替格瑞洛PKPD研究

安立泽®临床研究数据分享替格瑞洛PK/PDD5130C00086研究方案简介内容研究简介研究题目研究设计研究目的研究人群研究期间的限制合并用药和研究后的治疗早期退出标准研究题目

一项开放性、单中心、随机、IV期研究，在中国稳定性冠心病患者中评估单剂量和多剂量[45mg、60mg及90mg]替格瑞洛的药代动力学、药效学和安全性

研究设计（1）随访（末次用药2-5日后，第9日至第12日）第1日：上午替格瑞洛单剂量给药60mg第3-6日：替格瑞洛60mg每日两次第7日：上午替格瑞洛单剂量给药60mg第8日：离开CPU第1日：上午替格瑞洛单剂量给药45mg第3-6日：替格瑞洛45mg每日两次第7日：上午替格瑞洛单剂量给药45mg第8日：离开CPU第1日：上午替格瑞洛单剂量给药90mg第3-6日：替格瑞洛90mg每日两次第7日：上午替格瑞洛单剂量给药90mg第8日：离开CPU治疗组B治疗组A治疗组C筛选（第-21日至第-3日）进入CPU（第-2日）

治疗分配

（第

-1日）访视1

访视2访视3研究设计（2）在接受研究第1日第1次研究药物给药之前，患者将接受为期19日的筛选评估。患者将于第-2日进入研究中心，一直在研究中心直至第7日研究程序结束；患者将于第8日出院。此外，患者在末次用药2-5日后需返回CPU接受随访访视。每例患者参与研究（包括筛选期）持续约33日。约36例稳定性冠心病患者将参与研究，12例患者将各自随机分配至3个治疗组（治疗组A、治疗组B及治疗组C）。患者将接受替格瑞洛治疗，第1日单剂量、接下来4日（第3至6日）每日两次、第7日单剂量。第2日，不给予患者任何治疗，但会采集患者的血液样本。主要研究目的本研究的主要目的，旨在明确单剂量和多剂量替格瑞洛（45mg、60mg及90mg）在长期接受低剂量ASA治疗（75-100mg/日）的中国稳定性冠心病患者中抑制血小板聚集（IPA）的特性。次要研究目的明确单剂量和多剂量（45mg、60mg及90mg）替格瑞洛在长期接受低剂量ASA的中国稳定性冠心病患者中的P2Y12反应单位（PRU）（通过VerifyNow测得）特性。明确单剂量和多剂量（45mg、60mg及90mg）替格瑞洛在长期接受低剂量ASA治疗的中国稳定性冠心病患者中的PK。评估替格瑞洛在长期接受低剂量ASA治疗的中国稳定性冠心病患者中的安全性。研究人群（1）主要入组标准1）在任何研究特定程序开始之前，患者必须提供已签字和签署日期的书面知情同意书。2）中国（由中国法规定义的）女性或男性患者，年龄≥18岁，其静脉适合插管或重复静脉穿刺。3）证实有稳定性冠心病（CHD），符合以下所有条件，且服用ASA75‑100

mg每日进行治疗的患者：根据2007年发表的中国心脏病学会指南，经诊断为稳定性心绞痛，且根据加拿大心血管学会心绞痛分级，心绞痛的严重程度可划分为I级和II级的患者。4）女性患者必须满足下列条件：绝经后定义为在所有外源性激素治疗停止后至少12个月无月经，卵泡刺激素（FSH）水平在实验室定义的绝经后范围内。有接受子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术（除输卵管结扎术外）等不可逆性绝育手术的文件记录。育龄女性尿妊娠试验必须为阴性。研究人群（2）主要排除标准：1）有口服抗凝血剂的任何指征（如，房颤、二尖瓣狭窄或植入人工心脏瓣膜）或进行双联抗血小板治疗（如，氯吡格雷、普拉格雷或ASA）。同时长期接受剂量大于100mg/日的ASA治疗。2）在初次研究药物给药前14日内及研究治疗期间，合并使用强效CYP3A受体抑制剂、CYP3A底物（治疗指数较窄）或强效CYP3A诱导剂：强效受体抑制剂：酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泰利霉素、克拉霉素、萘发扎酮、利托那韦、沙奎那韦、奈非那韦、茚地那韦及阿扎那韦。治疗指数较窄的底物：环孢霉素和奎尼丁。强效诱导剂：利福平、苯妥英及卡马西平。洛伐他汀或辛伐他汀的给药剂量>40mg/日。研究人群（3）3）出血风险增加，包括：近期（初次研究药物给药前30日内）胃肠道出血

颅内、眼内、腹膜后或脊髓部位的任何出血史近期（初次研究药物给药前30日内）严重外伤持续的不能控制的高血压（收缩压[SBP]>180mmHg或舒张压[DBP]>100mmHg）可增加出血风险的出血性疾病史，如血友病和血管性血友病（vonWillebrand’s）筛选期无法停止的必须的非甾体类抗炎药（NSAID）的合并治疗。（如果目前正在服用，NSAID的洗脱期至少持续7日或5个半衰期，以较长时间为准。）患者在筛选期30日内服用过任何口服的或经肠外给药的抗凝血剂，包括低分子量肝素。血小板计数小于100,000mm3或血红蛋白<10g/dL研究人群（4）4）有不能给予ASA或替格瑞洛治疗的禁忌症或其他原因（如，对药物过敏，

