精细有机合成路线设计

精细有机合成与设计CollegeofChemistryandMaterialScience主讲：罗老师(09.1)

合成化学，是化学最中心的研究与生产任务之一，是新中间体、新药、新材料、新催化剂等最主要的来源，是化学学科中最活跃、最具创造性的领域，也是整个科学界最活跃的方向。现在，全世界化学工作者每年合成近百万种新化合物。

合成化学可分为无机合成与有机合成。迄今人类已知的近2500万种物质中，绝大多数为有机化合物（约90%以上），90%以上由人工合成。所以，有机合成理所当然地成为合成化学最主要的内容。

1828年，Woher由异氰酸铵（无机物）合成尿素（有机物），拉开了有机合成的序幕，同时也使有机化学真正成为化学学科主要的分支之一。

1965年，中国有机化学家合成具有全功能生物活性的蛋白分子牛胰岛素，第一次突破了合成一般有机物与合成生物高分子的界限。

1973年，Woodward（1965年诺贝尔得主）等合成维生素B12：1948年从肝脏中发现；1955年确定其立体分子结构；1973年成功地合成。一百多位有机化学家参与合成工作，他们经由95步化学反应，合成出最多有9个手性碳原子512个异构体。——这是有机合成达到高度发展水平的标志，展现了人类高超的有机合成艺术。

1990年，E.J.Corey在有机合成理论与方法上的杰出成就而获得诺贝尔化学奖。于此，理论与实践的高度统一显示出：有机合成化学已经从科学进入到了科学-艺术的殿堂。

以高技术设备为基础，现代有机合成技术已经包括计算机程序设计、生化合成、电化合成、光化合成、催化合成和仿生合成等新的内容。绪论有机化学的发展逐渐形成了三个互相联系和依赖的领域：1、具有生理活性天然产物的分离、结构测定及应用研究；2、研究反应机理为重点的物理有机化学；3、有机合成：一个具有创造性的领域，不仅能合成天然界供给不足的有机化合物，而且能合成天然界不存在的、新的有意义的有机化合物。有机合成的基点：

用各种不同类型的合成反应及组合这些反应来合成目标化合物，进行合成设计和策略。有机合成的任务是建造有机分子，它通常要运用官能团移位，转换，互变，产生，消除。好的合成反应的评价标准：（1）高的反应产率（2）温和的反应条件（3）优异的反应选择性，包括化学选择性、区域选择性和立体选择性（4）易于获得的反应起始原料（5）尽可能是化学计量反应向催化循环反应发展（6）对环境污染尽量少

一个适宜的合成路线应符合如下的原则：

（1）收率高，副反应少；（2）合成路线短，反应步骤的长短直接关系到合成路线的价值；（3）原料、试剂具有丰富的来源，毒性小，溶剂易于回收；（4）力求采用易于实现的反应条件和设备；（5）能源消耗低；（6）三废的治理和综合利用。绿色化学的考虑(“原子经济性”，污染尽可能少)。

近10来年是有机合成的一个新的高涨时期。这一个时期的特征是：

(1)合成反应的选择性，包括化学选择性、区域选择性和立体选择性；

(2)设计并发现了许多高度选择性的合成反应，尤其是立体选择中的对映选择反应，取得了10年前所无法预料的结果，而且这方面仍在发展；(3)有机合成设计方法的进步，现在的合成路线也就更加合理、更加巧妙。

由结构简单的基本有机原料结构较复杂的目标化合物重要天然化合物的结构确认；有机合成是一切有机研究的基础——合成样品，才有可能进行各种研究；

往往是合成了一类新化合物，随之开辟了一类新的研究领域：冠醚的合成冠醚化学：穴状笼状套环，配位化合物化学、生物中的受体理论

巴基球巴基球化学。（碳纳米管，碳纳米球……）（C60，C70……）新药开发：（平均6000个新化合物，才能找到一个真正成为新药的化合物；？催化剂复杂天然化合物的总合成代表了有机合成的最高水平许多诺贝尔奖获得者——复杂天然化合物总合成的大师；如：

WoodWard.R.B(1965):VitaminB12

－VB12(1973)Erythonolide(红霉素A)(1981)Corey.E.J.(1990):PGF2α;PGE2……Nicolaou.K.C:Taxol(紫杉醇)(1994).Brevetoxinl个别、单一的反应——组合起来用于合成某一目标化合物.

