，降低椎体骨折的危险性，但没有依据可以证明它可以降低非椎体骨折。和HRT一样，雷洛昔芬可以降低血浆LDL和总胆固醇。SERMS在治疗绝经后妇女时有一个严重的问题，那就是它不像雌激素那样可以缓解停经症状。抗骨吸收剂SERMS讨论骨质疏松治疗---一般治疗SERMS优于HRT之处:SERMS可降低乳腺癌和子宫内膜癌的危险性，不造成乳腺 肿胀、疼痛或阴道出血(所有这些都存在于HRT时)。

SERMS不及HRT之处：SERMS最主要的不足是会加重潮热症状。在其主要的治疗 人群中(绝经妇女)，SERMS会明显加重停经症状。 SERMS不能缓解停经症状，甚至有时会加重这些症状，这 就降低了患者治疗的依从性。抗骨吸收剂SERMS讨论骨质疏松治疗---一般治疗1. 雷洛昔芬不能降低非椎体骨折。2. 雷洛昔芬不能减少停经症状。3. 反而会增加停经症状。4. SERMS会造成机体的高凝状态，增加自发性栓塞的可能性。 SERMS会增加深静脉血栓形成和肺栓塞的发生率。5. 下肢疼痛。抗骨吸收剂SERMS副作用骨质疏松治疗---一般治疗从骨质疏松的预防而言，在停经后的10年内使用HRT对轻度到 中度的绝经后骨质疏松妇女有益。10年后HRT对骨的保护作用 下降。考虑到HRT的副作用以及可能会增加乳腺癌的风险，一 般不主张在停经10年以上的妇女中用HRT。 在出现明显的骨丢失之前就开始雌激素治疗是十分有效的，为 维持其有益作用需长期使用。但长期雌激素治疗会增加所有妇 女发生恶变的可能(尤其是乳腺癌)，特别是那些以前有良性乳 腺肿瘤的患者。HRT降低尿钙的排出，会增加降钙素的分泌，增加成骨细胞活 性，抑制骨吸收性细胞因子。雌激素对破骨细胞活性也有抑制 作用。抗骨吸收剂HRT讨论骨质疏松治疗---一般治疗HRT的优点：1. 缓解围绝经期症状(潮热、性交痛)2. 降低骨丢失3. 降低LDL和甘油三酯(对人体有害的血脂)，升高HDL (对人体有益的血脂)4. 防止萎缩性阴道炎和尿道感染5. 可以口服或经皮贴片给药6. 可降低冠心病和中风的风险7. 可降低老年性痴呆的风险抗骨吸收剂HRT讨论骨质疏松治疗---一般治疗HRT的缺点：1. 不能用于有乳腺癌或子宫内膜癌病史的妇女2. 治疗5年时间以上会增加乳腺癌和子宫内膜癌的危险性3. 不加用孕激素时，雌激素会增加子宫内膜癌的危险(因 为雌激素是子宫粘膜增殖的促进因素，孕激素对此有 相反的作用)4. 发生血栓栓塞性事件的危险升高(包括肺栓塞)5. 单独用HRT治疗4年以上的妇女髋部骨丢失明显增加6. 胆囊病变的发生率增加7. 老年妇女重新出现月经会降低患者的顺应性8. 对75岁以上妇女的疗效还未得到肯定抗骨吸收剂HRT讨论骨质疏松治疗---一般治疗降钙素是甲状腺合成、分泌的一种肽类激素，能直接抑制破骨细 胞活性而降低骨吸收。其结果是，降钙素降低血钙，需要口服补 充钙剂。此外，一些研究表明降钙素能刺激成骨细胞的骨形成。治疗用的降钙素制剂有两种：人降钙素和鲑鱼降钙素，都是合成 的制剂。由于是外源性的，因此使用降钙素可能会有过敏反应的 危险。降钙素有两种给药途径：鼻喷剂或注射剂。方便的口服制 剂还没有。降钙素对骨痛有良好的作用，这可能与其中枢性镇痛作用有关。抗骨吸收剂降钙素讨论骨质疏松治疗---一般治疗优点：1. 有中枢镇痛效果，能缓解骨痛2. 降钙素可升高椎体BMD，降低椎体骨折发生率。 由于是一些短期和小样本试验，因此有时结果不同。抗骨吸收剂降钙素讨论骨质疏松治疗---一般治疗缺点：1. 低骨转换患者对降钙素的疗效较差。2. 给药方式复杂：鼻喷剂的使用取决于患者的掌握程度，注 射剂需要患者每天到医院来注射。3. 由于大多数制剂都是合成的，因此有发生过敏反应的危险。4. 降钙素不增加近端股骨的骨密度。它只对腰椎骨密度有益。5. 连续使用2年以上会造成疗效下降，这是由于出现了对降钙 素的耐受性。6. 费用很高。抗骨吸收剂降钙素讨论骨质疏松治疗---一般治疗钙三醇的主要缺点是它的各种副作用，如高钙血症的危险性。 钙三醇的治疗窗很窄，即治疗浓度和中毒浓度的差异很小。

