心力衰竭机制认识的历史和变迁

提纲一、心力衰竭定义及流行病学二、心力衰竭机制认识历史三、心力衰竭当代治疗四、心力衰竭治疗未来与展望心力衰竭机制认识的历史和变迁第1页一、心力衰竭定义及流行病学心力衰竭机制认识的历史和变迁第2页当前心力衰竭定义因为任何原因初始心肌损伤（如心肌梗死、心肌病、血流动力学负荷过重、炎症等），引发心肌结构和功效改变，造成心室泵血和（或）充盈功效低下。主要表现是呼吸困难、乏力和体液潴留。心衰是一个进行性病变，一旦起始，即使没有新心肌损害，临床处于稳定阶段，仍可本身不停发展。

——年中国心力衰竭指南Heartfailureisacomplexclinicalsyndromethatcanresultfromanystructuralorfunctionalcardiacdisorderthatimpairstheabilityoftheventricletofillwithorejectblood.——ACC/AHAGuidelinesHFisasyndromeinwhichthepatientsshouldhavethefollowingfeatures:symptomsofHF,typicallyshortnessofbreathatrestorduringexertion,and/orfatigue;signsoffluidretentionsuchaspulmonarycongestionorankleswelling;andobjectiveevidenceofanabnormalityofthestructureorfunctionoftheheartatrest.——ESCGuidelines心力衰竭机制认识的历史和变迁第3页心力衰竭流行病学中国：美国：年，500万例有症状患者，2037年，预计有1000万例患者。发病率：550,000例/年。患病率：50~59岁约1%，80岁以后约>10%。RichM.JAmGeriatricSoc.1997;45:968-974;AHAHeartandStrokeStatisticalUpdate.心力衰竭机制认识的历史和变迁第4页二、心力衰竭治疗历史心力衰竭机制认识的历史和变迁第5页心力衰竭认识发展历程1、40年代以前：

机制：容量超负荷4、80~90年代：机制：血流动力学治疗：洋地黄类药品（利尿）；治疗：必定了ACEI2、40~50年代：机制：容量超负荷5、90年代以后：机制：分泌学说、负荷心肌病学说治疗：创造利尿剂治疗：B-Blocker和ARB3、60~70年代：机制：血流动力学6、20世纪末期：机制：分子生物学治疗：强心、扩管治疗：基因、干细胞、机械心力衰竭机制认识的历史和变迁第6页心力衰竭治疗发展历程170018001900DiagnosisMercurial

diureticsLoop

diureticsACEIARBsβ-BlockersYear1783年WilliamWithering确认毛地黄能治疗水肿，是草药活性成份Digitalis血管扩张剂强心剂心力衰竭机制认识的历史和变迁第7页HeartfailurePathophysiology

Lancet;373:941–55(1)、

anoedematousdisorder,wherebyabnormalitiesinrenalhaemodynamicsandexcretorycapacityleadtosaltandwaterretention;(2)、ahaemodynamicdisorder,characterisedbyperipheralvasoconstrictionandreducedcardiacoutput;(3)、aneurohormonaldisorder,predominatedbyactivationoftherenin-angiotensin-aldosteronesystem(RAAS)andadrenergicnervoussystem;(4)、aninflammatorysyndrome,associatedwithincreasedlocalandcirculatingproinflammatorycytokines;and(5)、amyocardialdisease,initiatedbyinjurytotheheartfollowedbypathologicalventricularremodelling.心力衰竭机制认识的历史和变迁第8页心力衰竭近10年治疗进展1、巩固了神经内分泌学说，ACEI类药品、β-受体阻滞剂治疗获益证据完善；2、ARB治疗获益证据取得；3、“生物工程”时代开启：CRT、ICD、LVAD（左室辅助装置）治疗获益证据取得等；4、心力衰竭分子生物学机制资料累积。MuddJO,KassDA.Tacklingheartfailureinthetwenty-firstcentury.Nature.;451(7181):919-928..心力衰竭机制认识的历史和变迁第9页三、心力衰竭当代治疗心力衰竭机制认识的历史和变迁第10页心力衰竭当代药品治疗ACEI类药品：aneurohormonaldisorder

1987年CONSENSUSI试验发觉依那普利能够使终末期心衰患者存活时间几乎延长一倍。ArnoldM.Katz与M.Packer对此曾专门撰文述评。当前是心衰治疗I级推荐药品，A类证据。-受体阻滞剂：aneurohormonaldisorder

能够显著逆转心室重构，降低NYHAII~IV级HF患者死亡率34%~35%。

当前是心衰治疗I推荐药品，A类证据。洋地黄类强心剂ahaemodynamicdisorder、利尿剂anoedematousdisorderTheCardiacInsufficiencyBisoprololStudyII(CIBIS-II):arandomisedtrial.Lancet.1999;353:9–13.TheMERIT-HFInvestigators.Lancet

353.

