探索特殊病人的抗凝策略

ACS患者临床风险高，不容忽略识别高危人群，制订个体治疗方案选择理想药品显著疗效良好安全性坚持长久治疗治疗关键－抗栓冠心病药品治疗关键-抗栓治疗探索特殊病人的抗凝策略第1页间接凝血酶抑制剂UFH，LMWH直接凝血酶抑制剂hirudin,bivalirudin,dabigatran等

活化X因子抑制剂磺达肝素VitK拮抗剂华法令抗凝药品探索特殊病人的抗凝策略第2页

抗栓、抗凝治疗靶点组织因子血浆凝血瀑布凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白血栓血小板聚集糖蛋白IIb/IIIa受体构象激活胶原血栓素A2ADPATAT阿司匹林氯吡格雷普拉格雷AZD6140糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂比伐卢定HirudinDabigatranXa因子低分子肝素肝素磺达肝癸钠AT探索特殊病人的抗凝策略第3页高出血风险患者肾功效不全患者女性患者老年患者HIT抗凝治疗需关注特殊人群探索特殊病人的抗凝策略第4页1，高出血风险患者探索特殊病人的抗凝策略第5页ACS患者大出血发生率高GRACE研究:n=24,045Moscuccietal.EurHeartJ;24:1815-23全部ACS患者UANSTEMISTEMI探索特殊病人的抗凝策略第6页ACS患者大出血与院内死亡风险增加相关Moscuccietal.EurHeartJ;24:1815-23OR(95%CI)

1.64(1.18to2.28)*0全部ACSUANSTEMISTEMI10203040********5.118.63.016.15.315.37.022.8院内死亡率

(%)院内大出血Yes

NoGRACE研究：n=24,045*校正过其它并存疾病，临床表现和医院治疗以后**p<0.001与未校正死亡率比较存在显著差异探索特殊病人的抗凝策略第7页30天事件发生率出血患者是未出血患者5倍EikelboomCirculation;114:774-782;publishedonlineAugust14

风险5倍02468101214051015202530出血未出血累计事件发生率(%)33676334193315732990328793276932710470459440430420410408天风险患者例数未出血出血OASIS注册、OASIS-2及CURE研究:n=34146探索特殊病人的抗凝策略第8页UA/NSTEMI患者输血与30天死亡率相关Raoetal.JAMA;292:1555-62抗凝治疗增加了ACS患者贫血风险，给予输血会增加MI和死亡风险N=24,112ACS患者来自GUSTOIIb,PURSUIT和PARAGONB研究*Adjustedforbaselinecharacteristics,bleedingandtransfusionpropensityandnadirhematocritHR=3.94*;

95%CI:3.26to4.7530天死亡率输血未输血累积死亡率

(%)Log-rankp<0.00100.020.040.060.080.1051015202530天8.00%3.08%探索特殊病人的抗凝策略第9页ESC指南对出血风险评定描述出血风险增加常与以下原因相关(I-B)：

-大剂量或过量抗栓治疗

-疗程过长

-多个抗栓药联用

-切换不一样抗栓药

-高龄

-肾功效减退

-低体重

-女性

-低基线血红蛋白

-侵入性治疗探索特殊病人的抗凝策略第10页注:血管疾病病史指PAD或卒中病史

Circulation.;119:1873-1882探索特殊病人的抗凝策略第11页OASIS5:

41个国家多国、多中心随机双盲研究20,078UA/NSTEMI患者磺达肝癸钠2.5mgs.c.odupto8days随机化依诺肝素1mg/kgs.c.bidfor2-8days1mg/kgs.c.odifClCr<30mL/min1.MichelangeloOASIS5SteeringCommittee.AmHeartJ;150:1107.e1-.e102.OASIS5Investigators.NEnglJMed1464-76

纳入统计分析20,066(99.9%)

第9天失访9:磺达肝癸钠:n=7依诺肝素:n=5阿司匹林、氯吡格雷、GPIIb/IIIa抑制剂依据当地实际情况制订导管/PCI计划探索特殊病人的抗凝策略第12页严重出血：第9天天数累计风险比0.00.010.020.030.040123456789风险比0.5395%CI0.45-0.62p<<0.00001依诺肝素磺达肝癸钠OASIS5磺达肝癸钠与依诺肝素相比，降低大出血风险48%48%探索特殊病人的抗凝策略第13页天数累计风险比0.00.010.020.03036912151821242730风险比0.8395%CI0.71-0.97p=0.022依诺肝素磺达肝癸钠OASIS5出血发生率降低，能够改进长久预后