抗骨吸收剂和促骨形成剂钙三醇讨论骨质疏松治疗---一般治疗普通VitD是一种脂溶性物质，在体内的分布很广，主要的形式是 25(OH)D3(是VitD在肝内代谢后的产物)。因此，由大剂量VitD而 引起的血钙升高很难纠正，而且纠正的速度很慢。由于普通VitD不是一种活性物质，因此它对骨组织和肠钙的吸收 只有很少的直接作用。这就很清楚说明为什么只有在很大的剂量 下才能使药物发挥治疗作用。但用很大剂量的普通VitD时，VitD 中毒的危险增加：VitD在体内大量代谢为活性代谢物，而且不受 调控，使高钙血症的危险升高。食物添加剂和补充普通VitD3讨论骨质疏松治疗---一般治疗补充普通VitD-缺点1. 对老年骨质疏松患者很少能起到有效增加钙吸收的作用。2. 对椎体骨折没有有益的作用。3. 有关对髋骨骨折的作用尚存有争议。食物添加剂和补充普通VitD3讨论骨质疏松治疗---一般治疗食物添加剂和补充普通VitD3副作用1. 治疗剂量有中毒的危险。2. 对升高的血钙纠正较缓慢。骨质疏松治疗---一般治疗VitD320222324252627HOH3C6781112131415161718219123451019VitD3前体

CH2

HO120222324252627151617182178111213149654321910VitD3

阿法骨化醇---一应俱全！VitD3前体在皮肤内自然转变为VitD3。这一转变过程很慢，这样，VitD3前体就成了向机体提供VitD3的“缓释”剂。VitD3在皮肤内的转化和从食物中的摄取都是机体获得VitD的来源。因此很少需要补充普通VitD3。

VitD325(OH)D325(OH)D3OHHOCH2

120222324252627151617182178111213149654321910阿法骨化醇---一应俱全！CH2

HO120222324252627151617182178111213149654321910VitD3

VitD3是没有代谢活性的，还需经过两次转化才能具有生理活性。第一次转化称为“25羟化”，发生于肝脏。25羟化是将羟基(OH)连接到25号碳原子上。这样就形成了25-羟化VitD3(又以25(OH)D3表示)。肝脏的储备功能巨大，在VitD的代谢合成过程中不是“麻烦制造者”，即使在肝硬化时也如此。因此，D激素合成途径中25羟化不是问题。VitD325(OH)D31,25(OH)2D3OH1,25(OH)2D3CH2

251HOOH阿法骨化醇---一应俱全！25(OH)D3OHHOCH2

12022232425262715161718217811121314965432191025(OH)D3需进一步羟化才能活化(与另一个OH基连接)。这步羟化是把OH基与1位碳连接，这步羟化发生在肾脏，在1

