医学统计学实验设计与临床试验设计

医学统计学实验设计与临床试验设计卫生部“十二五”规划教材1整理ppt实验设计概述实验设计（experimentaldesign），是指研究者根据研究目的和条件，结合统计学要求，合理安排各种实验因素，严格控制实验误差，最大限度地获得丰富而可靠的数据。

包括：动物实验、临床试验3整理ppt是处理因素作用于研究对象产生的反应和结果。是指根据研究目的而确定的观察总体。是指根据研究目的而施加于研究对象的干预措施。处理因素

treatment研究对象

studysubject实验效应

experimentaleffect实验设计三要素4整理ppt处理因素一般是主动施加的某种外部干预或措施。如不同药物治疗（新药、常规药）、不同检测方法等。确定处理因素时，要注意：a、处理因素要标准化b、明确处理因素和非处理因素

非处理因素（confoundingfactor），除处理因素外能使研究对象产生效应的因素，混杂在处理因素中间。处理因素5整理ppta、应具有明确的纳入标准和排除标准研究对象►动物选择：种系的选择（种类、品系）、动物个体的选择（如年龄、性别、体重、窝别、营养状态等）。►病例选择：正确诊断、纳入标准、排除标准。6整理ppt纳入标准是：（1）成年人：18~80岁，男女不限；（2）经临床确诊，患有急性细菌感染需要进行全身抗菌药物治疗的患者；（3）细菌学证实，即致病菌培养阳性；（4）病人无严重肝、肾、心脏及造血系统疾病；（5）病人需知情同意等。排除标准是：（1）药物或食物过敏史者；（2）过敏状态，如过敏性疾患合并感染；（3）造血功能障碍（特殊情况例外）；（4）妊娠及哺乳期妇女；（5）精神状态不能很好合作者；（6）正在应用其它抗菌类药物者等。【例】在研究抗菌药物疗效时7整理pptb、选择对处理因素敏感性强的研究对象►选择症状频繁发作、或疾病急性期的患者研究对象c、选择依从性好的患者作为研究对象►选择那些能够服从试验安排并坚持合作的患者d、注意医学伦理学问题►由受试者或其法定代理人在知情同意书上签字并注明日期。►动物实验中，注意善待动物。8整理ppta、主观指标和客观指标实验效应►客观指标：借助仪器等手段进行测量来反映观察结果，人为影响因素较少。如生化检查、CT检查。►主观指标：由病人回答或医生判断来描述的观察结果，容易受到研究者和受试对象心理因素的影响。如疼痛程度、食欲好坏、心理学量表。9整理pptb、选择灵敏度和特异度高的指标►灵敏度：某处理因素存在时所选指标能够反映处理因素的效应程度，该指标反映检出真阳性的能力。►特异度：某处理因素不存在时所选指标不显示处理效应的程度，即反映指标鉴别真阴性的能力。实验效应10整理pptc、观察指标的准确度和精密度实验效应►准确度：观察值与真实值的接近程度。主要受系统误差影响。►精确度：相同条件下同一对象的同一指标进行重复观察时，观察值与其均数的接近程度。主要受随机误差影响。11整理ppt实验设计三原则对照原则control随机化原则randomization重复原则replication在实验中应设立对照组，其目的是通过与对照组效应对比鉴别出实验组的效应大小。是指每个受试对象有相同的概率或机会被分配到不同的处理组。是指在相同实验条件下重复进行多次观察，是消除非处理因素影响的又一重要方法。12整理ppt对照原则只有设立了对照组，才能消除非处理因素对实验结果的影响，从而使处理因素的效应得以体现。处理因素的效应大小，是通过与对照组对比所得到的差别显现。

区分处理因素与非处理因素的效应，是效应比较的必要基础。13整理ppt对照原则1、空白对照（blankcontrol）对照组不给予任何处理的对照反映了观察对象在实验过程中的自然变化临床试验慎用2、安慰剂对照（placebocontrol）防止对照组病人产生与实验组病人不同的心理与双盲法同时实施注意保密和伦理道德问题14整理ppt对照原则3、标准对照（standardcontrol）使用现有的标准值或正常值做对照，或以标准品和标准效应作为对照临床试验常以目前公认的药物（药典记载）或疗法作为对照。4、实验对照（experimentalcontrol）对照组不施加处理因素，但施加实验因素（不是研究的处理因素）保持实验条件的一致性克服对照组病人的心理因素15整理ppt对照原则5、自身对照（self-control）对照和实验因素施加在同一个受试者上避免个体差异引起的误差6、相互对照（mutualcontrol）指各实验组之间互为对照7、历史对照（historicalcontrol）以过去的研究结果作对照资料可比性较差16整理ppt随机化原则随机≠“随便”、“随意”,指每个受试对象以机会均等的原则随机地分配到试验组和对照组。随机化的目的：是使各组非实验因素的条件均衡一致，以消除对实验结果的影响。随机化的方法：简单随机化、区组随机化、分层随机化、分层区组随机化等。17整理ppt【例】随机化的方法抽签等随机数字表计算器软件顺序号随机数对随机数编秩号组别

