临床医学舒普深在不动杆菌治疗中的地位美

MDR-PDR-XDRMDRMultiDrugResistantPDRPanDrugResistantXDRExtensiveDrugResistantExtremeDrugResistantXDRPDRMDRresistanceto≥3classesofantimicrobialagentsresistancetoallbut1or2resistancetoallamongthosedrugsavailableatthetimeinmostpartsoftheworldpotentiallyeffectiveMatthewE.Falagas,etal.CID2008:46(1):1121-1122AntipseudomonalpenicillinsCephalosporinsCarbapenemsMonobactamsQuinolonesAminoglycosidesPolymyxinsPDRP.aeruginosa

A.baumannii

AntipseudomonalpenicillinsCephalosporinsCarbapenemsMonobactamsQuinolonesAminoglycosidesPolymyxinsSulbactamTetracyclineTigecyclineMatthewE.Falagas,etal.JMM,2006,55,1619–1629CHINET耐药监测

2009结果CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布

细菌株数％

细菌株数％

细菌株数％大肠埃希菌799225.78其他假单胞菌3361.08罗尔斯顿菌属760.25克雷伯菌属495916.00其他嗜血杆菌3111.00志贺菌属740.24铜绿假单胞菌491215.84伯克霍尔德菌属3040.98普罗威登菌属370.12不动杆菌属479615.47莫拉菌属2360.76博特菌属360.12肠杆菌属16845.43金杆菌属2080.67多源菌属320.10嗜麦芽窄食单胞菌16565.34摩根菌属1460.47丛毛单胞菌240.08变形杆菌属9072.93产碱杆菌1130.36奈瑟菌属130.04流感嗜血杆菌8942.88气单胞菌属1130.36黄杆菌属120.04沙雷菌属3891.25沙门菌属990.32其他2980.96柠檬酸杆菌属3451.11合计31002100.02009年14家医院16750株肠杆菌科

细菌耐药率(%)抗菌药物耐药敏感亚胺培南1.398.4美罗培南1.398.5厄他培南2.496.7头孢哌酮/舒巴坦7.577.1哌拉西林/他唑巴坦9.280.0阿米卡星10.586.5头孢他啶22.770.8头孢吡肟20.270.8庆大霉素42.056.02009年14家医院4912株铜绿假单胞菌耐药率(%)耐药率(%)抗菌药物2009年14家医院4796株不动杆菌属(鲍曼不动86.8%)细菌的耐药率(%)头孢哌酮/舒巴坦的耐药率略上升(14.6%vs24%)，对其他药物耐药率高(≥50%)两种碳青霉烯类的耐药率均50%或以上耐药率(%)抗菌药物2009年14家医院12823株非发酵菌耐药率(%)抗菌药物耐药敏感头孢哌酮/舒巴坦20.558.3阿米卡星36.359.8头孢他啶36.457.6头孢吡肟37.654.5哌拉西林/他唑巴坦39.055.9美罗培南41.356.0亚胺培南44.452.9厄他培南54.924.7环丙沙星40.053.0CHINET各医院不动杆菌属对亚胺培南和美罗培南的耐药率医院株数亚胺培南美罗培南耐药(%)敏感(%)耐药(%)敏感(%)上海儿童医院13635.661.528.969.6广州医大一附院23129.467.530.467.0重庆医大一附院28947.451.647.652.1上海儿科医院13720.772.633.364.4卫生部北京医院12641.353.250.848.4上海华山医院64055.043.856.342.9北京协和医院52665.432.568.730.3甘肃省人民医院12320.379.720.379.7上海瑞金医院44845.554.045.853.5湖北同济医院68652.546.253.446.1浙医一附院80266.532.768.531.3新疆医大一附院13032.562.742.754.8安徽医大一附院30438.056.047.351.6昆明医大一附院18143.555.732.765.5①各院耐药率均有不同程度上升②浙医位居首位，耐药率保持不变2005-2009年CHINET监测

不动杆菌占革兰阴性菌比例不动杆菌比例(%)不动杆菌耐药性(CHINET数据)耐药率(%)2009年各医院泛耐药株数医院铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌总株数(％)

总株数(％)