-羟化酶的作用下生成1,25双羟基D3(又称1,25(OH)2D3)。OHCH2

251HOOHVitD325(OH)D31,25(OH)2D31,25双羟D3＝1,25(OH)2D3

这一分子称为D激素或钙三醇，是VitD的活性代谢物。

阿法骨化醇---一应俱全！肾脏的羟化过程是D激素合成代谢的“限速”步骤。随着年龄的增加和停经的开始，这一步合成代谢的受损程度最大。由于阿法骨化醇的活化取决于正常生理，因此比钙三醇(D激素) 更安全，后者具有完全的代谢活性，而且不受代谢控制(钙三醇 会引起血浆D激素和钙浓度的波动)外源性的钙三醇主要在小肠发挥活性作用，而阿法骨化醇也能 在骨组织中积聚和活化，并直接作用于骨。因此阿法骨化醇在 治疗骨质疏松上比钙三醇更有效

阿法骨化醇和D激素代谢

普通VitD阿法骨化醇D激素阿法骨化醇转变为D激素后：1. 增加肠钙吸收

2. 抑制破骨细胞的骨吸收活性

3. 增强成骨细胞的骨形成活性

4. 降低PTH分泌和其血浆水平，抑制骨吸收

5. 增强降钙素的活性及其相关的抑制骨吸收活性

6. 提高椎体和非椎体部位的骨量和骨密度

7. 提高骨质疏松患者的肌力

8. 减少骨质疏松患者的跌倒倾向

9. 降低骨质疏松性骨折的发生率

10. 降低骨质疏松性骨痛和肌肉疼痛阿法骨化醇和D激素代谢

阿法骨化醇比普通VitD能更显著地提高D激素水平

阿法骨化醇治疗可剂量依赖性地显著提高D激素水平，而普通VitD不能。修改自Nishii2000对照

8060402000.05D激素浓度(pg/ml)

0.10.27.52575250(mg/Kg)阿法骨化醇普通VitDOVX显著差异******和普通VitD相比，阿法骨化醇能显著增加肠钙吸收和普通VitD相比，阿法骨化醇能显著增加肠钙吸收。钙吸收

75%33%阿法骨化醇

普通VitD

修改自Francis1996一项英国的随机、对照、多中心研究对普通VitD,和阿法骨化醇进行了比较。研究进行了6个月，对46个经摄片证实是骨质疏松和椎体骨折的老年妇女进行了随访。和普通VitD相比，阿法骨化醇可显著降低血浆PTH

由于PTH的分泌是受血钙控制的，因此阿法骨化醇比普通VitD更能显著降低PTH的分泌。因为阿法骨化醇比普通VitD更能增加肠钙的吸收。修改自Francis1996p<0.05(显著差异）普通VitD阿法骨化醇血浆PTH(pmol/l)

2.52.42.32.22.12.002.6036月和补钙相比，阿法骨化醇可显著降低血浆PTH因为阿法骨化醇可充分利用食物中的钙，因此比补充钙剂更能显著降低血浆PTH。修改自Lakatos2000每天0.5-1ug阿法骨化醇

每天500mg钙70605040血清PTH(pg/ml)

-4周0周6周6月12月p<0.05(和4周时比)p<0.05(和阿法骨化醇比)

*+24月36月+++*+*+*+*1005020普通VitD

阿法骨化醇

血钙或尿钙(基值的％)

02040601005020时间(天)

普通VitD引起高钙血症的发生率较高,

而且难以纠正，纠正的速度也很慢1

-羟化代谢物具有比以前其他形式的VitD(D2、D3、25(OH)D3)更快速纠正毒性作用的优点。1

-羟化代谢物快速起效的特点使剂量调整更精细、更快。

修改自Kanis1977和普通VitD相比，阿法骨化醇能显著升高骨量和骨密度修改自Nishii2000了解了阿法骨化醇在增加肠钙吸收、促进骨形成和降低骨吸收方面比补充普通VitD更具优势后，就不难理解为什么阿法骨化醇在最重要的生理终点――提高骨量和骨密度上比普通VitD更好了。OVX0.050.10.27.52575250(mg/Kg)050100150200250对照

