微型包裹技术

第三节微型包囊技术一、 概述微型包囊技术(microencapsulation)简称微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料(称为囊材)作为囊膜壁壳(membranewall)，将固态药物或液态药物(称为囊心物)包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊(microcapsule)。微球(microsphere)纳米囊(nanocapsule)和纳米球(nanosphere)。药物微囊化的应用特点掩盖药物的不良气味及口味；提高药物的稳定性；防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性：使液态药物固态化便于应用与贮存；减少复方药物的配伍变化；控制药物释放速率；使药物浓集于靶区；药物微囊化的进展第一阶段 开始主要应用于掩盖药物的不良气味，提高药物的稳定性等方面，微囊粒径一般为5〜l000|im。第二阶段微囊粒径减小到l〜250|im，主要应用于控制药物释放。这种粒径的载药微粒，毫微粒通过非胃肠道给药时，被器官或组织吸收能显著延长药效、降低毒性，提出高活性和生物利用度。第三阶段主要是靶向给药的纳米囊，粒径为1〜1000nm。将微粒或毫微粒引导到体内特定部位，再被吸收而发挥药效。二、 囊心物与囊材(一)囊心物(corematerial)可以是固体，也可以是液体。通常将主药与附加剂混匀后微囊化，亦可先将主药单独微囊化，再加入附加剂。若有多种主药，可将其混匀再微囊化，或分别微囊化后再混合，这取决于设计要求、药物、囊材和附加剂的性质及工艺条件等囊心物与囊材的比例要适当，如囊心物过少，将生成无囊心物的空囊。囊心物也可形成单核或多核的微囊。(二)囊材囊材(coatingmaterial)的一般要求是：性质稳定；有适宜的释药速率；无毒、无刺激性；能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；有一定的强度、弹性及可塑性，能完全包封囊心物；具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特性。常用的囊材可分为天然的、半合成或合成的高分子材料天然高分子材料天然高分子材料是最常用的囊材，因其稳定、无毒、成膜性好。明胶阿拉伯胶海藻酸盐壳聚糖蛋白质淀粉半合成高分子材料作囊材的半合成高分子材料多系纤维素衍生物，其特点是毒性小、粘度大、成盐后溶解度增大。羧甲基纤维素盐纤维醋法酯乙基纤维素甲基纤维素羟丙甲纤维素合成高分子材料作囊材用的合成高分子材料，有生物不降解的和生物降解的两类。生物不降解材料生物降解材料三、药物微囊化方法目前可归纳为物理化学法、物理机械法和化学法三大类［3。］。(一)物理化学法本法微囊化在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出，故又称相分离法(phaseseparation)o相分离法又分为单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法和液中干燥法。单凝聚法(simplecoacervation)是相分离法中较常用的一种，它是在高分子囊材(如明胶)溶液中加入凝聚剂，以降低高分子溶解度凝聚成囊的方法。基本原理工艺流程加1。％醋酸溶液囊心物药物+囊材(3%〜5%明胶溶液)T混悬液(或乳状液) 调至pH3.5〜3.8于50°C 稀释液① pH8〜9、15°C以下 凝聚囊 沉降囊 交联固化囊加入60%Na2S04溶液 加37%甲醛溶液水洗至无甲醛 微囊一制剂成囊条件凝聚系统的组成明胶溶液的浓度与温度药物及凝聚相的性质凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力交联：欲得不可逆的微囊，必须加入交联剂，同时还要求微囊的粘连愈少愈好。其反应式如下：pH8〜9R-NH2+HCHO+NH2-R， fR—NH-CA-NH-R"若药物不宜在碱性环境，可改用戊二醛代替甲醛，在中性介质使明胶交联。戊二醛对明胶的作用可以通过形成Schiff碱的反应，用下式表示：RNH+OHC-（CH）-CHO+HNR'—-RN=CH-（CH）-CH=NR'+2HO2 vr2 2 七2’3 2（4）影响成囊的因素凝聚剂的种类和pH值药物吸附明胶的量增塑剂的影响2.