活动性出血、给药30日内行重大手术、任何出血倾向[凝血缺陷]，急/慢性肝病等）5）既往1年有过药物成瘾史或酗酒史。6）药物滥用尿检筛选结果呈阳性7）酗酒筛查阳性（通过呼气酒精检测）8）现时吸烟者，然而，若目前吸烟数量<5支/周，则不定义为吸烟者，可入选本研究9）需要透析的患者10）本研究药物首次给药前30日内，患者参与其他研究药物或器械的研究

11）研究药物首次给药前30日内献血，或入选研究前3个月内失血/血浆量>500mL12）研究期间，计划行血管重建（如PCI和CABG）的患者13）既往30日内患有任何急/慢性非稳定性疾病，或研究者认为可能导致患者出现风险或影响研究结果的状况（如活动性癌症、不依从性风险及失访的风险）14）中度或重度肝功能不全史15）研究者认为可能有心动过缓风险或HR≤50的患者。16）参与本次研究计划和实施(适用于阿斯利康或其委托的工作人员或研究中心工作人员)17）目前研究中既往入选或进行过治疗随机化。18）筛选期前12个月内患ACS或行过支架植入术的患者19）根据世界卫生组织(WHO)危险分层2、3、及4类的疑似/证实的感染。20）目前服用噻氯匹定或西洛他唑21）对ASA、氯吡格雷、普拉格雷及替格瑞洛耐受不良或过敏史22）研究者判定体格检查结果或实验室检查值存在具有临床意义的偏差23）血清学检查（乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎IgG、HIVAb）阳性24）担忧患者不能遵守研究程序或随访。研究人群（5）研究流程评估/研究活动访视1访视2访视3筛选第-21至-3日研究日随访

-2-112345678末次用药后2-5日11知情同意X1入选/排除标准XX入CPUX相关病史与手术史XX人口统计学X生命体征（血压和脉搏）XXXXXXXXXX体格检查2XXX体重和身高X尿液药物滥用筛选3XX呼气酒精检测

XX安全性实验室血液学X4X4X血液化学尿液分析血清学检查（乙型肝炎表面抗原；抗HCVIgG；HIV）X凝血试验（PT、TT及aPTT）X12-导联心电图检查X超声心动图X24小时动态心动图5妊娠试验6

XXFSH7（女性）X随机筛选X用于IPA和P2Y12评估的血液样本8XXXX

PK血液样本8XXXX研究用药给药（IP）9XXXXXX依从性/药物核算/XXXXXX不良事件监测X10X10X10合并用药离开CPUXPKPD样本采集时间表评估研究第1日第2日第3日研究第7日PK分析所需样本0、0.5、1、2、3、6和12小时24小时和36小时48小时0、0.5、1、2、3、6、12小时IPA和P2Y12（由VerifyNow测得）分析所需样本0、0.5、1、2、3、6和12小时24小时和36小时48小时0、0.5、1、2、3、6、12小时研究期间的限制1）研究第1日和第7日上午给药前，至少禁食（饮水除外）8小时，给药后继续禁食2小时。直至给药前1小时或给药后1小才允许饮水。允许给药所需饮水（240mL）。2）在CPU住院期间只能食用或者饮用提供的标准膳食和饮料（水除外）。3）需避免摄入以下物质：入选研究访视前72小时、住院期间及至随访访视期间禁止饮酒从开始研究用药（IP）治疗前7日至研究治疗期结束期间，避免摄入葡萄柚、柚汁、塞维利亚橘子、塞维利亚橙果酱或其他含有葡萄柚/塞维利亚橘子的产品在研究用药（IP）第一次给药前2周至随访期间，避免服用其他任何新药（包括中药），除非研究者事先同意。禁止献血直至研究用药（IP）末次给药后3个月。从签署知情同意书到随访期最后一次医学检查之后避免药物滥用。4)从访视2第-2日起至第7日给药后12至24小时，患者持续需待在研究科室。若研究者认为必要，停留时间可能会因安全性原因而延长。5)生育潜力期患者及其性伴侣，必须同意在研究期间及最后一次给药后3个月内使用两种有效避孕方法合并用药和研究后的治疗研究期间，不允许患者服用以下药物：1)ADP受体阻滞剂（如氯吡格雷、噻氯匹定及普拉格雷）、双嘧达莫或西洛他唑。2)长期口服抗凝剂治疗或长期低分子量肝素治疗。3)研究治疗期间，不能停止的口服或静脉内合并以下治疗，包括强效细胞色素P4503A（CYP3A）抑制剂、CYP3A底物（治疗指数较窄）、或强效CYP3A诱导剂

强效受体抑制剂：酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泰利霉素、克拉霉素（但不是红霉素或阿奇霉素）、萘发扎酮、利托那韦、沙奎那韦、奈非那韦、茚地那韦及阿扎那韦。

治疗指数较窄的底物：环孢霉素和奎尼丁。

辛伐他汀或洛伐他汀给药剂量>40mg每日。

强效诱导剂：利福平、利福布汀、苯妥英、卡马西平及苯巴比妥。如需止痛，可允许患者服用非NSAID止痛药，包括对乙酰氨基酚/扑热息痛至多4g/日。禁止使用ASA止痛。早期退出标准中止研究药物

患者决定。不良事件研究者和/或阿斯利康基于安全性考虑的判断。经研究者和/或阿斯利康判断，对研究方案存在严重不依从错误入选（即不满足入选或排除标准要求