阿法骨化醇

普通VitD3

椎体(L2-L4)

BMD(mg/cm3)

****显著差异

*OVX0.050.10.27.52575250

(mg/Kg)050100150200250对照

阿法骨化醇

普通VitD3

椎体(L2-L4)

BMD(mg/cm3)

****显著意义

*和普通VitD相比，阿法骨化醇能显著升高骨量和骨密度请注意，只有大剂量的普通VitD才能升高BMD，这样大的剂量会极大增加高钙血症的危险。

修改自Nishii2000和普通VitD相比，阿法骨化醇明显增加骨力量和质量

该研究对升高BMD和降低骨折率之间的联系进行了研究，阿法骨化醇能提高骨力量和质量。修改自Nishii2000骨力量

(kg/f)OVXP<0.001P<0.05*0.050.10.27.52575250(mg/Kg)020406080对照

阿法骨化醇

普通VitD

*******在老年人群中另一个和骨质疏松性骨折危险升高有关的重要生理指标是肌肉力量和肌力的下降。这是阿法骨化醇优于普通VitD的又一方面。正常肌肉细胞活动时需要有适量的钙内流。活性VitD代谢物在维持正常的肌肉生理上是与其提高肠钙吸收相联系的。阿法骨化醇对肌肉细胞有额外的直接有益的作用。阿法骨化醇可增加肌肉细胞中的能量物质(ATP和磷酸肌酐)，同时增加快速运动纤维(FTa纤维)的量和相对比例。Sorensen1979结构性肌纤维能量供应物质能量供应物质4.64.23.83.4P<0.01IIIC(mmol/kg)ATP201816P<0.01IIIC14(mmol/kg)磷酸肌酐

IIIC1.52.53.54.55.5FTa纤维103

xFiberarea(mm2)阿法骨化醇可提高肌肉质量---增加能量

供给和改善结构的完整性I=骨质疏松患者治疗前水平II=骨质疏松患者治疗后水平C =年龄配对的非骨质疏松对照者得到作者同意，复制自Sorensen1979平均％改善程度504030201000122436(月)

607080普通VitD

阿法骨化醇************P=0.0091P=0.0012P=0.0001阿法骨化醇在治疗骨质疏松性骨痛和肌痛方面

的效果比普通VitD好疼痛评分的比较(4点法)以%改善程度表示。阿法骨化醇组在治疗36个月后的疼痛评分改善程度显著高于治疗24个月和12个月后的效果。Ringe1999Ringe和Co等在一项开放研究中就1mg/天阿法骨化醇和普通VitD对糖皮质激素引起的骨质疏松疼痛评分进行了比较。小时08001200160020002400040008001200服用钙三醇服用阿法骨化醇血浆D激素水平

服用阿法骨化醇后形成的D激素具有持续、稳定的

特点，而服用钙三醇后，D激素会脉冲式进入血循环阿法骨化醇能恒定地逐步转变为D激素，使后者能均衡地分布于胃肠道和骨等靶器官。修改自Ogata1990阿法骨化醇治疗后发生高钙血症的危险比钙三醇少因为1,25(OH)2D3可直接作用于肠道，因此和1

(OH)D3相比，钙三醇治疗时，它直接增加肠钙吸收的作用程度超过了直接抑制PTH分泌的作用。肠钙吸收较大，则造成高钙血症的风险也较高。

1

(OH)D3可能是一种比1,25(OH)2D3更安全的治疗。

有很多证据都说明钙三醇治疗时发生高钙血症的危险升高。Akesson1997……研究提示成骨细胞含有25羟化酶，能将1

(OH)D3转变为1,25(OH)2D3，虽然服用1

(OH)D3后的血清1,25(OH)2D3浓度低于服用1,25(OH)2D3时的浓度，但服用1

(OH)D3后骨内的1,25(OH)2D3浓度显著高于服用1,25(OH)2D3后的浓度。 阿法骨化醇可在靶器官(骨)内部分转化为活性 代谢物，因此发生高钙血症的风险较小。Avioli1999研究发现用阿法骨化醇后的骨/血液比值是用钙三醇的2倍。用药后的时间(小时)相对分布比