-.1999.心力衰竭机制认识的历史和变迁第11页心力衰竭当代治疗特点（一）、重病因、由治疗向预防转变：1、冠心病、高血压和心肌病是主要原因，先天性心脏病和瓣膜性心脏病在下降；2、治疗重心前移→→针对危险原因治疗

心力衰竭机制认识的历史和变迁第12页心力衰竭当代治疗特点（二）、由个体治疗转向群体治疗转变---循证医学（Evidence-basedmedicine）传统观念（改进症状）→→当代理念（改进预后）教授经验→→循证医学证据（大型、多中心、双盲、抚慰剂对照试验）心力衰竭机制认识的历史和变迁第13页心力衰竭当代治疗特点（三）、治疗理论基础：两个基本理论内分泌失衡学说------拮抗神经体液系统心肌重构学说------改进心室重构（四）、非药品治疗：CRT、ICD、LVAD心力衰竭机制认识的历史和变迁第14页四、心力衰竭药品治疗未来与展望心力衰竭机制认识的历史和变迁第15页（一）借鉴内分泌失衡学说成功寻找新靶点

1、内皮素受体阻滞剂：ambrisentan（针对受体A）

2、血管加压素受体拮抗剂：Tolvaptan、Conivaptan3、重组BNP?（二）逆转心脏重构新靶点----机械信号传递过程

1、微管解聚剂：秋水仙素

2、细胞骨架（三）、心肌细胞分子结构学改变----生物学意义及新靶点

1、离子通道表示谱重构治疗心律失常：2、改进心肌收缩蛋白及其相关调整蛋白表示谱：3、改进能量代谢细胞器及其相关调整蛋白功效：（四）、调整免疫反应靶点：抗TNF-a治疗（Etanercept）（五）生力军---中医中药？

1、优势：整体观念、多靶效应、历史悠久2、是理论继承还是再建？3、结果评价标准？心力衰竭机制认识的历史和变迁第16页五、可能有效中医中药1（一）、芪苈强心胶囊心衰能量代谢蛋白质组学

1、在判定蛋白质中，约有二分之一与能量代谢相关。2、β-氧化与三羧酸循环中乙酰辅酶A脱氢酶和缩醛酶A表示在心衰组显著降低

3、芪苈强心干预后，两种蛋白表示赔偿性增加。心力衰竭机制认识的历史和变迁第17页五、可能有效中医中药2（二）丹参多酚酸盐药理作用电压依赖性调控心肌钙通道，抑制细胞外钙内流改进心脏微循环灌注，提升心指数。对心肌细胞有保护作用，显著降低心肌缺血程度强大抗氧化和去除自由基作用。是当前已知最强天然抗氧化物质。升高心肌组织SOD，降低MDA。镁离子能够降低缺血和再灌注损伤，并能保护或减缓再灌注所致心肌损伤。心力衰竭机制认识的历史和变迁第18页（一）借鉴内分泌失衡学说成功寻找新靶点1、深化内分泌失衡学说，寻找新靶点：内皮素受体阻滞剂：ambrisentan（针对受体A）血管加压素受体拮抗剂：Tolvaptan、Conivaptan

重组BNP?2、调整免疫反应靶点：抗TNF-a治疗（Etanercept）心力衰竭机制认识的历史和变迁第19页（二）逆转心脏重构新靶点----机械信号传递过程1、钙增敏剂：增加心肌收缩力，不影响细胞内Ca2+浓度和心肌能量代谢。比如Levosimendan（欧洲REVIVE试验、SURVIVE试验）。2、微管解聚剂：秋水仙素3、其它：细胞骨架心力衰竭机制认识的历史和变迁第20页（三）、心肌细胞分子结构学改变

----生物学意义及新靶点1、逆转心力衰竭时离子通道