学用

许多结构复杂的天然化合物都已相继被合成，像海葵霉素p3图1-3(分子中含68个手性中心！)，都能立体选择性合成。(1994.Y.Kishi)，为有机化学工业，制药工业提供各种性能和用途的新产品。有机合成：第一步是设计合理的合成路线：例：颠茄酮的合成.催化的不对称合成反应

获得单一手性分子的方法中，外消旋体的拆分是一个重要的途径。但是，理想的产率也只能达到50％；另一半异构体只能废弃，而可能对环境造成污染。从绿色化学的角度看，原子经济性是很差的。因此，对于合成单一的手性分子，催化的不对称合成反应应该是首选的，也是最重要的。催化的不对称反应是有机合成化学研究的热点和前沿，也是有关手性药物研究的主要兴趣之一。2001年的诺贝尔化学奖授予了Knowles，Noyori和Sharpless三位化学家，以表彰他们在催化不对称反应的研究方面所取得的卓越成就，也说明开展催化不对称反应研究的重要意义。生物转化反应

虽然，对于某些生物催化剂是否会导致污染还没有明确的定论，但是总的来看，生物转化反应非常符合绿色化学的要求：具有高效，高选择性和清洁反应的特点；反应产物单纯，易分离纯化；可避免使用贵金属和有机溶剂；能源消耗低；可以合成一些用化学方法难以合成的化合物。著名化学家Chi-HueyWong以在酶促反应所取得的引入瞩目的创新性成就获得了2000年美国总统绿色化学挑战奖学术奖。Chi-HueyWong教授指出，酶促反应在化学合成工业上的应用具有很大的潜力。简化反应步骤，减少污染排放，开发新的合成工艺

对于那些从传统的观念看，设计和效益都是合理的工艺路线也要从绿色化学的原理给以重新审视.这对于有机合成化学提出了新的、更高的要求。

例：RocheColorado公司在开发抗病毒药物cytovene的初期认为，他们所采取的persilylation的路线是最好的，也是最有效的。但是，随着市场需求量的增加，扩大了生产规模，很多原有工艺的问题就暴露了。RocheColorado公司对原有的工艺进行了大的改进，采用从鸟嘌吟三酯(guaninetriester)出发的新合成路线。与旧工艺相比，新的工艺将反应试剂和中间产物的数量从22种减少到11种，减少了66％的废气排放和89％的固体废弃物，5种反应试剂中有4种不进入最终产物而能在工艺过程中循环使用，产率提高了2倍。新的或非传统的“洁净”反应介质的开发利用

1、超临界和近(或亚)临界流体:近临界水优点：相对来说，需要的温度和压力都较低；作为溶剂，对有机物的溶解性能相当于丙酮或乙醇；近临界水的介电常数介于常态水和超临界水之间，因此，近临界水足以既能溶解盐，又能溶解有机化合物：水与产物易分离，用于分离纯化的耗费很小。近临界水特点：由于近临界水具有很大的离子化常数(ionizationconstant)，对于某些需要酸催化或碱催化的反应，近临界水也可催化反应，而不必另加催化剂．例如，在近临界水中进行的Friedel-Crafts反应，不用像传统工业生产那样加入2倍当量的AlCl3，或其他的Lewis酸即可反应，．避免了大量的无机盐废弃物的产生．

以水为介质的有机反应

水相中的有机反应优点：操作简便，安全，没有有机溶剂的易燃，易爆等问题。在有机合成方面，可以省略许多诸如官能团的保护和去保护等的合成步骤．水的资源丰富，成本低廉，不会污染环境，因此是潜在的“与环境友善”的反应介质。