240.30.20.1048729601,25(OH)2D31a(OH)D3骨中的放射活性血浆中的放射活性

比值＝Orimo1994Orimo等对服用阿法骨化醇和钙三醇后1,25(OH)2D3的相对分布比(骨/血液)进行了研究。在服用放射标记的阿法骨化醇和钙三醇后，分别测定骨和血液中具有放射性的钙三醇浓度，并计算其比值。通过用DEXA测定椎体BMD。虽然骨转换加快，骨吸收增强，但经阿法骨化醇治疗后骨丢失减少。修改自Kato1997BMD较基值的％变化

100989694929000510(月)

150.25mg/dayp=0.003

对照p=0.006Vs

对照

*0.5-0.75mg/day*****人工诱发绝经以后出现的绝经后骨丢失明显增加。在一项前瞻性研究中，61例双侧卵巢切除的妇女分为3组：对照组、每天0.25mg阿法骨化醇和每天0.5～0.75mg阿法骨化醇。阿法骨化醇治疗绝经后骨质疏松一项开放、对照、前瞻性研究就阿法骨化醇对绝经后椎体骨丢失的预防作用进行了研究。“治疗组的椎体骨密度没有变化，而对照组在2年后显著下降”Pouilles1992和基值相比，P<0.05

P<0.005210-1-2-3对照

阿法骨化醇

BMD(%)

06121824*月

*****阿法骨化醇治疗绝经后骨质疏松Shiraki等进行了3年的前瞻性、随机、开放的临床试验，目的是评价阿法骨化醇提高绝经后骨质疏松妇女骨密度、降低骨折率的作用。

“365个老年骨质疏松妇女(平均年龄67岁)随机分为2个年龄配对的组别： a)1

(OH)D3组，每天1mg1

(OH)D3和200mg钙剂 b)钙剂组，每天只用200mg钙剂…。”发现提示：每天1mg1

(OH)D3治疗可防止椎体骨丢失，在3年的临床试验中可降低所有临床骨折的发生率。Shiraki2000阿法骨化醇治疗绝经后骨质疏松24168030406070120血浆D激素

小时

805041220正常青年人骨质疏松症患者11010090P<

0.05P<

0.01P<

0.01P<

0.05P<

0.01这些图说明骨质疏松患者的肾脏功能活性降低。骨质疏松患者的肾脏在PTH刺激下产生的D激素明显减少。修改自

Lau1999阿法骨化醇治疗老年性骨质疏松月

髋部骨折的累计比例100888400624121830364248普通VitD

安慰剂

当医生准备对老年患者进行治疗以防止髋部骨折时，必须考虑以下图表中的结果。每天400IU的普通VitD治疗3年不能降低老年人的髋部骨折率。修改自Lips1996阿法骨化醇治疗老年性骨质疏松6420-100515BMD的百分比变化

观察时间(年)10-5135阿法骨化醇

安慰剂

-15P<0.01阿法骨化醇治疗的患者骨密度显著升高6%，对照组下降11%。这是从5年的回顾性随访研究中得出的结果，有显著意义。修改自Shiraki1993阿法骨化醇治疗老年性骨质疏松非椎体骨折(每1000病人年)

阿法骨化醇

安慰剂

17167100604020801201401601800“1

(OH)D3治疗升高血清1,25(OH)2D3，可减慢Parkinson病骨质疏松老年患者骨密度的下降，降低髋部和非椎体骨折的危险。”摘自Sato1999“在双盲、随机试验中,86个Parkinson病老年患者随机每天服用1mg1