复凝聚法（complexcoacervation）系指使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法。复凝聚法的工艺流程如下：囊心物（药物）+囊材（明胶与阿拉伯胶溶液）一一混悬液（或乳状液）50〜55。°。 2倍体积水 加10。°。以下37%甲醛溶液 水洗 凝聚囊 >沉降囊 >交联固化囊化 >微囊一制剂3.溶剂-非溶剂法（solvent-nonsolvent）是在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂（非溶剂），引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。常用囊材的溶剂/非溶剂的组合见表。表18-5常用囊材的溶剂、非溶剂囊材 溶剂 非溶剂乙基纤维素四氯化碳（或苯）石油醚苄基纤维素二氯乙烯丙醇醋酸纤维素丁酯丁酮异丙醚聚氯乙烯四氢呋喃（或环己烷）水（或乙二醇）聚乙烯二甲苯正己烷聚醋酸乙烯酯氯仿乙醇苯乙烯马来酸共聚物乙醇醋酸乙酯改变温度法（temperaturevariation）无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。液中干燥法（in-liquiddrying）从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法称为液中干燥法，亦称乳化溶剂挥发法。液中干燥法的干燥工艺包括两个基本过程：溶剂萃取过程两液相之间）和溶剂蒸发过程（液相和气相之间）。连续干燥法制备微囊的基本工艺流程如下：加连续相及乳化剂 连续蒸发除去囊材溶剂用易挥发溶剂溶解囊材并分散药物 乳状液 微囊一-制剂(二)物理机械法本法是将固态或液态药物在气相中进行微囊化，需要一定设备条件。喷雾干燥法(spraydrying) 又称液滴喷雾干燥法，可用于固态或液态药物的微囊化。喷雾冻凝法(spraycongealing)将囊心物分散于熔融的囊材中，再喷于冷气流中凝聚而成囊的方法，称为喷雾冻凝法。空气悬浮法(airsuspension)亦称流化床包衣法(fluidizedbedcoating)，系利用垂直强气流使囊心物悬浮在包衣室中，囊材溶液通过喷嘴射撒于囊心物表面，使囊心物悬浮的热气流将溶剂挥干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。多孔离心法(multiorificecentrifugalprocess)利用离心力使囊心物高速穿过囊材的液态膜，再进入固化浴固化制备微囊的方法称为多孔离心法。化学法主要分为界面缩聚法和辐射化学法两种。界面缩聚法(interfacepolycondensation) 亦称界面聚合法。辐射化学法(chemicalradiation)利用60Co产生Y射线的能量，使聚合物(明胶或PVA)交联固化，形成微囊。该法工艺简单，但一般仅适用于水溶性药物，并需有辐射条件。四、 影响微囊粒径的因素影响微囊粒径的因素有：囊心物的大小囊材的用量制备方法制备温度制备时的搅拌速率附加剂的浓度五、 灭菌和放置过程中影响微囊形态的因素1.温度的影响附加剂的影响六、微囊中药物的释放(一)微囊中药物释放的机制微囊中药物释放的机制通常有以下三种：透过囊壁扩散药物的释放可以分为4个阶段：初期的突释，来自微囊表面的药物；慢速释放，来自逐渐溶解的药物扩散透过囊壁；较快速的稳态扩散释放，来自药物饱和溶液，维持时间最长；最后较缓慢的释放，来自药物的残留不饱和溶液，这时已不足以维持所需的浓度梯度。囊壁的溶解囊壁的消化降解(二)微囊药物释放速率及其影响因素微囊药物的释放速率微囊中药物的释放，根据药物与囊材性质的不同，可用零级释放规律、一级释放规律或Higuchi释放规律描述。如用t时间的累积释药率MM表示，零级释放规律为：M/M尸kt式中，Mt——t时间的累积释放量，Mg——8时累积释放量，k——药速度常数。一级释放规律为：1n(1—M/M=-ktHiguchi释放规律为：M/Mg=kt"影响微囊药物释放速率的因素(1)药物在介质中的溶解度愈小，释放愈慢。囊壁相同时，微囊的粒径愈小，释放愈快。囊壁相同时，厚度愈大释放愈慢。囊壁的物理化学性质。工艺条件。(6)释放介质的pH