华山医院91.111819.6瑞金医院133.96014.0协和医院40.821342.2同济医院71.4235.4浙医一附院122.020027.0广州一附院00.0189.5重医一附院63.662.3北京医院143.02727.3儿科医院00.000.0儿童医院11.01611.8甘肃人民医院00.054.1新疆医大一附院00.000.0安徽医大一附院123.9239.7昆明医大一附院72.000.0合计85/48671.7709/416317.02008年85/41302.1340/312010.9美国Detroit鲍曼不动杆菌监测结果耐药性增加伴随着感染数上升！！AAC,2010：2235–2238在欧洲ICU进行的一项队列研究119699例患者≥2天入住ICU10个国家537个ICUJan1,2005～Dec31,2008金葡菌、大肠、鲍曼、铜绿LancetInfectDis2011;11:30–38.不动杆菌与众不同不动杆菌与众不同鲍曼不动杆菌感染死亡率高鲍曼不动杆菌血流感染ICU患者死亡率＞35%颅脑术后鲍曼不动杆菌脑膜炎死亡率可达70%湿热地区酗酒患者不动杆菌引起CAP死亡率约50%1.CID2005;41:848-54.2.JAC2007;60:197-9.3.Chest2006;129:102-9.4.CID2007;45:409-15.5.BrazJInfectDis2010;14:437-440合适的起始治疗能够降低死亡率！鲍曼不动杆菌感染死亡率高Respirology(2007)12,787–791.VAP病死率(%)P<0.05不动杆菌或假单胞菌所致VAP其他病原体所致VAP合适的起始抗生素使用降低死亡率BrazJInfectDis2010;14:437-440所有存活患者均获得合适治疗，而死亡患者中获得合适治疗比率为69.2％历史克拉维酸小棒链霉菌舒巴坦制药工业他唑巴坦制药工业其他研制开发1970年1978年1980年2010年三种β-内酰胺酶抑制剂均与青霉素结构类似(右图：青霉素G钠)被抑制不动杆菌累计%舒巴坦的浓度μg/mlFASSRJ,etal.AAC1990;34(11):2256-2259舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性按照舒巴坦计算MIC分布头孢哌酮-舒巴坦与其他β-内酰胺类抗菌活性比较J.Clin.Microbiol.25(9):1725-1729头孢哌酮/舒巴坦对厌氧菌抗菌活性卓越舒巴坦联合制剂临床队列研究LancetInfectDis2008;8:751–62氨苄西林/舒巴坦与联合治疗对MDR所致术后脑膜炎疗效相当头孢哌酮/舒巴坦较亚胺培南治疗MDR所致菌血症死亡率更低舒巴坦联合制剂临床队列研究LancetInfectDis2008;8:751–62头孢哌酮-舒巴坦联合协同作用研究JCM25(9):1725-1729头孢哌酮/舒巴坦有明显协同作用，特别对于鲍曼不动杆菌IJAA23(2004)590–595舒巴坦联合制剂对革兰阴性杆菌活性研究对于亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌，头孢哌酮与舒巴坦的协同作用更强，抗菌活性高于亚胺培南/舒巴坦多重耐药鲍曼不动杆菌(MDRAB)中枢感染碳青霉烯类＋氨基糖苷类(静脉或鞘内)与氨苄西林舒巴坦单药治疗疗效相当JAC(2008)61,908–913氨苄西林/舒巴坦与多粘菌素治疗耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌(CRAB)疗效比较JAC(2008)61,1369–1375.氨苄西林/舒巴坦与亚胺培南治疗鲍曼不动杆菌VAP疗效比较相似的有效率失败率更低死亡率更低CID2002;34:1425–30JAC(2007)60,317–322.亚胺培南与舒巴坦对CRAB协同作用多粘菌素E与利福平对CRAB协同作用JAC(2007)60,317–322.鲍曼不动杆菌亚胺培南和舒巴坦联合作用结果及FIC值outcomeimipenemsusceptibleisolatesimipenemresistantisolatesn%n%协同1229.3512.2部分协同2356.12356.1相加512.2512.2无关12.4819.5拮抗00.000.0总41100.041100.0∑FICmin0.380.25∑FICmax1.251.5美罗培南敏感菌株美罗培南耐药菌株菌株数百分比(%)菌株数百分比(%)协同1024.41127.5部分协同2868.31640相加37.31025无关00.037.5拮抗00.000合计41100.040100∑FICmin0.310.27∑FICmax11.0681株鲍曼不动杆菌美罗培南和舒巴坦联合作用结果及FIC值附加损害定义指由抗菌药物治疗引起的细菌生态学损害及不良反应，包括：筛选出耐药菌株筛选出MDR菌株筛选出致病性增加的菌株促进定植以及增加感染菌株致病能力碳青霉烯类抗生素暴露后的革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌极少(除非为耐药株)碳青霉烯类抗生素耐药非发酵菌(尤其是不动杆菌)明显增加碳青霉烯类抗生素暴露后Carbapenem-ResistantEnterobacteriaceaeCarbapenem-ResistantPseudomonasaeruginosa

