细胞的衰老和死亡

第一节细胞衰老（cellaging

）伴随时间推移,细胞形态结构、化学成份和生理功效逐步衰退现象。细胞的衰老和死亡第1页一、机体衰老与细胞衰老机体衰老并不等于体内全部细胞都衰老；机体衰老是以细胞总体衰老为基础；机体衰老与体内细胞衰老有着亲密联络，生物体衰老可能是组织中干细胞衰老引所致。细胞的衰老和死亡第2页二、二倍体细胞体外增殖能力和寿命体外培养二倍体细胞增殖能力和寿命是有一定程度；体外培养二倍体细胞分裂次数与供体年纪之间呈反比关系；不一样物种细胞最大分裂次数与动物平均寿命成正比关系。细胞的衰老和死亡第3页三、体内细胞衰老与其增殖能力和分化程度相关1.不育细胞群衰老2.暂不增殖细胞群衰老3.含有干细胞特征增殖细胞群衰老细胞的衰老和死亡第4页四、细胞衰老表现1.衰老细胞中水分含量降低

内水分降低，细胞萎缩2.衰老细胞中色素蓄积电镜下细胞质中脂褐素颗粒由单位膜包裹形成较高电子密度不规则小体，含有浅亮脂滴细胞的衰老和死亡第5页

细胞膜改变磷脂含量下降，胆固醇与磷脂比值升高；磷脂中不饱和脂肪酸含量及卵磷脂与鞘磷脂比值随增龄而下降,细胞膜黏滞性增加，膜流动性降低。3.细胞膜系统改变内质网改变

粗面内质网数量降低，排列无序，膜膨胀、崩解，膜表面核糖体数量降低，光面内质网呈空泡状。细胞的衰老和死亡第6页

高尔基复合体改变

囊泡种胀，伴有扁平囊断裂崩解，分泌功效降低。溶酶体改变

溶酶体功效降低，细胞内残余体积累。细胞的衰老和死亡第7页4.线粒体改变是细胞衰老主要指标

数量降低，体积增大，氧化产能功效下降。5.细胞骨架改变G-肌动蛋白含量下降，微丝数量降低，与微丝相关信号传递功效下降。

细胞的衰老和死亡第8页

6.核结构改变核膜内折、崩解、染色质固缩化。

7.蛋白质合成改变蛋白质合成速率降低，特异蛋白、酶结构和数量改变，是细胞衰老主要标志：

细胞的衰老和死亡第9页

干细胞自我更新、增殖和分化能力下降。8.成体干细胞衰老细胞的衰老和死亡第10页

五、细胞衰老机制

（一）“错误成灾”学说

DNA损伤和修复功效下降，造成核酸、蛋白质、酶等生物大分子合成错误，引发细胞代谢功效障碍，造成细胞衰老死亡。细胞的衰老和死亡第11页（二）自由基学说

认为衰老是因为自由基（freeradical）对细胞成份攻击伤害所致；

1.自由基造成氧化性损伤:基因突变、脂质过氧化

2.自由基产生

(1)环境中高温、辐射、光解、化学物质等。

(2)体内各种代谢反应产生：①线粒体呼吸链电子泄漏产生；②过氧化物酶体多功效氧化酶催化底物羟化产生。细胞的衰老和死亡第12页3.自由基去除系统（1）抗氧化酶：谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化物酶（PXP）及过氧化氢酶（CAT）（2）抗氧化剂（antioxidant）：谷胱甘肽（GSH）、维生素C、β-胡萝卜素、维生素E、半胱氨酸、硒化物、巯基乙醇等。

细胞的衰老和死亡第13页（三）端粒学说

DNA每复制一次，端粒末端就缩短一段，当端粒缩短到一定程度而不能再分裂复制，细胞便衰老死亡；端粒酶（telomerase）能够利用本身RNA为模板合成端粒DNA，加到染色体3′末端，赔偿端粒末端丢失序列，从而延长细胞寿命；体细胞无故粒酶活性，生殖细胞、干细胞和恶性肿瘤细胞中有显著端粒酶活性。细胞的衰老和死亡第14页

（四）遗传程序学说生物体细胞内特定基因按照预定程序有序地开启和关闭，控制着个体生长发育、衰老死亡。

（五）细胞衰老相关基因

1．衰老基因（1）MORF4基因：位于4号染色体上，基因发生突变可造成细胞永生化（2）p16和p21基因：基因产物是CDK抑制因子（CKI），可经过抑制CDK活性造成细胞周期停滞，阻断细胞增殖，造成细胞衰老细胞的衰老和死亡第15页细胞的衰老和死亡第16页细胞的衰老和死亡第17页(3)老年性退行性疾病相关基因截脂蛋白E基因----冠状动脉硬化

β淀粉样蛋白基因----阿尔茨海默病2．抗衰老基因也称长寿基因（longevitygene）延长因子-1α基因、WRN基因、Klotho基因

SIRT1基因细胞的衰老和死亡第18页（六）成体干细胞衰老1．遗传原因①无法修复积累DNA损伤②衰老相关基因表示：p53、p16基因过分表示2．环境原因

干细胞巢中酶、调控因子等改变细胞的衰老和死亡第19页六．细胞衰老与疾病1.早老性疾病

早老症(Hayflick-Guilford综合征)儿童绝大多数Hutchinson-Gilford早老症致病原因是由体内核纤层蛋白A（laminA）基因突变所致。laminA基因突变影响DNA损伤修复，基因组不稳定，从而使laminA蛋白缺点细胞终止分裂，衰老过程加并过早死亡。细胞的衰老和死亡第20页