1

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51201919218整理ppt重复原则重复是消除非处理因素影响的又一重要方法，表现为样本量的大小和重复次数的多少。样本量小，重复性差，若个别实验效应出现极端值，结果就不够稳定，会产生偏倚的结论。样本量大，工作量也大，增大人力物力的消耗，难于控制实验条件。19整理ppt临床试验设计临床试验的特点及注意事项Ⅰ期

试验耐受性试验和药代动力学试验Ⅱ期

试验探索适应症的类型、最适剂量等Ⅲ期

试验证实试验药物的疗效和安全性Ⅳ期

试验上市后进行试验a、临床试验的分期21整理ppt临床试验的特点及注意事项b、主要指标的确定明确能够反映处理因素效应的主要观察指标主要指标的选择应考虑公认准则和标准c、设立合理的对照应考虑受试者的知情同意、心理因素、伦理道德等问题通常采用标准对照22整理ppt临床试验的特点及注意事项e、意向性分析的原则（intentiontotreatprinciple，ITT）全分析集（FAS），主要分析应包括所有经随机化分组的受试者。符合方案集（PPS），这些受试者对方案具有较好的依从性。实际中需同时对两者进行分析，如果结果不一致，下结论时需要作出解释。d、对照的实施采用盲法（blindmethod）进行试验可以避免研究者和受试者对试验结果的人为干扰23整理ppt临床试验的设计类型平行组设计

parallelgroupsdesign析因设计

factorialdesign交叉设计

cross-overdesign指将受试者随机地分配到试验的各组，各组同时进行试验。指通过不同因素不同水平的组合，对两个或多个处理及其交互作用同时进行评价。指每个受试者随机地在两个或多个不同试验阶段分别接受指定的处理。24整理ppt平行组设计25整理ppt交叉设计26整理ppt析因设计27整理ppt小结优点缺点平行组设计1.实施简单

2.可将受试者不等比例分配到各治疗组1.需要较多的受试者交叉设计1.同一受试者接受多种处理，节省样本量2.可控制个体间差异和时间对处理因素的影响1.研究周期过长，易造成数据缺失2.必须安排洗脱期，否则会影响评估析因设计1.安排多个处理因素2.分析多个因素的主效应和交互作用1.因素或水平较多时，所需试验组和样本量均较大28整理ppt临床上认为一种药物的疗效与另外一种药物的疗效是等效的，并不是指两者的疗效相等，而是两种药物的疗效相差（πT－πC）不超过一个允许的范围（－Δ＜πT－πC

＜Δ）。

临床试验的比较类型认为一种药物的疗效不比另一种药物的疗效差，并不是指前者的疗效一定大于或者等于后者，而是前者优于后者，或者等效，但相差不超过一个允许的范围（πT－πC

＞－Δ）。29整理ppt临床试验的比较类型优效性试验

superiority等效性试验

equivalence非劣效性试验

non-inferiority研究目的是显示所研究的药物反应优于对比制剂(阳性或安慰剂对照)的试验。研究目的是显示所试验药的反应，在临床意义上不差于(非劣于)对照药的试验。研究目的是要显示两种或多种处理的反应间差异的大小，在临床上并无重要性的试验。30整理ppt临床试验的比较类型检验假设拒绝H0时的意义优效性检验H0：πT－πC=0H1：πT－πC

≠0试验药疗效优于对照药等效性检验H0(1)：πT－πC

＝ΔH1(1)：πT－πC

＜ΔH0(2)：πT－πC

＝－ΔH1(2)：πT－πC

＞－Δ同时拒绝H0(1)和H0(2)时，试验药与对照药等效非劣效性检验H0：πT－πC=0H1：πT－πC

＞－Δ试验药非劣于对照药31整理ppt样本含量估算影响样本量的条件1、假设检验的Ⅰ类错误概率α的大小

概率α越小，样本量越大2、假