Carbapenem-ResistantAcinetobacterbaumanniiStenotrophomonasmaltophiliaClostridiumdifficileMRSAVREFungi碳青霉烯类的使用是IR-MDRAB出现的唯一独立的高危因子应策略性地选用碳青霉烯类YeJJ,etal.PLoSOne.2010Apr1;5(4):e9947碳青霉烯类抗生素暴露后

－碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌EmergenceandRapidSpreadofCarbapenemResistanceduringaLargeandSustainedHospitalOutbreakofMultiresistantAcinetobacterbaumannii.JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY,Nov.2000,p.4086–4095碳青霉烯类与MDR不动杆菌相关性巴西的一项病例-对照研究，分析MDR不动杆菌的危险因素,结果发现:发生MDR不动杆菌感染的患者100%使用过碳青霉烯类，与非MDR不动杆菌感染患者具有显著性差异(P<0.001)另一项病例-对照研究发现:结论:碳青霉烯类药物是导致MDR不动杆菌产生的危险因素BrazJInfectDis.2005Aug;9(4):301-9.ClinMicrobiolInfect.2005Jul;11(7):540-6.使用过的抗菌药物病例组(n=30)对照组(n=31)ORP值碳青霉烯类19316.12<0.001亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌的危险因素LeeS,etal.AntimicrobialAgentsandChemother,2004,48:224-228

变量 OR 95%CI 年龄 1.03 1.01-1.05Timeatrisk 1.02 1.002-1.03入住ICU 21.54 10.73-43.23 亚胺培南使用 9.18 3.99-21.13三代头孢的使用 2.11 1.13-3.95

碳青霉烯类抗生素暴露后

－碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌(CR-PA)RISKOFCR-PACARRIAGEINICUPATIENTS.PEN˜AETAL.AAC,June2007,p.1967–1971碳青霉烯类抗生素暴露后

－碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌(CR-PA)不动杆菌天然携带的β-内酰胺酶AmpC酶：基础的低水平表达对广谱头孢菌素的活性影响很小OXA-51型酶：处于基础低水平表达的菌株对所有β-内酰胺类药物仍然敏感IS(ISAba1，IS1135等)：增加染色体介导β-内酰胺酶基因表达，介导AmpC酶对头孢他啶、OXA-51为对碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌具备碳青霉烯类抗生素

诱导耐药的条件天然携带ISAba1、OXA-51基因ISAba1提供强启动子介导OXA-51高表达CHDLs位于细菌胞浆时活性最高CHDLs复合体细菌胞内发挥较强分解作用Walther-Rasmussenetal.JAC

2006;57:373-83BrownSetal.JAC2006;57:1-3存在碳青霉烯类抗生素压力下的诱导耐药可能性鲍曼不动杆菌普遍富含外排泵Sorichformultidrugtransporters!!碳青霉烯类抗生素是外排泵的底物101isolatesofMDRABMIC50MIC90IMP32128IMP+PAβN832MEM1664MEM+PAβN432Ourunpublisheddata亚胺培南+舒巴坦临床应用于治疗碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌的疗效尚缺乏很好临床研究的证实。LancetInfectDis2008;8:751–62临床实践ClinicalStudies:AgainstABInvivoHumanstudiesSulbactam(aloneorcombination)ImipenemEctivenesssimilarMousepneumoniaRatthighabscessMurineintraperitonealinfectionVentilator-associatedpneumonia(MRAB)bacteraemia研究表明使用头孢哌酮/舒巴坦治疗多重耐药鲍曼不动杆菌，包括碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌能够取得较好的疗效