2.干细胞衰老相关疾病

老年性再生障碍性贫血、白血病、骨质疏松、

Ⅱ型糖尿病、动脉粥样硬化、血脂代谢障碍。细胞的衰老和死亡第21页第二节细胞死亡细胞死亡是指细胞生命活动结束，细胞死亡主要有各种不一样形式：

1.坏死性死亡

2.细胞凋亡（apoptosis）

3.细胞自噬4.细胞胀亡细胞的衰老和死亡第22页1.细胞坏死（necrosis）:因为损伤、缺血或感染引发细胞死亡现象，伴生炎症。

2.细胞凋亡（apoptosis):由死亡信号诱发受调整细胞死亡过程，是细胞生理性死亡普遍形式。凋亡过程中DNA发生片段化，细胞皱缩分解成凋亡小体，被邻近细胞或巨噬细胞吞噬，不发生炎症。细胞的衰老和死亡第23页一、细胞凋亡与细胞坏死区分细胞的衰老和死亡第24页细胞凋亡与细胞坏死形态学比较细胞的衰老和死亡第25页NormalApoptosisNecrosis细胞的衰老和死亡第26页细胞的衰老和死亡第27页不一样凋亡阶段区分细胞的衰老和死亡第28页荧光显微镜定性观察细胞凋亡细胞的衰老和死亡第29页流式细胞仪分析（FACS）细胞的衰老和死亡第30页电镜下凋亡细胞(A-B)与坏死细胞(C)细胞的衰老和死亡第31页细胞的衰老和死亡第32页细胞的衰老和死亡第33页

特征细胞凋亡细胞坏死诱导原因生理及弱刺激强烈刺激受累范围单个细胞丢失成群细胞死亡膜完整性保持到晚期早期即丧失细胞体积降低、固缩增大、肿胀染色质凝聚成半月形稀疏成网状细胞器无显著改变肿张破坏溶酶体保持完整破坏外溢细胞形状形成凋亡小体破裂成碎片基因组DNA有控降解随机降解大分子合成普通需要不需要基因调控有无后果不引发炎症反应引发炎症反应意义生理死亡方式病理死亡方式细胞的衰老和死亡第34页二、细胞凋亡含有主要生物学意义（一）发育过程中去除多出细胞

细胞凋亡在指（趾）形成中作用蝌蚪发育过程尾部细胞凋亡

细胞的衰老和死亡第35页程序性细胞死亡对发育中神经细胞数量调整细胞的衰老和死亡第36页（二）去除正常生理活动过程中无用细胞衰老红血细胞、前T、前B淋巴细胞

（三）去除病理活动过程中有潜在危险细胞

DNA损伤细胞、有癌变危险细胞、病毒感染细胞细胞的衰老和死亡第37页三、细胞凋亡分子机制（一）线虫凋亡相关基因细胞的衰老和死亡第38页线虫细胞凋亡路径及相关基因细胞的衰老和死亡第39页1.Caspase家族(ced-3同源物)

是一类半胱氨酸蛋白水解酶，简称胱天蛋白酶（caspase）共同特点:是富含半胱氨酸，被激活后能特异地切割靶蛋白天冬氨酸残基后肽键。（二）人和哺乳动物细胞凋亡相关基因及其产物

细胞的衰老和死亡第40页依据在凋亡级联反应中功效不一样可分为两类：凋亡上游起始者:Caspase2、8、9、10凋亡下游执行者:Caspase3、6、7

已发觉Caspase家族组员共有15种其中Caspase1、4、11参加白细胞介素前体活化，不直接参加凋亡信号传递细胞的衰老和死亡第41页

细胞凋亡过程中Caspase级联效应细胞的衰老和死亡第42页

细胞凋亡过程中Caspase级联效应细胞的衰老和死亡第43页2.Bcl-2蛋白家族(是线虫ced-9同源物)

依据其功效能够分为两大类:①抑制凋亡Bcl-2:Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1能阻止线粒体外膜通透化，保护细胞免于凋亡。②促进细胞凋亡Bcl-2:Bax、Bak，Noxa能够促进线粒体外膜通透化，促进细胞凋亡。

细胞的衰老和死亡第44页细胞的衰老和死亡第45页细胞的衰老和死亡第46页3.p53基因(抑癌基因)DNA损伤p53活化p21基因转录细胞阻止在G1期,假如DNA损伤不能被修复，p53连续增高引发细胞凋亡。细胞的衰老和死亡第47页在依赖P53蛋白细胞凋亡中，P53基因是经过调整Bc1-2和Bax基因表示来影响细胞凋亡。P53蛋白能特异地抑制Bc1-2表示，相反对Bax表示则有显著促进作用。研究表明，P53蛋白是Bax基因直接转录活化因子。在这些细胞中，P53蛋白积累和活动引发了细胞凋亡。细胞的衰老和死亡第48页细胞的衰老和死亡第49页P53是肿瘤抑制基因，其产物主要存在于细胞核内。P53基因是人类肿瘤相关基因中突变频率最高基因。细胞的衰老和死亡第50页4.Fas和Fasl

Fas是广泛存在于正常细胞和肿瘤细胞膜表面受体，Fas配体Fasl主要表示于活化T淋巴细胞，二者结合将造成携带Fas细胞凋亡。细胞的衰老和死亡第51页CelldeathFasFasLTNF-R1TNFTRADDFADDCas8CaseffMitCytcProteindegradationDNaseNature,,457,1019-1022细胞的衰老和死亡第52页（三）细胞内外原因主要经过两种信号传导路径诱导细胞凋亡

1.死亡受体介导细胞凋亡信号