(OH)D3或安慰剂18个月。”阿法骨化醇治疗老年性骨质疏松

Lakatos等对阿法骨化醇治疗糖皮质激素性骨质疏松进行了3年的前瞻性、随机、对照研究。41个每天用5－25mg强的松龙治疗的妇女随机用500mg/天钙剂或1mg/天阿法骨化醇治疗。

Lakatos2000阿法骨化醇治疗糖皮质激素性骨质疏松阿法骨化醇通过充分利用饮食钙，降低PTH及其骨吸收作用。修改自Lakatos2000血清PTH(pg/ml)70605040-4w0+36m时间

+12m+24m钙剂

阿法骨化醇*P<0.05+6w+6m****阿法骨化醇治疗糖皮质激素性骨质疏松和补钙相比，阿法骨化醇显著升高腰椎和股骨BMD。修改自Lakatos2000腰椎BMD

1.0501.0251.0000.975-4w时间+24m+36m钙剂阿法骨化醇*P<0.05+6m+12mP<0.01*********阿法骨化醇治疗糖皮质激素性骨质疏松和补钙相比，阿法骨化醇显著升高腰椎和股骨BMD。修改自Lakatos2000时间股骨颈BMD

0.9000.8800.860-4w+24m+36m钙剂

阿法骨化醇+6m+12m*P<0.05***阿法骨化醇治疗糖皮质激素性骨质疏松修改自VanCleemput1996移植后的时间(月)骨量基值的％1009692888480006241218阿法骨化醇二膦酸盐***P=0.001P<0.05***本研究对二膦酸盐和钙剂Vs阿法骨化醇和钙剂对心脏移植患者BMD的保护作用进行了比较。研究的结果与阿法骨化醇在维持皮质激素治疗患者BMD上的疗效优于二磷酸盐的发现一致。阿法骨化醇治疗糖皮质激素性骨质疏松3624120-12-8-404L2-L4BMD较基值增长(%)月普通VitD+钙安慰剂无统计学意义

该研究为期三年，双盲、安慰剂对照，试验中的患者都接受过糖皮质激素治疗，研究显示：对长期接受糖皮质激素治疗的患者，VitD+钙的长期治疗没有明显的作用。修改自Adachi1999阿法骨化醇治疗糖皮质激素性骨质疏松以下是一前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究，观察1mg/天阿法骨化醇和安慰剂对145例长期用糖皮质激素治疗患者治疗12个月后的疗效。主要的终点指标是腰椎骨密度。Reginster1999阿法骨化醇治疗糖皮质激素性骨质疏松6.004.002.000.00-2.00-4.00-6.00-8.00-10.00EOT12月6月3月阿法骨化醇安慰剂骨密度的％变化

P<

0.02P<

0.01“本研究提示阿法骨化醇可预防腰椎部位皮质激素性骨丢失。”修改自Reginster1999阿法骨化醇治疗糖皮质激素性骨质疏松阿法迪三

阿法骨化醇胶囊生产单位 以色列梯瓦制药工业有限公司分装销售 昆明贝克诺顿制药有限公司推荐剂量 0.25g～1g/天规格与包装 0.25g×20粒/盒 0.25g×10粒/盒 1g×10粒/盒有效期 3年第一节活塞式空压机的工作原理第二节活塞式空压机的结构和自动控制第三节活塞式空压机的管理复习思考题单击此处输入你的副标题，文字是您思想的提炼，为了最终演示发布的良好效果，请尽量言简意赅的阐述观点。第六章活塞式空气压缩机

piston-aircompressor压缩空气在船舶上的应用：

1.主机的启动、换向；

2.辅机的启动；

3.为气动装置提供气源；

4.为气动工具提供气源；

5.吹洗零部件和滤器。

排气量:单位时间内所排送的相当第一级吸气状态的空气体积。单位：m3/s、m3/min、m3/h第六章活塞式空气压缩机

piston-aircompressor空压机分类：按排气压力分：低压0.2～1.0MPa；中压1～10MPa；高压10～100MPa。按排气量分：微型<1m3/min；小型1～10m3/min；中型10～100m3/min；大型>100m3/min。第六章活塞式空气压缩机

piston-aircompressor第一节活塞式空压机的工作原理容积式压缩机按结构分为两大类：往复式与旋转式两级活塞式压缩机单级活塞压缩机活塞式压缩机膜片式压缩机旋转叶片式压缩机最长的使用寿命-