以水为介质必然会引出许多新问题，如：有机底物在水中的“疏水作用”；反应底物和试剂在水中的稳定性；水中存在的大量的氢键对反应的影响；以及水中有机反应的机理；水中反应的立体化学。水相有机反应的研究己涉及多个反应类型，如：周环反应；亲核加成和取代反应；金属参与的有机反应：Lewis酸和过渡金属试剂催化的有机反应，包括聚合反应；氧化和还原反应，包括加氢反应：水相中的自由基反应等。

近期的主要进展有：与水相容的Lewis酸催化剂在水相形成新C--C键反应的应用；金属参与的，特别是金属铟参与的水相形成新C--C键的反应，以及在天然产物合成中的应用；过渡金属试剂催化的水相Grignard型和共轭加成反应；金属铑试剂催化的水相有机硼酸的不对称反应等．离于液体的应用

离子液体(ionicliquid)是指室温或低温下为液体的盐，由含氮、磷有机阳离子和大的无机阴离子(如；BF4，PF6等)组成。离子液体对有机、金属有机、无机化合物有很好的溶解性，无可测蒸气压，无味，不燃，易与产物分离，易回收，可循环使用。

离子液体兼有极性和非极性有机溶剂的溶解性能，溶解在离子液体中的催化剂，同时具有均相和非均相催化剂的优点，催化反应有高的反应速度和高的选择性。离子液体中的有机反应有：Fiedel-Crafts反应；烯烃的氢化反应；氢甲酰化反应：氧化、还原反应：形成C--C键的偶联反应等．例如，在传统的有机溶剂中，烯烃与芳烃的烷基化反应是不能进行的；而在离子液体中，Sc(OTf)3(三氟甲基磺酸钪)的催化下，反应在室温下则能顺利进行，收率为96％，催化剂还能重复使用。某些离子液体还具有Lewis酸性，可以不另加催化剂就能催化反应。有机合成的展望

世纪之交的有机合成化学更是充满了挑战，日本名古屋大学教授，2001年诺贝尔化学奖得主野依良治博士说：“有机合成有两大任务，一是实现有价值的已知化合物的高效生产；一是创造新的有价值的物质和材料。有时需要多科学，例如生物科学和技术的合作才能达到。”未来几十年将成为有机合成化学的黄金时代。化学，尤其是合成化学将揭示出更多的生物秘密，创造出更奇妙的功能材料，并通过与环境友好的产品生产和能源开发，来满足人类生活的需要和正常的经济运转，推动社会进步。

有机合成既是艺术，更是科学。计算机辅助有机合成设计也已开始尝试。这些合成上的发展使有机化学适应各种复杂分子深入研究的需求，尤其是能更好地参与到与生命过程有关的各种复杂分子的研究工作中去。有机合成是一件非常有趣、非常艰臣的工作，它需要有正确的合成路线和纯熟的实验技巧。在合成有机化合物时，所利用的反应都是一些基础反应，只要设计合理，巧妙构建分子骨架，正确引入官能团，恰当解决分子的立体化学，有机合成就迎刃而解了。

合成化学的未来，合成目标继续向高难度、高生物活性方向发展。开发新的、具有普遍意义的可以广泛用于各种不同类型的目标分子的合成方法也是有机合成发展的重要任务。随着绿色化学重要性的日益增强，人们要求高效高选择性的合成，要求无毒无害无副作用的原子经济性反应，耗能少、节省时间。随着生命科学的发展和需要，人们对‘仿生合成’也日益感兴趣。合成化学家正在模拟能起催化反应的酶、合成疫苗、合成具有确切的生物活性的多肽药物。

组合化学是有机合成化学年轻而富有活力的分支，组合化学就是将几批合成试剂和中间体分子，以不同方式排列组合而一次性获得成千上万个化合物的自动化合成方法。另一个发展方向是计算机辅助合成设计、利用计算机帮助我们设计合成路线。既让计算机去评估浩如烟海的已知反应，计算出哪一反应最适合得到某种预期目标化合物。