磺达肝癸钠与依诺肝素相比，降低死亡事件主要终点17%17%探索特殊病人的抗凝策略第14页6个月时联合终点

死亡、心梗、顽固性缺血或严重出血天数累计风险比0.00.050.100.15020406080100120140160180依诺肝素磺达肝癸钠风险比0.8795%CI0.81-0.93p<<0.00001OASIS5探索特殊病人的抗凝策略第15页OASIS-6研究设计TheOASIS-6TrialGroup.JAMA;295:1519-30溶栓治疗,直接PCI或未实施再灌注随机化第一层无普通肝素使用指征第二层有普通肝素使用指征磺达肝癸钠s.c.2.5mgqd/8天*抚慰剂8天*普通肝素i.v.24-48h磺达肝癸钠s.c.2.5mgqd/8天*12,092STEMI

患者N=2822N=2835N=3212N=321616探索特殊病人的抗凝策略第16页与普通肝素或抚慰剂相比，磺达肝癸钠降低30天时死亡＋再梗发生率14％TheOASIS-6TrialGroup.JAMA;295:1519-30天数累积风险0.00.020.040.060.080.100.12036912151821242730普通肝素或抚慰剂磺达肝癸钠HR=0.86(0.77-0.96)P=0.00814％17探索特殊病人的抗凝策略第17页磺达肝癸钠出血风险与普通肝素相比无显著差异严重出血与普通肝素相比35(1.1％)33(1.1％)P＝0.82大出血与普通肝素相比73(2.3％)68(2.1％)P＝0.69严重出血：致死性出血、颅内出血、心包填塞、Hb下降>5g/dl（输血每个单位相当于1g/dl）大出血：致死性出血、颅内出血、腹膜后出血、眼底出血、需手术干预止血、输血>2个单位、Hb下降>3g/dlTheOASIS-6TrialGroup.JAMA;295:1519-3018探索特殊病人的抗凝策略第18页小结ACS治疗应综合考虑缺血与出血风险出血风险与年纪、性别、体重、肌酐去除率等相关ACS患者大出血与死亡率亲密相关制订治疗方案时应该将出血风险考虑在内合理选择低出血风险药品、联适用药探索特殊病人的抗凝策略第19页2，肾功效不全患者探索特殊病人的抗凝策略第20页ACS患者多有肾功效不全北京大学学报（医学版）;39(6):624-629肾功效正常轻度

肾功效不全中度

肾功效不全重度

肾功效不全全国39个中心3589名接收介入治疗ACS患者回顾性研究发觉：ACS患者肾功效不全发生率高。62.7%患者存在不一样程度肾功效不全肾功效正常：eGFR≥90ml/min；轻度肾功效不全：eGFR60-90ml/min；

中度肾功效不全：eGFR30-60ml/min；重度肾功效不全：eGFR<30ml/min探索特殊病人的抗凝策略第21页ACS患者院内死亡率随肾功效恶化增加北京大学学报（医学版）;39(6):624-629肾功效正常经Fisher准确概率法比较,院内死亡随肾功效恶化而增加(P=0.0013)。院内死亡率（%）国内研究肾功效正常：eGFR≥90ml/min；轻度肾功效不全：eGFR60-90ml/min；

中度肾功效不全：eGFR30-60ml/min；重度肾功效不全：eGFR<30ml/min轻度肾功效不全重度肾功效不全中度肾功效不全探索特殊病人的抗凝策略第22页ACS患者肾功效不全增加抗凝治疗出血风险北京大学学报（医学版）;39(6):624-629LMWHLMWH+UFHLMWH+GPIIb/IIIaLMWH+GPIIb/IIIa+UFH*****组间差异P<0.001院内出血发生率（%）国内研究探索特殊病人的抗凝策略第23页ACS患者肾功效不全增加抗凝治疗大出血风险院内大出血发生率（%）*组间差异P<0.0001EuropeanHeartJournal;26:2285–2293***P=0.1224国际研究：GRACE研究UFHLMWHGPIIb/IIIa+UFHLMWH+GPIIb/IIIa肾功效正常：CrCl>60ml/min；中度肾功效不全：CrCl30-60ml/min；重度肾功效不全：CrCl≤30ml/min探索特殊病人的抗凝策略第24页ACS患者院内死亡率随肾功效恶化增加30天死亡率（%）*组间差异P<0.0001EuropeanHeartJournal;26:2285–2293***国际研究：GRACE研究UFHLMWHGPIIb/IIIa+UFHLMWH+GPIIb/IIIa肾功效正常：CrCl>60ml/min；中度肾功效不全：CrCl30-60ml/min；重度肾功效不全：CrCl≤30ml/min探索特殊病人的抗凝策略第25页ACS抗凝治疗患者