----低转速（1460RPM），动件少（轴承与滑片），润滑油在机件间形成保护膜，防止磨损及泄漏，使空压机能够安静有效运作；平时有按规定做例行保养的JAGUAR滑片式空压机，至今使用十万小时以上，依然完好如初，按十万小时相当于每日以十小时运作计算，可长达33年之久。因此，将滑片式空压机比喻为一部终身机器实不为过。滑(叶)片式空压机可以365天连续运转并保证60000小时以上安全运转的空气压缩机1.进气2.开始压缩3.压缩中4.排气1.转子及机壳间成为压缩空间，当转子开始转动时，空气由机体进气端进入。2.转子转动使被吸入的空气转至机壳与转子间气密范围，同时停止进气。3.转子不断转动，气密范围变小，空气被压缩。4.被压缩的空气压力升高达到额定的压力后由排气端排出进入油气分离器内。4.被压缩的空气压力升高达到额定的压力后由排气端排出进入油气分离器内。1.进气2.开始压缩3.压缩中4.排气1.凸凹转子及机壳间成为压缩空间，当转子开始转动时，空气由机体进气端进入。2.转子转动使被吸入的空气转至机壳与转子间气密范围，同时停止进气。3.转子不断转动，气密范围变小，空气被压缩。螺杆式气体压缩机是世界上最先进、紧凑型、坚实、运行平稳，噪音低，是值得信赖的气体压缩机。螺杆式压缩机气路系统：

A

进气过滤器

B

空气进气阀

C

压缩机主机

D

单向阀

E

空气/油分离器

F

最小压力阀

G

后冷却器

H

带自动疏水器的水分离器油路系统：

J

油箱

K

恒温旁通阀

L

油冷却器

M

油过滤器

N

回油阀

O

断油阀冷冻系统：

P

冷冻压缩机

Q

冷凝器

R

热交换器

S

旁通系统

T

空气出口过滤器螺杆式压缩机涡旋式压缩机

涡旋式压缩机是20世纪90年代末期开发并问世的高科技压缩机，由于结构简单、零件少、效率高、可靠性好，尤其是其低噪声、长寿命等诸方面大大优于其它型式的压缩机，已经得到压缩机行业的关注和公认。被誉为“环保型压缩机”。由于涡旋式压缩机的独特设计，使其成为当今世界最节能压缩机。涡旋式压缩机主要运动件涡卷付，只有磨合没有磨损，因而寿命更长，被誉为免维修压缩机。

由于涡旋式压缩机运行平稳、振动小、工作环境安静，又被誉为“超静压缩机”。

涡旋式压缩机零部件少，只有四个运动部件,压缩机工作腔由相运动涡卷付形成多个相互封闭的镰形工作腔，当动涡卷作平动运动时，使镰形工作腔由大变小而达到压缩和排出压缩空气的目的。活塞式空气压缩机的外形第一节活塞式空压机的工作原理一、理论工作循环（单级压缩）工作循环：4—1—2—34—1吸气过程

1—2压缩过程

2—3排气过程第一节活塞式空压机的工作原理一、理论工作循环（单级压缩）

压缩分类：绝热压缩：1—2耗功最大等温压缩：1—2''耗功最小多变压缩：1—2'耗功居中功＝P×V（PV图上的面积）加强对气缸的冷却，省功、对气缸润滑有益。二、实际工作循环（单级压缩）1.不存在假设条件2.与理论循环不同的原因：1）余隙容积Vc的影响Vc不利的影响—残存的气体在活塞回行时，发生膨胀，使实际