有机合成的发展将永远没有终点!!第一章有机合成反应机理

有机反应基本过程

1、键的断裂

2、键的形成

3、断键和成键同步发生

4、分子内重排

5、电子传递

有机反应分类

1、加成反应

2、消除反应

3、取代反应

4、缩合反应

5、重排反应

6、周环反应

7、氧化—还原反应1、键的断裂

均裂：形成自由基。最常见的方法是通过加热、光照提供热量或在过氧化物作用下产生。异裂：大多数反应均为异裂反应。一、几个概念:亲核试剂—能够提供一对电子给其他化合物且带有负离子的试剂或共用电子对的分子亲电试剂—能够从其他化合物中接受一对电子且带有正离子的试剂或缺少电子的分子。2、键的形成:

（1）两个自由基结合成键：

2Cl·Cl2

自由基活化能低，非常活泼，可快速成键。

Cl·+O2·ClO2

自由基较稳定，不活泼。

（2）两个带相反电荷质子结合成键：

（CH3）3C++Cl—

（CH3）3C—Cl

正负电荷相互吸引，成键反应容易。（3）一个离子和一个中性分子结合成键：

当中性分子的某一原子包含一对未共用电子对时，它能与正离子成键。

（CH3）3C++H2O（CH3）3C—OH2+

氧原子包含一对未共用电子对

当中性分子中具有可接受电子对的空轨道时，它能与负离子成键

Cl-_+AlCl3AlCl4­

AlCl3有可接受电子对的空轨道

3、断键和成键同步发生

按照过渡态理论，在完成某一化学反应时，常常首先是一个或多个键发生部分断裂，与此同时，一个或多个键将部分形成，断键所需能量可部分由成键时所释放的能量提供。有以下两种情况：（1）断键一个单键形成一个单键：SN2CN—+CH3I[CN`````CH3`````I]CH3CN+I—

（2）一个双键转变成单键（或三键转变成双键），与此时，形成一个单键：烯烃加成CH2=CH2+HClCH3—CH2+Cl—

CH3—CH2Cl

4、分子内重排分子内重排是指分子内产生的基团重排，通过基团迁移使得该分子从热力学不稳定状态转化为热力学稳定状态。这种迁移有三种情况：（1）基团带着一对电子迁移：（2）基团带着原来键中一个电子迁移：（3）基团迁移不带原来键合电子：

5、电子传递

一个有强烈趋势释放一个电子的质点能够通过电子转移与另一个有强烈趋势接受一个电子的质点发生反应。

由于烯烃电子云分布特点，烯烃易给出电子，易被亲电试剂进攻，正离子缺电子，需要电子，容易与能给出电子的烯烃双键反应，该反应称为亲电加成反应。二、有机反应分类

1、加成反应

（1）亲电加成反应：

（2）亲核加成反应：由于醛、酮分子中碳氧双键容易被带负电荷或带未共用电子对的亲核试剂进攻，碳氧双键容易得到电子，该反应称为亲核加成反应。

HClCH3CHCHH

β位

α位

2、消除反应

从一个分子中消除一个小分子的反应称为消除反应。

α反应:消除反应发生在一个碳原子上的反应。

β反应：消除反应发生在两个相邻的碳原子上的反应。(1)消除/取代同时：脂肪族SN2亲核取代：

脂肪族SE2、SEI亲电取代：

3、取代反应:

脂肪族SN1亲核取代：

脂肪族SE1亲电取代：

最经典的脂肪族亲核取代是卤代烷与许多亲核试剂发生反应：

R—X+Nu-R—Nu+X+

（2）先消除再加成取代：

芳环亲电取代:苯上的氢被其他原子或基团所取代，生成取代苯。芳环亲核取代：亲核试剂进攻芳环（1）芳环上氢的亲核取代（2）芳环上已有取代基的亲核取代（3）通过苯炔中间体的亲核取代（3）先加成再消除的取代：

羰基亲核取代、芳环亲核取代、芳环亲电取代、芳环自由基取代4、缩合反应一般指两个或两个以上分子间通过生成新的碳—碳、碳—杂原子或杂原子—杂原子键，从而形成较大的单一分子的反应。缩合反应一般伴随着脱去某种简单小分子如