院内死亡和出血与肌酐去除率相关普通肝素治疗院内死亡出血肌酐去除率小于60mL/min出血风险显著增高 －ESC指南低分子肝素治疗院内死亡出血0.150.100.050.00306090120180240270300210150330肌酐去除率(mL/min)院内事件发生率EuropeanHeartJournal;26:2285–2293探索特殊病人的抗凝策略第26页磺达肝癸钠降低肾功效不全患者大出血发生率大出血4060801001201400.020.040.060.080.10依诺肝素(依照肾功效调整剂量)磺达肝癸钠(全部患者均为2.5mgQD)GFRmL/min/1.73m2FoxKAA.AnnIntMed;147:304-310磺达肝癸钠对肌酐去除率<20mL/min患者禁用探索特殊病人的抗凝策略第27页小结众多ACS患者存在不一样程度肾功效不全，肾功效不全增加患者出血风险及死亡风险指南推荐有出血高危风险ACS患者应优先使用可降低出血风险抗凝药品磺达肝癸钠降低肾功效不全ACS患者大出血发生率及死亡率ARI--SS-12-0693探索特殊病人的抗凝策略第28页3，女性患者探索特殊病人的抗凝策略第29页女性患者通常合并众多高危共患原因两组间比较P值均<0.01

ExTRACT-TIMI25研究共入选STEMI患者20479例，女性患者所占百分比23%（n=4783）MegaJL,etal.Circulation.;115(22):2822-8.探索特殊病人的抗凝策略第30页ACS患者出血危险原因多变量模型分析变量校正比值比P值年纪(每递增10岁)1.28<0.0001女性1.43<0.0001肾功效不全病史1.480.0004出血史2.83<0.0001单用GPIIb/IIIa拮抗剂1.93<0.0001PCI1.63<0.0001MoscucciM,etal.EurHeartJ;24:1815-23GRACE研究探索特殊病人的抗凝策略第31页普通肝素vs.LMWHTIMI11B+ESSENCE：荟萃分析，与普通肝素相比，女性可自依诺肝素获益，男性则否ExTRACT-TIMI25:女性患者自依诺肝素获益更多探索特殊病人的抗凝策略第32页直接与凝血酶结合，并抑制可抑制凝血酶介导血小板激活以比伐卢定为代表指南推荐用于NSTE-ACS及STEMI行急诊PCI病人Ib类证据主要试验：REPLACE-2,ACUITYandHORIZONS-AMI间接凝血酶抑制剂探索特殊病人的抗凝策略第33页REPLACE-2临床获益与肝素+/0GPIIb/IIIa抑制剂相同出血风险降低获益无性别差异ACUITY临床获益与肝素+/0GPIIb/IIIa抑制剂相同，出血风险降低女性患者大出血风险增加2倍女性单独接收比伐卢定，则获益、风险均与肝素+/0GPIIb/IIIa抑制剂相同比伐卢定探索特殊病人的抗凝策略第34页磺达肝素OASIS-5磺达肝素vs.依诺肝素ACS磺达肝素获益无性别差异女性大出血风险增加（3.0%vs.1.3%)OASIS-6磺达肝素vs.普通肝素/抚慰剂急性缺血综合征磺达肝素获益无性别差异活化X因子抑制剂探索特殊病人的抗凝策略第35页华法令抗血栓效果无性别差异女性可能获益更多AF患者，停用华法令，女性年血栓事件风险高过男性3%vs.1.8%ATRIA试验：Circulation;112:1687–1691出血事件率无性别差异性别可影响维持治疗水平INR所需剂量VITK抑制剂探索特殊病人的抗凝策略第36页4，老年患者探索特殊病人的抗凝策略第37页老年ACS患者肾功效不全百分比更高北京大学学报（医学版）;39(6):624-629<60岁60-70岁70-80岁>80岁探索特殊病人的抗凝策略第38页ACS抗凝治疗：

STE-ACS非介入治疗—新证据

STEMI<6小时符合溶栓指征医生依据情况选择溶栓剂(TNK,TPA,rPA,SK)普通肝素

60U/kg负荷剂量

12U/kg/h维持48小时以上

依诺肝素

<75y:30mg负荷剂量

皮下1.0mg/kgq12h(出院)

≥75y:无负荷剂量

皮下0.75mg/kgq12h(出院) CrCl≤30:1.0mg/kgq24h双盲双模拟期30天随访主要有效性终点：死亡或非致命性心梗

主要安全性终点：TIMI严重出血事件阿司匹林(ASA)97%在溶栓治疗开始30min内接收了研究药品治疗，中位住院时间10天N=20,506TNK:Tenecteplase;TPA:Tissueplasminoge